干燥綜合征

摘要干燥綜合征（SS）是一種以淋巴細胞增殖及進行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。臨床除有唾液腺、淚腺功能受損外，亦可出現(xiàn)多系統(tǒng)多臟器受累，血清中存在自身抗體和高免疫球蛋白血癥。SS根據(jù)是否伴發(fā)其他結(jié)締組織病分為繼發(fā)性SS和原發(fā)性SS（pSS），前者常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗和指南的基礎(chǔ)上，制訂了本規(guī)范，旨在規(guī)范SS診斷中關(guān)鍵指標(biāo)（如血清抗SSA抗體和唇腺病理學(xué)）的檢測和解讀，采用公認(rèn)的疾病活動指標(biāo)評價疾病，規(guī)范局部和系統(tǒng)受累的合理診治。干燥綜合征（Sj?gren′ssyndrome，SS）是一種以淋巴細胞增殖及進行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。臨床除有涎腺、淚腺功能受損外，亦可出現(xiàn)多系統(tǒng)多臟器受累，血清中存在自身抗體和高免疫球蛋白血癥。根據(jù)是否伴發(fā)其他結(jié)締組織病，SS分為繼發(fā)性SS和原發(fā)性SS（primarySS，pSS），前者常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。pSS屬全球性疾病，我國患病率為0.3%~0.7%，女性多見，男∶女為1∶9~1∶20，發(fā)病年齡多在40~50歲，亦可見于兒童。pSS的確切病因和發(fā)病機制尚不清楚，目前多認(rèn)為是遺傳、病毒感染、性激素異常等多種因素導(dǎo)致的免疫功能紊亂。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗和指南的基礎(chǔ)上，制訂了本規(guī)范，旨在規(guī)范SS診斷中關(guān)鍵指標(biāo)（如血清抗SSA抗體和唇腺病理學(xué)）的檢測和解讀，采用公認(rèn)的疾病活動指標(biāo)評價疾病，規(guī)范局部和系統(tǒng)受累患者的合理診治。一、臨床表現(xiàn)SS多隱匿起病，臨床表現(xiàn)輕重不一。部分患者僅有口眼干的局部癥狀，故就診于口腔科、眼科，而部分患者則以系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)。（一）局部表現(xiàn)1.口干：是由于唾液分泌減少、唾液黏蛋白缺少所致?；颊叱ｎl繁飲水，進干食時常需水送服，嚴(yán)重者可出現(xiàn)進食困難、片狀牙齒脫落及多發(fā)猖獗齲齒。40%~50%的患者可出現(xiàn)唾液腺腫大，反復(fù)發(fā)作，通常不伴發(fā)熱，須與流行性腮腺炎相鑒別。若腺體持續(xù)增大，呈結(jié)節(jié)感，需警惕惡性病變。2.眼干：是由于淚腺分泌功能低下所致?；颊叱霈F(xiàn)眼部干澀、磨砂感、眼部充血癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)干燥性角結(jié)膜炎、角膜上皮糜爛、角膜新生血管化和潰瘍形成等并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)角膜穿孔、失明。（二）系統(tǒng)表現(xiàn)約2/3的SS患者可出現(xiàn)系統(tǒng)損害，部分患者伴有乏力、發(fā)熱的全身癥狀。1.皮膚：pSS患者的皮膚損害主要包括皮膚干燥、雷諾現(xiàn)象及血管炎。約10%的pSS患者可出現(xiàn)皮膚血管炎表現(xiàn)，紫癜最常見，亦可出現(xiàn)皮膚潰瘍、壞疽、凹陷性瘢痕、微梗死、蕁麻疹樣皮膚損害、甲周梗死，無壓痛性紅斑結(jié)節(jié)等。2.肌肉關(guān)節(jié)：約50%的pSS患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，通常表現(xiàn)為慢性、復(fù)發(fā)性、對稱性關(guān)節(jié)痛，僅10%左右的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，侵蝕性關(guān)節(jié)炎少見。