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抗腫瘤藥物相關性腹瀉1.藥物相關性腹瀉癌癥治療過程中，患者可能接觸使用很多種抗腫瘤藥物。比如化療藥物、靶向治療藥物、內(nèi)分泌治療藥物等?！笆撬幦侄尽?，這些藥物可能導致各種各樣的消化道癥狀。腹瀉是一種常見的不良反應，影響患者生活質(zhì)量。嚴重的腹瀉還會造成脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良等，造成治療依從性下降，從而降低預期療效。2.引起腹瀉的常見藥物乳腺癌患者常用的抗腫瘤藥物中，常引起腹瀉的有以下種類。(不良反應概率數(shù)據(jù)，絕大部分引用自原研藥物的說明書）蒽環(huán)類藥物：多柔比星（很常見＞10%）、表柔比星(常見，但說明書未提示概率）、多柔比星脂質(zhì)體（常見＞5%）。紫杉類藥物：紫杉醇（總38%，嚴重腹瀉2-4%）、多西他賽（非常常見，嚴重G3/4腹瀉4%）、紫杉醇脂質(zhì)體（輕中度39%）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇（總15%，嚴重腹瀉＜1%）。其他化療藥物：環(huán)磷酰胺（常見，1-10%）、氟尿嘧啶（少見）、艾立布林（總13.7%，嚴重腹瀉0.7%）、長春瑞濱（總49.7%，嚴重G3/4腹瀉5.7%）、吉西他濱（常見，1-10%）、卡培他濱（非常常見，嚴重G3/4腹瀉13%）靶向藥物：曲妥珠單抗（十分常見，＞10%）、帕妥珠單抗（十分常見，總67.9%，嚴重G3/4腹瀉8.9%）、恩美曲妥珠單抗（非常常見＞10%）、吡咯替尼+卡培他濱(總96.9%，嚴重G3/4腹瀉28.4%）、拉帕替尼+卡培他濱（總56.4%，嚴重G3/4腹瀉7.2%）。3.治療建議→1級或2級腹瀉且無其他并發(fā)癥狀或體征的患者可采用口服補液和洛哌丁胺進行保守治療?！p度至中度腹瀉并發(fā)中度至重度痙攣、惡心和嘔吐、發(fā)熱、敗血癥、中性粒細胞減少、出血或脫水、嚴重腹瀉患者應住院并進一步評估,密切監(jiān)測生命體征,可輸注維持型基礎糖、電解質(zhì)如葡萄糖氯化鈉注射液、混合糖電解質(zhì)注射液等,進行積極治療。4.其他建議建議腹瀉的患者進行飲食調(diào)節(jié)：少食或禁食含乳糖（如牛奶、酸奶、奶酪）的食物。盡量避免食用辛辣、刺激性食物減少脂肪攝入。避免飲用含有咖啡因或酒精的飲品。吡咯替尼引起的不同級別腹瀉處理原則1-2級腹瀉，使用洛哌丁胺、蒙脫石散對癥治療至腹瀉可耐受?！?級腹瀉，使用洛哌丁胺、蒙脫石散對癥治療，觀察3天待腹瀉恢復至1級以下，后續(xù)繼續(xù)使用洛哌丁胺進行腹瀉預防，預防時間持續(xù)21天。因腹瀉導致暫停吡咯替尼的患者，再次恢復吡咯替尼治療時，同時使用洛哌丁胺進行腹瀉預防，預防時間持續(xù)21天。持續(xù)3級以上腹瀉或2級腹瀉伴并發(fā)癥，暫?？ㄅ嗨麨I，觀察3天，腹瀉持續(xù)不緩解，暫停吡咯替尼，腹瀉恢復至≤1級且并發(fā)癥完全消失，吡咯替尼劑量恢復：第一次恢復：400mg，第二次恢復：320mg，第三次恢復：240mg（吡咯替尼允許下調(diào)最低劑量為240mg）5.中藥治療中醫(yī)學認為運化失常、脾虛濁留是化療相關性腹瀉的發(fā)病基礎，濁陰漸聚、郁熱內(nèi)生是誘發(fā)變證的關鍵，肝脾不調(diào)、氣機壅遏是病程進展中重要的病癥表現(xiàn)，脾腎陽虛、命門火衰為病程進展的核心環(huán)節(jié)，宜以燮理中焦、溫清并行、宣暢氣機、攝火歸源為基本治則治法。臨床根據(jù)病人具體情況，辨證論治。1.辛甘溫補，益氣升提，補中益氣湯主之。補中益氣湯可治大便稀溏、小便清長、脘腹隱痛、神疲納差之脾胃氣虛型腹瀉患者，遵《內(nèi)經(jīng)》“陷者升之”“虛則補之”之旨，常用其為主方并隨證加減化裁。2.