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門靜脈血栓的診療
門靜脈血栓(portalveinthrombosis,PVT)指的是門靜脈主干和/或分支發(fā)生血栓,伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成,是肝外門靜脈阻塞最常見的病因,在慢性情況下起病隱匿,常在體檢或肝癌篩查時偶然發(fā)現(xiàn)。取決于病因和血栓形成的程度,急性血栓擴展至腸系膜上靜脈可能產生腸缺血和壞死。未被發(fā)現(xiàn)或未經治療,PVT可以轉為慢性發(fā)生海綿樣變,可能會使得門-門,腸系膜-門和/或門體側支形成,導致門脈高壓等。?鑒別診斷門靜脈癌栓常表現(xiàn)為門靜脈擴張、血栓強化、新生血管、臨近血栓的腫瘤形成或血清甲胎蛋白水平>1000ng/dl:若滿足以上3個或3個以上表現(xiàn),則考慮為門靜脈癌栓。?病因分期確定PVT分期對制定后續(xù)抗血栓治療策略至關重要。肝硬化PVT的分期主要包括急性癥狀性和非急性癥狀性。肝硬化患者若存在急性腹痛(發(fā)病初期,癥狀與體征不一致)、惡心、嘔吐等PVT相關癥狀,則定義為急性癥狀性PVT;若無相關癥狀,則定義為非急性癥狀性PVT。嚴重程度國內學者將肝硬化PVT的嚴重程度分為附壁、部分性、阻塞性和條索化。附壁PVT指血栓占據門靜脈管腔的50%以下;阻塞性PVT指血栓完全或接近完全占據門靜脈管腔;部分性PVT指血栓程度介于附壁和阻塞性之間;條索化PVT指血栓長期阻塞門靜脈而發(fā)生機化,影像學檢查無法探明門靜脈管腔。阻塞性和條索化PVT常伴有門靜脈海綿樣變性。?治療1、抗凝治療急性癥狀性PVT應盡早啟用抗凝藥物治療,以再通血管并預防血栓蔓延,但抗凝對慢性PVT作用有限。對于非肝硬化PVT,研究發(fā)現(xiàn)抗凝越早,門靜脈再通率越高,第一周開始抗凝,再通率為69%,第二周則降至25%。無血栓形成危險因素患者,抗凝至少6個月,需再次監(jiān)測門靜脈通暢性,以決定是否繼續(xù)應用抗凝藥物。對于合并腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、有遺傳性血栓形成傾向者,應長期抗凝。對于肝硬化PVT,肝硬化通常被認為是一種出血性疾病,抗凝治療一直被認為是肝硬化患者的禁忌證,但是越來越多的證據表明肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療安全有效??鼓委煹娘L險主要來源于高危GEV和嚴重血小板減少癥。伴有食管胃底靜脈曲張(GEV)出血或高危GEV的肝硬化PVT患者應在控制靜脈曲張后再酌情啟用抗凝藥物治療;經內鏡和藥物治療后CEV仍反復出血的肝硬化PVT患者應積極考慮TIPS。血小板計數<50x109/L的肝硬化患者出血風險增高,特別是Child-PughC級患者,需謹慎考慮抗凝治療。PVT程度<50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可隨訪觀察,其中一部分患者的血栓可能在隨訪期間減輕或消失而無需抗凝藥物治療,而另一部分患者的血栓發(fā)生進展后可酌情啟用抗凝藥物治療;若血栓占據門靜脈管腔≥50%或伴腸系膜靜脈血栓,則需考慮啟用抗凝藥治療??鼓朐菏走x低分子肝素,出院后口服首選利伐沙班、達比加群、阿哌沙班或依度沙班,優(yōu)于維生素K拮抗劑。?2、血栓清除出現(xiàn)血栓進展或腹部癥狀加重時,建議予以微創(chuàng)血栓清除手術。介入的路徑包括經頸靜脈入路伴或不伴頸靜脈肝內門靜脈分流放置,或直接經肝或經脾方法,應用血管內介入技術(球囊擴張術、血栓抽吸術、局部溶栓等)開通受阻的門靜脈血流通道。?3、腸切除急性癥狀性PVT抗凝治療無效且出現(xiàn)腸壞死表現(xiàn)時,應積極請胃腸外科醫(yī)師會診,探討腸切除的必要性和可行性。?文章僅供參考,具體診療方案應根據患者情況進行調整
章文文醫(yī)生的科普號2024年07月02日 66 0 0 -
經腸系膜上動脈置管溶栓治療門靜脈血栓案例分享