pSS患者可出現(xiàn)肌肉受累，但出現(xiàn)肌無力癥狀時需要鑒別是否合并纖維肌痛綜合征、糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）相關(guān)不良反應(yīng)及其他并發(fā)疾病所致。血清肌酸激酶、肌電圖、肌肉磁共振成像（MRI）有助于pSS相關(guān)肌炎的確診。3.呼吸系統(tǒng)：pSS的呼吸系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為氣道干燥、肺間質(zhì)病變，亦可出現(xiàn)毛細支氣管炎和支氣管擴張，罕見的表現(xiàn)包括淀粉樣變、肉芽腫性肺部疾病、假性淋巴瘤、肺動脈高壓與胸膜病變。10%~20%的患者可出現(xiàn)pSS相關(guān)的肺間質(zhì)病變，病理類型常表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）。4.消化系統(tǒng)：pSS患者常有胃食管反流病（GERD）癥狀，這是由于唾液流量減少，不能自然緩沖反流的酸性胃內(nèi)容物。此外，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）和激素易發(fā)生胃炎和消化性潰瘍。部分GERD患者表現(xiàn)喉、氣管刺激癥狀。25%的患者存在肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至出現(xiàn)黃疸，偶有肝脾腫大。pSS患者血清堿性磷酸酶水平升高時，應(yīng)警惕是否合并原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），兩者常合并出現(xiàn)。pSS可出現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙，其病理機制類似于唾液腺受累，主因淋巴細胞浸潤導(dǎo)致胰泡萎縮、胰管狹窄等慢性胰腺炎改變。5.腎臟：4%~30%的pSS患者可出現(xiàn)腎臟損害，最常見的是小管間質(zhì)性腎炎，亦可能發(fā)生腎小球腎炎和間質(zhì)性膀胱炎。腎間質(zhì)病變者臨床可表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、腎性尿崩、范可尼綜合征、腎鈣化/結(jié)石等。有條件者建議行腎臟穿刺。6.神經(jīng)系統(tǒng)：pSS的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可受累。其中以周圍神經(jīng)病變最為常見，約10%~20%的患者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病，多表現(xiàn)為對稱性周圍感覺神經(jīng)受累，常發(fā)生于存在高球蛋白血癥性紫癜的患者，運動神經(jīng)受累亦可合并出現(xiàn)。自主神經(jīng)綜合征是一種較嚴(yán)重的小纖維神經(jīng)病，表現(xiàn)為體位性低血壓、阿迪瞳孔（Adiepupil）、無汗、心動過速、胃腸功能紊亂等。pSS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為無癥狀和癥狀性腦病變，亦可出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病或進展性橫貫性脊髓炎的脊髓病變。7.血液系統(tǒng)：pSS可引起自身免疫性血細胞減少，其中白細胞減少最常見，其次為免疫性血小板減少癥。本病發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險是健康人群的18.9倍，最常見的是黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。8.冷球蛋白血癥：pSS相關(guān)冷球蛋白血癥與B細胞長期活化相關(guān)，淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險增高，可出現(xiàn)冷球蛋白相關(guān)血管炎、膜增生性腎小球腎炎，預(yù)后欠佳。