清熱祛濕，堅陰厚腸，葛根芩連湯主之。葛根芩連湯可治療癥狀為瀉下急迫、大便黏膩、小便短赤、里急后重等的濕熱蘊脾型腹瀉患者，常選其為主方并隨證加減化裁。3.疏肝理脾，調(diào)暢氣機，痛瀉要方主之。痛瀉要方可用于治療精神緊張、情緒不暢、脅肋脹痛、腹痛等肝脾不調(diào)型患者，臨床常用其為主方并化裁加減。4.固本培元，澀腸固脫，四神丸主之。四神丸可治腹中冷痛、腰膝酸冷、完谷不化等脾腎陽虛的癥狀，正如《醫(yī)貫·先天要論》所言“腎既主大小便而司開闔，故大小便不禁者責之腎”臨床常選用四神丸為基礎方并隨證加減。化療藥物是具有苦寒之性的毒邪?；熛嚓P腹瀉發(fā)生的基本病機為腫瘤患者患病日久，大多為正氣虛衰，加之化療陰毒之邪侵襲人體，而此時內(nèi)外邪氣相互感召，濕濁內(nèi)盛，壅遏氣機，耗傷陽氣，且濁毒之邪易兼挾他邪誘發(fā)變證，致使患者病危。臨證治療以“理中”為重中之重，兼顧暢遂厥陰肝木、溫煦命門相火，以保中氣輪轉(zhuǎn)、通流一氣。
胰腺手術后腹瀉——原因與處理唐琳惠腹瀉是胰腺手術后的一類常見癥狀，也是困擾許多患者術后恢復的重要難題。術后腹瀉可能由多種因素導致，主要可歸為以下三類：（1）?胰腺手術所誘發(fā)：①胰腺可分泌多種消化酶，是人體消化系統(tǒng)最重要的器官之一。由于胰腺被部分或全部切除，分泌的消化酶減少，蛋白質(zhì)、脂肪的消化吸收不充分，易引起腹瀉。因此術后需要根據(jù)殘余胰腺的分泌功能適當補充胰酶。②當膽囊被合并切除時，濃縮和暫時儲存膽汁的場所丟失使得膽汁低流量持續(xù)地向腸道排放，脂肪的消化吸收受到抑制、腸道蠕動增加。與膽囊切除有關的腹瀉，可用膽汁酸螯合劑改善。③為了避免腫瘤復發(fā)，有時腹腔內(nèi)神經(jīng)叢也被切除，腸道失去神經(jīng)支配后出現(xiàn)運動障礙。（2）?腸道菌群失調(diào)：圍手術期抗生素的應用可能會破壞腸道菌群平衡，造成致病菌感染、例如艱難梭菌等，表現(xiàn)有腹瀉癥狀。需要進行檢查明確感染的致病菌類型，應用敏感抗生素治療。（3）?飲食問題：術后飲食不當也可能引起腹瀉。在保證充足營養(yǎng)的情況下，應適當限制脂肪、蛋白質(zhì)的攝入以減輕胰腺負擔，推薦富含碳水化合物、少膳食纖維的食物，少量多餐。除了根據(jù)病因治療外，嚴重腹瀉時還應注意水和電解質(zhì)的補充，必要時應用一些抑制腸道蠕動、緩解腹瀉癥狀的藥物。
伊立替康化療后嚴重腹瀉處置方法伊立替康（開普拓，CPT-11）為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑。1981年首先由日本學者Yokokura合成，1996年于美國上市，目前已廣泛應用于對5-氟尿嘧啶耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種實體瘤。相信臨床使用過伊立替康的人都知道，其常見且嚴重的不良反應是腹瀉，其中，遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率較高，通常為「不可預測的嚴重腹瀉」。俗話說「腹瀉不是病、瀉起來真要命」。嚴重的腹瀉可能導致患者電解質(zhì)紊亂、脫水，甚至可能導致死亡。因此，積極預防和治療伊立替康相關性腹瀉尤為重要。腹瀉概況伊立替康所致的腹瀉分為早發(fā)性腹瀉和延遲性腹瀉，兩者的發(fā)生機制不同，因此處理方式也不同。▌早發(fā)性腹瀉：發(fā)生在用藥后24小時內(nèi)，呈急性腹瀉，屬于急性膽堿能綜合征常見表現(xiàn)之一。一般較輕微，呈一過性，可自行緩解。▌遲發(fā)性腹瀉：發(fā)生在用藥24小時后，為劑量限制性毒性，發(fā)生率可達90%，其中3～4級占39%，中位發(fā)生時間為用藥后第5天，平均持續(xù)4天。其特點是水樣大便，嚴重者會引起低血容量性休克危及生命。既往接受過腹盆腔放療、基礎白細胞升高及狀況不佳（PS≥2）的患者腹瀉發(fā)生率更高。