患者男性43歲,因反復腹痛半個月,加重4天于2024年2月28日急診入院,當天ct提示門脈主干及腸系膜上靜脈廣泛血栓?;颊哐ㄘ摵纱螅雇疵黠@,及時抗凝治療同時急診采取經腸系膜上動脈置管溶栓治療。7天后復查見門脈血栓明顯減少。患者癥狀基本消失,拔除溶栓導管,出院繼續(xù)口服利伐沙班抗凝。2個月后復查:繼續(xù)密切觀察,繼續(xù)抗凝治療,利伐沙班20毫克,qd。點評:門脈血栓臨床多見,治療方案選擇也存在一定的爭議,我們既往采取抗凝治療聯(lián)合經腸系膜上動脈置管溶栓治療不同程度門脈血栓患者均取得良好效果。此患者就診時候血栓負荷較大且腹脹腹痛癥狀明顯,但是沒有出血及腸壞死表現(xiàn),故暫不考慮tips途徑,但考慮單純抗凝效果較慢,我們采取腸系膜上動脈置管溶栓加抗凝的方案。七天后復查血栓明顯減少,且患者腹痛癥狀基本消失,故停止溶栓,繼續(xù)口服利伐沙班抗凝治療??鼓齼蓚€月后復查,血栓基本消失,繼續(xù)抗凝治療。這個案例或許提示即使在血栓負荷較重的患者采取這個方案依然可能取得滿意的療效,值得更多嘗試。對于門脈血栓負荷較重的患者,介入同道曾嘗試經皮經肝穿刺取栓及置管溶栓的方案,近年來也有不少同道采取直接tips通道抽栓及溶栓的方案,這兩個方案風險費用均遠高于經腸系膜上動脈置管溶栓,但是效果是否優(yōu)于經腸系膜上動脈置管溶栓仍然存在爭議。根據肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020年,上海)引用一項隨機對照試驗比較了經腸系膜上動脈持續(xù)泵入尿激酶(劑量為15000IU·kg?1·d?1)與TIPS治療肝硬化PVT的療效差異,雖然兩組間的門靜脈主干血栓的再通率相近,但溶栓組的腸系膜上靜脈及脾靜脈血栓的再通率顯著高于TIPS組,且肝性腦病發(fā)生率明顯更低。提示該共識意見似乎更傾向于推薦采取經腸系膜上動脈置管溶栓的方案。
吳宇旋醫(yī)生的科普號2024年05月08日 197 0 2 -
關于門靜脈血栓
按照Virchow三定律的原則,即血栓的形成與血管內皮損傷、血流動力學改變及血液高凝狀態(tài)有關。按照這種原則,門脈海綿樣變性、門脈高壓是血栓形成的高危因素,并且,血管搭橋、曲張靜脈結扎、脾臟切除、內鏡下套扎或者注射硬化劑等這些后續(xù)治療,都增加了血管內血栓形成的風險。所以,建議,術后應積極抗凝,靜脈選擇方面,肝素和低分子肝素都是可以的,肝素可能增加出血的風險,且可能誘導血小板減少、血小板減少性血栓形成,但肝素有魚精蛋白拮抗,且對腎功能影響小,選擇時需考慮
郝獻華醫(yī)生的科普號2024年01月28日 96 0 2 -
脾動脈主干栓塞聯(lián)合脾微波消融治療巨脾并門脈血栓案例分享
患者青年男性乙肝肝硬化重度脾亢門脈高壓套扎治療期間出現(xiàn)門脈血栓。行脾動脈主干栓塞后抗凝治療及脾微波消融治療。治療后門脈血栓明顯減少,繼續(xù)抗凝治療。治療前巨脾并門脈血栓。脾動脈主干栓塞后行脾微波消融及利伐沙班抗凝治療。脾門高密度為脾動脈主干彈簧圈。脾微波消融治療后脾臟可見大片壞死。治療后門脈血栓明顯減少。點評:巨脾重度脾亢門脈高壓并門脈血栓是臨床比較難處理的情況,因為門脈高壓及重度脾亢會限制我們抗凝和溶栓治療的使用。但是如果不積極干預,門脈血栓會逐漸進展導致難以逆轉并發(fā)癥發(fā)生。我們采取先脾動脈主干彈簧圈栓塞降低門脈壓力提高抗凝治療的安全性后,給予小劑量抗凝治療,同時通過脾消融進一步糾正脾亢,慢慢達到既降低門脈壓力和糾正脾亢又逐漸消除門脈血栓的目的。這個方案還可以糾正脾動脈盜血從而改善肝功能,值得臨床進一步嘗試和驗證。
吳宇旋醫(yī)生的科普號2023年02月15日 376 0 1 -
口服利伐沙班治療門脈血栓案例分享
患者中年女性肝硬化多年,因腹脹進一步檢查發(fā)現(xiàn)門脈血栓,內鏡提示食管靜脈曲張。門脈主干血栓冠狀位提示門脈主干血栓堵塞約90%管腔。本擬行經腸系膜上動脈溶栓治療,患者因為來例假暫停介入手術,先改口服利伐沙班治療。兩周復查門脈血栓基本消失。門脈血栓基本消失。提示:目前對于門脈血栓的治療包括抗凝治療,經腸系膜上動脈溶栓經皮經肝穿刺門脈溶栓及經tips通道溶栓均有不少報道。此案例僅抗凝就獲得滿意療效,或許提示我們對于類似患者未必需要一開始就給予太多積極的介入手段干預。個人認為經腸系膜上動脈溶栓簡單便宜風險較低可以作為抗凝之外的首選。經皮經肝穿刺門脈途徑溶栓應該謹慎選擇。tips通道途徑溶栓優(yōu)于經皮經肝的途徑溶栓但除非合并消化道出血的患者也應該慎用。
吳宇旋醫(yī)生的科普號2022年09月02日 512 0 1 -