其類型通常為同時存在Ⅱ型、Ⅲ型冷球蛋白的混合型冷球蛋白血癥。二、輔助檢查1.常規(guī)實驗室檢查：包括血、尿、糞常規(guī)；肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、補體等。此外，應(yīng)依據(jù)患者的癥狀和器官受累情況進行相應(yīng)的輔助檢查，如胸部高分辨CT等。2.免疫球蛋白測定：多數(shù)患者有明顯的多克隆高IgG血癥。3.SS患者血清中可檢測到多種自身抗體，抗核抗體（ANA）陽性率為50%~80%，其中抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性率最高，是診斷SS較特異的抗體?？怪z點抗體、抗胞襯蛋白抗體等亦常陽性。70%~90%患者類風(fēng)濕因子（RF）陽性。三、SS口腔科檢查1.唾液流率：指靜止?fàn)顟B(tài)下一定時間內(nèi)唾液的分泌量，測定方法有自然/非刺激流率和刺激后流率。pSS多采用自然/非刺激唾液流率，指自然狀態(tài)下測得的全部唾液分泌物。方法：測前患者靜坐10min，收集患者10~15min內(nèi)流出的全部唾液于清潔容器內(nèi)，測其量。健康人全部唾液流率>15ml/15min。我國將唾液流率≤0.5ml/min定為唾液流率低下。2.腮腺造影：在腮腺導(dǎo)管內(nèi)注入造影劑（40%碘油）后行X線攝片，觀察各級導(dǎo)管的影像。SS患者各級導(dǎo)管不規(guī)則、僵硬，有不同程度的狹窄和擴張，碘液可淤積于末端導(dǎo)管腺體呈點球狀，呈現(xiàn)如蘋果樹樣改變或雪花樣改變，而主導(dǎo)管不閉塞。由于pSS患者腮腺導(dǎo)管狹窄可能導(dǎo)致碘油排空障礙，進一步損傷腮腺功能，故2012年干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟及2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合制訂的pSS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)已不再包括該項檢查。3.唇腺活檢：黏膜的小涎腺所顯示的灶性淋巴細胞數(shù)（FLS）是評估pSS的特異性指標(biāo)。四、SS唇腺活檢的標(biāo)準(zhǔn)操作1.患者仰臥于牙科檢查椅上，局部常規(guī)消毒、鋪無菌洞巾。2.選用鹽酸阿替卡因或2%利多卡因行下唇術(shù)區(qū)局部浸潤麻醉。固定患者下唇，暴露手術(shù)部位，選下唇內(nèi)側(cè)血管欠豐富處為佳，在黏膜上切開一個0.5~1cm的水平切口或梭形切口，切口剛好穿透上皮，唇黏膜的初始切口不超過上皮層，將腺體從周圍筋膜中鈍性剝離，用虹膜剪從手術(shù)區(qū)域切除腺體組織，置入福爾馬林液中固定送檢。建議至少取4個唾液腺，如果唾液腺很?。?2mm），應(yīng)取6個腺體，最小腺體表面積為8mm2。3.縫合切口2~3針，局部消毒，壓迫切口。術(shù)后可給予患者止痛藥，氯己定等漱口水含漱每日三餐后，使用10d。建議患者在傷口愈合期間避免辛辣刺激性食物1周。1周后可拆線。五、SS唇腺病理診斷1.正常唇腺：有少量的漿細胞浸潤，無腺泡萎縮。2.非特異性慢性唾液腺炎（non-specificchronicsialadenitis，NSCS）：有散在或局灶淋巴細胞、巨噬細胞和漿細胞浸潤，伴周圍腺體萎縮、導(dǎo)管擴張和間質(zhì)纖維化，管腔有濃厚的黏液。3.慢性硬化性唾液腺炎（sclerosingchronicsialadenitis，SCS）：NSCS進展為SCS時，間質(zhì)纖維化和腺體萎縮會更加顯著。4.肉芽腫性炎癥：見于結(jié)節(jié)病、結(jié)核。5.灶性淋巴細胞浸潤性唾液腺炎（focallymphocyticsialadenitis，F(xiàn)LS）：可見腺體中淋巴細胞密集聚集于導(dǎo)管或血管周圍，周圍腺泡組織正常，少見導(dǎo)管擴張和間質(zhì)纖維化，漿細胞占少數(shù)，導(dǎo)管或血管周圍≥50個淋巴細胞聚集為1個灶，顯微鏡下可見≥1個灶即可診斷為FLS；部分患者有異位生發(fā)中心形成。