伊立替康作用機制&腹瀉發(fā)生機制伊立替康是細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞周期的S期和G2期，其主要是通過其活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）發(fā)揮細胞毒作用。伊立替康在體內(nèi)被羧酸酯酶代謝為SN-38。伊立替康和SN-38均可通過抑制細胞DNA復制所必需的拓撲異構(gòu)酶I，誘導DNA單鏈損傷、阻斷DNA復制而產(chǎn)生細胞毒性。SN-38對拓撲異構(gòu)酶I的活性強于伊立替康，為伊立替康的100～1000倍。除了具有抗腫瘤作用外，伊立替康還可抑制乙酰膽堿酯酶。早發(fā)性腹瀉的發(fā)生與伊立替康對乙酰膽堿酯酶活性的抑制有關。伊立替康是乙酰膽堿酯酶的非競爭性抑制劑，可抑制乙酰膽堿酯酶活性，使體內(nèi)乙酰膽堿積聚，導致急性膽堿能綜合征，常表現(xiàn)為：早發(fā)性腹瀉、多汗、流淚、唾液分泌增加、視物模糊、痙攣性腹痛等，嚴重的急性膽堿能綜合征發(fā)生率約為9%。而遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生則與伊立替康的代謝產(chǎn)物SN-38在腸道內(nèi)的濃度及其與腸道上皮接觸的時間有關。SN-38可引起腸道上皮細胞DNA斷裂從而發(fā)生凋亡、壞死，導致小腸水、電解質(zhì)吸收障礙以及小腸液過度分泌。治療原則：1.1～2級腹瀉以調(diào)整飲食和觀察為主；2.3～4級腹瀉則須立即停用伊立替康，積極止瀉治療，后續(xù)伊立替康酌情減量。早發(fā)性腹瀉：1.一般癥狀較輕微，呈一過性反應，可自行緩解；2.若不能緩解或嚴重腹瀉者，可給予阿托品0.25～1mg皮下注射（總劑量≤1mg/d，青光眼者禁忌用阿托品）；3.目前臨床在使用伊立替康前30分鐘會常規(guī)皮下注射0.5mg阿托品以預防急性膽堿能綜合征的發(fā)生。　遲發(fā)性腹瀉：一線止瀉藥：洛哌丁胺（易蒙停）▌作用機制：洛哌丁胺屬于阿片類藥物，通過激活腸道平滑肌μ受體進而抑制腸道蠕動，且對腸道過度分泌有顯著抑制作用，是治療化療相關性腹瀉的一線藥物。▌推薦用法：起始劑量4mg，之后每2小時2mg（晚上可以每4小時4mg），直至末次水樣便后繼續(xù)用藥12小時，最長用藥不超過48h，成人每日最大劑量不超過16mg。▌注意事項：1.洛哌丁胺禁用于2歲以下的兒童；6歲以下的兒童不宜使用鹽酸洛哌丁胺的膠囊劑治療；2.洛哌丁胺不作為預防性用藥；即使既往使用伊立替康出現(xiàn)過嚴重腹瀉也不預防性用藥；3.使用高于推薦劑量的洛哌丁胺有引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速、心臟驟停和死亡的風險；4.洛哌丁胺有導致麻痹性腸梗阻的風險，故不得連續(xù)用藥超過48小時；5.服用洛哌丁胺48小時后，腹瀉癥狀無改善，應停用洛哌丁胺，改用其他止瀉藥。輔助止瀉藥：蒙脫石散▌作用機制：蒙脫石散屬于腸黏膜保護劑，可保護、修復消化道黏膜，對消化道黏膜有覆蓋作用，提高黏膜屏障對攻擊因子的防御功能，并吸附腸道毒素，對消化道內(nèi)的病毒、細菌及其產(chǎn)生的毒素有強固定、抑制作用；且能恢復胃腸道上皮組織的吸收和分泌功能，同時具有局部止痛作用，可用于急慢性腹瀉的治療。▌推薦用法：每次1袋，一日3次，治療急性腹瀉時首次劑量應加倍。▌注意事項：蒙脫石散可吸附腸腔內(nèi)的SN-38，因此可與洛哌丁胺同時服用。二線止瀉藥：奧曲肽▌作用機制：奧曲肽屬于生長抑素類似物，通過抑制胃腸蠕動、減少內(nèi)臟血流量和降低門靜脈壓力、減少腸道過度分泌、增強腸道對水和鈉的重吸收而止瀉，可用于難治性腹瀉的治療。