中美雙重突破性療法——ADC藥物“維迪西妥單抗”獲批局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥

2022年1月5日，國產(chǎn)新藥：注射用維迪西妥單抗新適應(yīng)癥獲得NMPA的上市許可批準(zhǔn)，用于治療既往接受過含鉑化療且HER2過表達(dá)即免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

在此之前，這款中國自主研發(fā)的首個ADC新藥，已先后獲得FDA和CDE授予的突破性療法認(rèn)定，并成為了中國首個拿到中、美突破性療法雙重認(rèn)定的ADC藥物，而獲認(rèn)定的正是HER2陽性尿路上皮癌適應(yīng)癥。

尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）是世界范圍內(nèi)排名第九的常見惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率均占男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的首位，且逐年上升，其90%起源于膀胱，也可見于腎盂、輸尿管。據(jù)統(tǒng)計和預(yù)測，在中國，尿路上皮癌的發(fā)病率增速高于全球水平，預(yù)計于2030年將達(dá)到約10.6萬例。

長期以來，手術(shù)和含鉑化療是治療尿路上皮癌的重要手段。值得注意的是，尿路上皮癌具有易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)?！禖SCO尿路上皮癌診療指南(2021版)》中指出，晚期尿路上皮癌對于鉑類為主方案的化療較為敏感，有效率可達(dá)到50%左右，因此，對于能夠耐受鉑類治療情況下，推薦以鉑類為主的化療為標(biāo)準(zhǔn)一線治療。但是，晚期尿路上皮癌中位無進(jìn)展生存時間為6~9個月，化療后客觀有效或穩(wěn)定的患者容易出現(xiàn)再次進(jìn)展，而PD-1/L1單抗為代表的的免疫治療可以延緩復(fù)發(fā)與改善總生存，晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的二線治療都被推薦優(yōu)先考慮免疫治療。但是，目前國內(nèi)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的免疫治療藥物，NMPA僅批準(zhǔn)了“替雷利珠單抗”，且其僅適用于PD-L1高表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者；CSCO推薦的其它用于晚期尿路上皮癌免疫治療的PD-1/L1單抗尚未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。并且，有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，“替雷利珠單抗”與數(shù)個歐美國家所批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1單抗的二線治療客觀有效率也僅約為20%。被推薦用于二線治療的化療藥物，其客觀有效率也僅約為10%；靶向治療中Ⅲ級推薦的厄達(dá)替尼為FGFR抑制劑，其客觀有效率為40%但未在國內(nèi)獲批。三線治療中Ⅲ級推薦的Enfortumab Vedotin也尚未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。由此可見，尿路上皮癌已嚴(yán)重威脅我國患者的生存時間和生活質(zhì)量，尤其是對于既往接受過含鉑化療的尿路上皮癌患者，現(xiàn)有治療手段遠(yuǎn)未滿足巨大的臨床需求，我們亟需更有效的治療手段。

近年來，ADC藥物的發(fā)展為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌帶來了新突破。抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是一類通過連接子將細(xì)胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物制劑，可高效靶向轉(zhuǎn)運(yùn)至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用。

維迪西妥單抗里有一種新型人源化HER2抗體和一甲基澳瑞他汀E(MMAE)，他們通過可被組織蛋白酶可剪切的連接子彼此偶聯(lián)，并具有優(yōu)化的藥物－抗體比率。

抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)——維迪西妥單抗

維迪西妥單抗的獲批是基于RC48-C009研究，研究結(jié)果顯示，維迪西妥單抗對經(jīng)過二線及以上系統(tǒng)化療的尿路上皮癌適應(yīng)癥患者均有突出療效和生存獲益，維迪西妥單抗治療的 ORR達(dá)到50.0%，DCR為76.6%， 中位緩解持續(xù)時間（DoR）為8.3個月，中位PFS為5.1個月，中位總生存（OS）為14.2個月。安全性方面，維迪西妥單抗治療相關(guān)不良事件多為1或2級。由此可見，針對這一人群的維迪西妥單抗，不僅療效有效率高，而且大幅延長了一線治療失敗患者的生存期，滿足了巨大的臨床需求。此前在2020年6月的ASCO大會上，榮昌生物還展示了一項重要研究（RC48-C014）的結(jié)果：維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療療效驚人，其客觀緩解率 （ORR）高達(dá)94.1%，在初治患者中，聯(lián)合方案的ORR更是高達(dá)100%，這是有望實現(xiàn)尿路上皮癌一線治療的重大突破。

維迪西妥單抗也因其療效及安全性優(yōu)勢，已于 2021年被納入中國臨床腫瘤學(xué)（CSCO）指南，從而確立了其在HER2陽性尿路上皮癌中的治療地位。在尿路上皮癌適應(yīng)癥獲批上市之前，維迪西妥單抗首個適應(yīng)癥已于2021年6月9日批上市，用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。此外，該品種還正在開展HER2低表達(dá)乳腺癌和HER2陽性乳腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的注冊性臨床試驗，讓我們拭目以待!

李彬彬

佛山市第一人民醫(yī)院 泌尿外科