FLS是SS典型的唇腺病理表現(xiàn)，SS患者唇腺組織出現(xiàn)FLS外亦可出現(xiàn)NSCS或SCS，但唇腺組織出現(xiàn)NSCS或SCS時不能作為診斷SS的證據(jù)。灶性指數(shù)（focusscore，F(xiàn)S）指在FLS中，4mm2腺體面積≥50個淋巴細胞為1個灶，每4mm2灶的數(shù)量即為FS，F(xiàn)S的上限為12，當(dāng)浸潤腺體的淋巴細胞相互融合，浸潤2個腺體，則FS為12。六、SS的眼科評估流程所有患者均應(yīng)由眼科專業(yè)醫(yī)生在正式的眼科檢查中評估是否存在干眼癥。眼科評估干眼癥分為癥狀評估和客觀檢查兩部分。（一）癥狀評估包括不適和視覺障礙的癥狀，以及確定水分生產(chǎn)不足和淚液蒸發(fā)損失的影響。常見癥狀有眼部干澀感、燒灼感、異物感、針刺感、眼癢、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動等，記錄上述癥狀的嚴(yán)重程度、癥狀出現(xiàn)時間及持續(xù)時間，詢問誘因、緩解條件及全身/局部的伴隨癥狀。（二）客觀檢查包括淚液流率（Schirmer試驗）、淚膜破裂時間及角、結(jié)膜染色三部分，用裂隙燈檢查［?1?,?2?,?3?］。目的是明確干眼是否存在及嚴(yán)重程度分級，輔助SS的診斷及幫助確定干眼治療的方案。應(yīng)按下述檢查順序進行，Schirmer試驗、淚膜破碎時間、角結(jié)膜染色。1.淚液分泌試驗（Schirmer試驗）：在未經(jīng)表面麻醉的情況下進行Schirmer試驗，檢測淚液分泌情況。（1）操作流程：在安靜和暗光環(huán)境下進行，將標(biāo)準(zhǔn)Schirmer濾紙在刻度處彎折，輕輕置入被測者顳側(cè)下眼瞼的邊緣，囑患者輕輕閉眼，保留濾紙5min，5min后取出濾紙，測量濕長。（2）結(jié)果判讀：陽性標(biāo)準(zhǔn)為Schirmer≤5mm/5min。2.淚膜破碎時間（tearfilmbruptime，TFBUT/BUT）：指不眨眼的情況下淚膜發(fā)生破裂的時間，臨床上通常以此反映淚膜的不穩(wěn)定性。（1）操作流程：下瞼結(jié)膜滴入5~10μl熒光素鈉，2min后，在目鏡設(shè)置為10倍放大及照明設(shè)置為“高”的裂隙燈下檢查，應(yīng)用鈷藍色濾光片。囑患者眨眼1次后自然平視睜眼，觀察至角膜出現(xiàn)第一個黑斑的時間。測量3次，記錄平均值。（2）結(jié)果判讀：陽性標(biāo)準(zhǔn)為BUT≤10s。3.角、結(jié)膜染色：推薦應(yīng)用角膜熒光素染色聯(lián)合結(jié)膜麗斯胺綠染色，該染色方法較虎紅染色有更好的安全性和舒適性?，F(xiàn)有的兩種評分方法中，結(jié)膜角膜染色評分（ocularstainingscore，OSS）較vanBijsterveld評分操作性和客觀性更佳，推薦應(yīng)用OSS評分法。（1）操作流程：在每只眼中滴入熒光素的4~8min內(nèi)，使用配備有鈷藍色濾光片的裂隙燈評估角膜染色。在每只未麻醉的眼中滴一滴1%麗斯胺綠染料，囑患者眨幾下眼后，在2min內(nèi)應(yīng)用配備中性密度濾光片的裂隙燈下放大10倍評估染色。點狀上皮糜爛將被染色，計算角膜、結(jié)膜離散染色“點”的數(shù)量。（2）OSS方法見?圖1?，每只眼睛分三個部分，即鼻側(cè)結(jié)膜、角膜和顳側(cè)結(jié)膜，按照著染點的數(shù)量分別進行評分。每個區(qū)域染色程度0~3分，0分為無染色，1分為1~5個熒光素染色點，2分為6~30個熒光素染色點，3分為>30個熒光素染色點。下述三種情況為附加評分：角膜出現(xiàn)1個或多個融合斑塊染色，包括線性染色，+1分；角膜中央直徑4mm區(qū)域部分出現(xiàn)染色點，+1分；如果角膜出現(xiàn)絲狀染色，+1分。每個角膜的最大可能得分是6分。圖1簡化定量干眼分級方案結(jié)膜角膜染色評分圖（3）結(jié)膜染色區(qū)域：0分為無染色（每個區(qū)域點狀染色<10），1分為少量散在點狀染色（點狀染色計數(shù)10~32），2分為較多點狀染色但未融合成片（點狀染色計數(shù)33~100，融合區(qū)域面積均小于4mm2），3分為出現(xiàn)片狀染色（點狀染色計數(shù)超過100，多處融合）。