▌推薦用法：使用洛哌丁胺后仍有腹瀉者可皮下注射奧曲肽100～150?g，每8小時一次，如果24小時后腹瀉仍無緩解，可增加劑量至500?g；或改為持續(xù)靜脈泵入奧曲肽25～50?g/h，腹瀉控制后24小時方可停用。二線止瀉藥：阿片酊劑▌作用機制：阿片酊劑的主要成分為無水嗎啡，主要用于止痛，但其可以減少胃腸蠕動，提高胃腸張力，可以作為腹瀉二線治療藥物的選擇之一。▌推薦用法：每次0.3～1mL，每天1～4mL。極量為每次2mL，每天6mL。補充水和電解質(zhì)腹瀉患者常常發(fā)生水和電解質(zhì)丟失，因此補充水和電解質(zhì)是重要的治療措施，可補充橙汁、葡萄汁、香蕉、楊桃等富含鉀、鈉的電解質(zhì)飲料。飲食調(diào)整推薦進食富含營養(yǎng)、易消化、高蛋白的瘦肉、高維生素、少渣、低纖維食物如冬瓜、土豆等；避免進食易產(chǎn)氣食物如豆類、碳酸飲料；避免進食辛辣、油膩性食物。伊立替康劑量調(diào)整伊立替康導致嚴重腹瀉后，應暫時推遲化療，直到患者在不使用止瀉藥的情況下至少24小時不再腹瀉。而對于伊立替康后續(xù)劑量的調(diào)整，目前尚無統(tǒng)一標準。通常可減量至150mg/m2或減至半量90mg/m2，但為了保證伊立替康的療效，后續(xù)可酌情加量。如何預防伊立替康相關性腹瀉的發(fā)生？既然不推薦預防性使用止瀉藥，那我們應該如何預防伊立替康相關性腹瀉的發(fā)生呢？尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）是參與伊立替康在體內(nèi)失活代謝的重要的酶之一。SN-38可在肝臟UGT1A1催化下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G），隨糞便排出體外，從而保護細胞免受伊立替康的毒性作用。因此，UGT1A1是決定腸內(nèi)SN-38濃度的重要指標。UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康相關遲發(fā)性腹瀉、中性粒細胞減少之間的相關性受到廣泛關注。目前對UGT1A1基因多態(tài)性研究較為普遍的是UGT1A128和6。UGT1A128和6在功能上相似，UGT1A128的純合突變（TA7/7）和UGT1A16（211G＞A）突變均會導致UGT1A1表達水平降低、酶活性下降，導致伊立替康在體內(nèi)失活代謝減少、SN-38在體內(nèi)聚集，進而使遲發(fā)性腹瀉和中性粒細胞減少的發(fā)生率升高。相關研究顯示，在亞洲人群中，UGT1A128的突變基因型發(fā)生率明顯低于歐美高加索人種，但UGT1A16在亞洲人群相對較多。此外，UGT1A7、UGT1A9的基因多態(tài)性也可能影響伊立替康相關的毒性。因此，在使用伊立替康前可以通過抽血檢測UGT1A1基因突變情況，進而預測遲發(fā)性腹瀉和中性粒細胞減少的發(fā)生風險，有助于篩查高危人群、指導臨床用藥以及給藥劑量的選擇。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準在使用伊立替康前檢測UGT1A1基因多態(tài)性以指導用藥。但并不是所有患者都必須檢測，主要是針對有腹瀉風險的患者。盡管UGT1A1與伊立替康副作用的相關性比較密切，但目前并沒有足夠的證據(jù)指導具體的伊立替康劑量選擇。鑒于UGT1A128純合突變在亞洲人群的發(fā)生率僅1.2%～5%，因此大部分患者不需要減量使用、可按伊立替康推薦劑量180mg/m2使用；而對于UGT1A128和6純合突變者，日本有研究建議降低伊立替康劑量至150mg/m2以避免導致嚴重不良反應。需要注意的是，UGT1A1基因多態(tài)性與患者預后、伊立替康療效的相關性目前尚無一致結(jié)論。伊立替康作為臨床常用抗腫瘤藥物，通常與其他化療藥物聯(lián)合使用。全面掌握其常見毒副作用，及時正確應對，不僅可以更好地提高伊立替康的療效，而且可以改善患者的生活質(zhì)量。