每只眼睛芥末染色最大可能得分是6分。（4）結(jié)果判讀：OSS為每只眼睛三個區(qū)域分值的總和，每只眼睛最高評分為12分，任何一只眼睛OSS≥3分為陽性結(jié)果，支持干眼的診斷。2016年ACR制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)中，要求至少一只眼睛OSS≥5分時計1分。七、SS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)目前常用的pSS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：2002年美歐共識小組修訂的SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)，2012年干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟（Sj?gren′sInternationalCollaborativeClinicalAlliance，SICCA）制訂的SS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，2016年ACR和EULAR制訂的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)。（一）2002年美歐共識小組修訂的SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)1.口腔癥狀：下述三項中有一項或一項以上：（1）每日感口干持續(xù)3個月以上；（2）成年后腮腺反復(fù)腫大或持續(xù)腫大；（3）吞咽干性食物需要飲水幫助。2.眼部癥狀：下述三項中具有一項或一項以上：（1）每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上；（2）有反復(fù)的沙子進眼或磨砂感覺；（3）每日需用人工淚液。3.眼部特征：下述檢查任意一項或一項以上陽性：（1）Schirmer試驗（+）（<5mm/5min）；（2）角膜染色（+）（VanBijsterveld計分法≥4分）。4.組織病理學(xué)檢查：下唇腺組織病理示淋巴細胞灶≥1（4mm2組織內(nèi)至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質(zhì)為一個灶）。5.唾液腺受損：下述檢查任意一項或一項以上陽性：（1）唾液流率（+）（≤1.5ml/15min）；（2）腮腺造影（+）；（3）唾液腺放射性核素檢查（+）。6.自身抗體：抗SSA抗體和/或抗SSB抗體（+）。無任何潛在疾病的情況下，按下述兩項診斷pSS：（1）符合四項或四項以上，但組織病理學(xué)檢查和自身抗體項中至少一項陽性；（2）符合上述3、4、5、6項中任意三項。繼發(fā)性SS：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組織病），符合上述1和2中任意一項，同時符合上述3、4、5中的任意兩項。排除：頭頸面部放療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、使用抗乙酰膽堿藥（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。2002年修訂的SS國際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求必須具備自身免疫表現(xiàn)，即小唾液腺組織活檢病理陽性或血清學(xué)抗體陽性，方能診斷SS。此外，該標(biāo)準(zhǔn)將丙型肝炎病毒感染、艾滋病等列入排除標(biāo)準(zhǔn)，該類患者的干燥癥狀是上述排除疾病的肝外表現(xiàn)，需與pSS辨別。（二）2012年SICCA制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)具有SS相關(guān)癥狀和體征的患者，如能滿足下述三項標(biāo)準(zhǔn)中至少兩項即可診斷SS：（1）血清抗SSA抗體和/或抗SSB抗體（+），或類風(fēng)濕因子陽性，同時伴抗核抗體（ANA）≥1∶320；（2）干燥性角膜炎，OSS≥3分；（3）唇腺活檢組織病理示，局灶性淋巴細胞性唾液腺炎，其灶性指數(shù)≥1個淋巴細胞灶/4mm2（4mm2組織內(nèi)至少有50個淋巴細胞聚集）。干燥性角膜炎的診斷：目前患者無每日使用眼藥水治療青光眼，及既往五年內(nèi)未做角膜手術(shù)或眼瞼整容手術(shù)。針對2002年SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)中，主觀條件（如眼干、口干）與血清學(xué)指標(biāo)、唇腺活檢組織病理學(xué)結(jié)果、角結(jié)膜染色相關(guān)性低，SICCA制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)提出，應(yīng)用血清學(xué)、眼染色、唾液腺檢查這三項客觀指標(biāo)評估SS，滿足三項中的兩項即可診斷SS。（三）2016年ACR和EULAR聯(lián)合制訂的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：至少有眼干或口干癥狀之一的患者，即下列至少一項為陽性：（1）每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)3個月以上；（2）眼中反復(fù)沙礫感；（3）每日需用人工淚液3次或3次以上；（4）每日感到口干，持續(xù)3個月以上；（5）吞咽干性食物需要頻繁飲水幫助。排除標(biāo)準(zhǔn)：可能有重疊的臨床表現(xiàn)或干擾診斷的試驗結(jié)果，出現(xiàn)下述疾病，應(yīng)予排除：（1）頭頸部放療史；（2）活動性丙型肝炎病毒感染；（3）獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）；（4）結(jié)節(jié)?。唬?）淀粉樣變性；（6）移植物抗宿主?。唬?）IgG4相關(guān)疾病。滿足上述入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)者，且下述五項評分總和≥4分者診斷為pSS：（1）唇腺灶性淋巴細胞浸潤，且灶性指數(shù)≥1個灶/4mm2，計3分；（2）血清抗SSA抗體陽性，計1分；（3）至少單眼OSS≥5分或VanBijsterveld評分≥4分，計1分；（4）至少單眼Schirmer試驗≤5mm/5min，計1分；（5）未刺激的全唾液流率≤0.1ml/min（Navazesh和Kumar測定方法），計1分。常規(guī)使用膽堿能藥物的患者應(yīng)充分停藥后再進行上述第3、4、5項評估口眼干燥的檢查。該標(biāo)準(zhǔn)敏感度為96%，特異度為95%，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的驗證分析及臨床試驗的入組條件中均適用。八、治療方案及原則pSS的治療需多學(xué)科合作，不僅是緩解患者口、眼干燥的癥狀，更重要的是終止或抑制體內(nèi)發(fā)生的免疫異常反應(yīng)，保護外分泌腺體和臟器的功能。（一）一般治療患者教育，使患者充分了解本病的治療原則及藥物的用法和不良反應(yīng)。應(yīng)停止吸煙、飲酒，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能，并且某些藥物如阿托品、利尿劑、抗高血壓藥、雷公藤等可加重口、眼干燥，應(yīng)盡量避免使用。（二）局部癥狀的治療1.口干燥癥：pSS患者必須接受定期口腔健康監(jiān)測和護理，預(yù)防牙周病。根據(jù)唾液腺受損程度制訂不同的治療方案（1）輕度腺體功能受損使用非藥物刺激唾液腺分泌，可通過咀嚼無糖口香糖結(jié)合唾液替代品、潤滑劑和/或機械刺激。目前尚無強有力的證據(jù)證明局部治療可以緩解口干癥狀。建議外用氟化物預(yù)防齲齒，如含氟化物的潔齒劑和凝膠等。（2）對中至重度腺體功能受損但具有殘余唾液腺功能的患者（通過檢測刺激的唾液流率評估殘余唾液腺功能），在無禁忌證的情況下，首選口服毒蕈堿激動劑，如毛果蕓香堿或西維美林。毛果蕓香堿5mg，每日3次（每日劑量15~20mg），可增加涎液流率。不良反應(yīng)包括出汗、頻繁排尿、腸激惹。此外，環(huán)戊硫酮片、溴己新片和鹽酸氨溴索片等亦可增加外分泌腺的分泌功能。（3）重度腺體功能受損且無殘留唾液腺分泌功能者，建議使用人工涎液替代治療。人工涎液有多種制劑，含羧甲基纖維素、黏液素（mucin）、聚丙烯酸（polyaerylieacid）、黃膠原（xanthan）或亞麻仁聚多糖（1inseedpolysaechride）等成分。2.眼干燥癥：眼干燥的評估通常依賴三個特征，淚液功能、淚液成分及眼表改變。與口干燥癥相同，干眼癥的治療隨著病情的嚴(yán)重程度及對每種治療的反應(yīng)不同而變化。預(yù)防性措施：如避免減少淚液產(chǎn)生的全身性藥物、保持良好的瞼緣衛(wèi)生可以緩解輕微的或間歇性癥狀，當(dāng)癥狀仍不能控制時，每天至少使用兩次人工淚液。一般建議使用含有透明質(zhì)酸鹽或羧甲基纖維素且不含防腐劑的人工淚液，潤滑油膏通常只在睡前給藥，以免長期使用損害視力。干燥性角結(jié)膜炎或難治性或嚴(yán)重眼干燥癥，局部使用含環(huán)孢素A滴眼液及自體血清處理。激素類滴眼液，應(yīng)由眼科專科醫(yī)生指導(dǎo)短期內(nèi)使用（不超過2~4周）。（三）系統(tǒng)癥狀的治療1.皮膚癥狀（環(huán)狀紅斑、血管炎）：局部使用激素是治療皮膚環(huán)狀紅斑的主要手段，全身激素治療主要針對廣泛或嚴(yán)重的病變。血管炎多選用全身激素治療，激素減量過程中可加用硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等免疫抑制劑。2.間質(zhì)性肺炎：pSS患者的間質(zhì)性肺炎通常較輕，無須治療。對CT確診的肺組織<10%的異常及無呼吸癥狀時肺一氧化碳彌散量（DLCO）>65%的患者，建議每6個月進行1次評估。病情嚴(yán)重和進展較快的患者可使用口服或靜脈注射激素治療，免疫抑制劑可選擇霉酚酸酯和硫唑嘌呤，抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布可考慮使用。另外，吸入型激素和β2-腎上腺素受體激動劑（如沙丁胺醇）可用于肺部受累患者，但其療效尚未在隨機對照試驗（RCT）中獲得證實。3.關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎：可用非甾體抗炎藥、羥氯喹治療。少數(shù)情況下可能需要短程使用小劑量激素，以緩解關(guān)節(jié)劇痛等癥狀。其他免疫抑制劑可選用甲氨蝶呤、來氟米特、艾拉莫德。4.肌肉受累：干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）是根據(jù)肌無力和血清肌酸激酶水平對pSS合并肌肉受累進行分級，pSS患者低活動性的肌痛，不伴肌無力和肌酸激酶升高時，可使用非甾體抗炎藥。而中高活動度的患者，激素仍作為pSS相關(guān)性肌炎的一線療法。其他免疫抑制劑通常同時用于高疾病活動度的患者，既可以增加療效，又可減少激素的不良反應(yīng)。最常用的免疫抑制劑是甲氨蝶呤（初使每周7.5~15mg，最高25mg/周），可與激素聯(lián)合使用。當(dāng)該療法無效時，可用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢素A及靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等替代。此外，利妥昔單抗可單獨使用或與激素聯(lián)合使用。5.腎臟受累：大多數(shù)患者通過補充電解質(zhì)糾正酸中毒，可預(yù)防危及生命的并發(fā)癥。激素是治療腎小管間質(zhì)性腎炎的主要療法。膜增生性腎小球腎炎（MPGN）是一種危及生命的疾病，誘導(dǎo)期以激素靜脈沖擊治療，隨后口服。腎炎達到緩解后可予環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤維持。其他如血漿置換、利妥昔單抗和霉酚酸酯較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，但目前尚無指南推薦其可用于pSS的治療。利妥昔單抗治療狼瘡腎炎的療效尚存爭議，但其仍用于一些pSS相關(guān)性腎炎患者。6.神經(jīng)系統(tǒng)受累：經(jīng)驗性使用大劑量激素沖擊治療，如有必要可加用免疫抑制劑。如pSS合并視神經(jīng)脊髓炎患者，可單獨給予全身激素治療（靜脈注射甲潑尼龍），或與其他免疫抑制劑聯(lián)合治療以誘導(dǎo)緩解，加用霉酚酸酯或硫唑嘌呤進行維持治療。如患者存在與視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)的自身抗體（即靶向髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白和水通道蛋白4的自身抗體），須密切隨訪。根據(jù)SS的嚴(yán)重程度選擇其他治療方式，包括血漿置換、利妥昔單抗和口服藥物，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤。7.血液系統(tǒng)受累：血細胞減少尤其是血小板嚴(yán)重減低需給予激素治療，甲潑尼龍沖擊治療（0.5~1g/d）或者作為誘導(dǎo)緩解治療。對反復(fù)治療效果不佳者可靜脈用大劑量免疫球蛋白0.4g·kg-1·d-1，3~5d，需要時可重復(fù)使用。8.冷球蛋白血癥：冷球蛋白血癥相關(guān)全身癥狀的治療取決于疾病的嚴(yán)重程度，可使用激素（通常在初期使用沖擊療法）、免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）、血漿置換、利妥昔單抗、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。對全身性血管炎，血漿置換和利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用可獲得良好效果。9.其他：對合并原發(fā)性膽汁性膽管炎的患者應(yīng)使用熊去氧膽酸治療。同時pSS常規(guī)治療效果不佳者，且有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎和血細胞減少、周圍神經(jīng)病變及相關(guān)淋巴瘤，可考慮使用生物制劑，如抗CD20抗體（利妥昔單抗）和抗CD22抗體進行B細胞清除治療以改善病情。九、預(yù)后SS總體預(yù)后較好，特別是病變局限于唾液腺、淚腺、皮膚黏膜外分泌腺體者。有內(nèi)臟損害者經(jīng)恰當(dāng)治療后大多可以控制病情。預(yù)后不良因素包括進行性肺纖維化、中樞神經(jīng)病變、腎功能不全、合并惡性淋巴瘤者。診療要點1.出現(xiàn)不明原因的口干舌燥，齲齒頻發(fā)，牙齒破損呈片狀脫落，或反復(fù)出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)腮腺腫大，眼睛干澀，眼淚減少，癥狀持續(xù)3個月以上，應(yīng)考慮SS可能。2.SS常用的分類標(biāo)準(zhǔn)包括2002年美歐共識小組制訂的SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)，2012年國際臨床合作聯(lián)盟制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)，2016年ACR和EULAR聯(lián)合制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)。2016年ACR和EULAR聯(lián)合制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度均較高，易于操作，目前臨床應(yīng)用較為廣泛。3.對僅有口干、眼干等干燥癥狀的患者一般多采用人工淚液、毒蕈堿受體激動劑緩解干燥癥狀，有系統(tǒng)受累的患者需酌情加用激素和免疫抑制劑治療。

1.口腔癥狀：每日口干持續(xù)3個月以上；成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大；吞咽干性食物時需用水幫助。2.眼部癥狀：每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上；有反復(fù)的沙子進眼或沙磨感覺；每日需用人工淚液3次或3次以上。3.其他癥狀：出現(xiàn)陰道干澀、皮膚干癢、鼻腔和咽喉氣管干燥等癥狀。