Rex手術的“前世今生”
當我剛在醫(yī)院工作時,如果有人問:“什么是Rex手術?”我肯定無言以對。因為在醫(yī)學院教科書上根本沒有這樣一種術式,現(xiàn)在剛進醫(yī)院的年輕醫(yī)生,跟我當時一樣,也是不知道什么是Rex手術,為什么叫Rex手術。即使我工作多年后,并且將Rex手術治療小兒肝外門脈高壓作為自己的研究方向后,我依然不明白為什么叫Rex手術。因為它的發(fā)明人不叫Rex,而是叫DeVilleDeGoyetJ。當我檢索了很多英文文獻后,在一篇比較老舊的文章上,我發(fā)現(xiàn)了“Rexrecessus”這個詞所指代的意思就是Rex手術分流入肝內的部位,才明白Rex手術是以解剖部位Rex隱窩(Rexrecessus)來命名的。因此,我給它做了一個定義:Rex手術就是指通過搭橋或轉位分流血管的方式,將肝外門靜脈血液分流入Rex隱窩(Rexrecessus)內的肝內門靜脈左支,實現(xiàn)門靜脈血液重新分流進入肝臟的目的。其之所以被稱為Rex手術是因為肝外門靜脈血液分流入肝內門靜脈的部位在肝臟Rex隱窩內(肝臟第III和IV段間,肝圓韌帶根部,圖1)。2008年我們開始在國內實施Rex手術至今已開展了14年,但Rex手術是怎么出現(xiàn)?又是如何發(fā)展的呢?我希望通過本文談談它的前世今生。1990年,deVille在比利時布魯塞爾給3歲肝硬化女孩實施肝移植后出現(xiàn)門靜脈血栓,他創(chuàng)造性的將頸內靜脈作為搭橋血管,將其移植在腸系膜上靜脈和門靜脈左支之間治療該部分肝移植后肝外門脈高壓患者,該手術通過重建門脈血流,成功緩解了肝外門脈高壓的癥狀。該案例被其發(fā)表在1992年的Transplantation雜志上。此后,deVille報道了采用該手術治療肝外門靜脈血栓的幾個個案。1999年,deVille才在歐洲外科雜志(EurJSurg)上系統(tǒng)報道了該方法治療兒童EHPVO。同年,德國移植外科醫(yī)生A.M.Stenger在Chirurg雜志上將該手術方法稱為MesentericoportalerRex-Shunt(deVille稱其為Mesenteric-to-leftportalveinbypass)。2000年,美國移植外科醫(yī)生Superina在美國小兒外科雜志(JPediatricSurg)上稱該術式為Rexshunt。此后,為了方便,將腸系膜上靜脈-門靜脈左支分流術稱為Rexshunt或meso-Rexshunt。中文翻譯為Rex手術、Rex分流、Rex分流手術或腸-門分流手術。經歷30年的發(fā)展,Rex手術已經經歷腸-門分流術、胃-門分流術、脾-門分流術和門-門分流術的發(fā)展(圖2)。因其可重建門靜脈入肝血流,恢復肝臟供血的作用,Rex手術已經成為治療兒童EHPVO的最主流手術方法。參考文獻:ZhangJ,LiL.RexShuntforExtra-HepaticPortalVenousObstructioninChildren.Children.2022;9(2):297.張金山.小兒門脈高壓答疑寶典.貴州科技出版社.2021,9.
張金山醫(yī)生的科普號2022年07月07日 750 0 4 -
肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020年,上海)
門靜脈血栓(portalveinthrombosis,PVT)是指門靜脈主干和(或)門靜脈左、右分支發(fā)生血栓,伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成。急性PVT易導致腸系膜缺血,甚至腸壞死等嚴重不良結局;慢性PVT可導致門靜脈閉塞或門靜脈海綿樣變性,繼發(fā)門靜脈高壓。肝硬化患者PVT發(fā)病隱匿,常在體格檢查或篩查肝癌過程中偶然被發(fā)現(xiàn),需要與惡性腫瘤導致的癌栓鑒別。由于肝硬化本身存在凝血功能障礙和出血風險的矛盾,肝硬化PVT患者的抗凝治療難以實施。盡管越來越多的研究表明抗凝治療可促進門靜脈再通,改善肝功能,但肝硬化PVT患者抗凝治療的最佳時機和藥物仍未確定。有些醫(yī)院已將經頸靜脈肝內門體分流術(transjugularintrahepaticportosystemshunt,TIPS)用于肝硬化PVT的治療,但其具體適用人群有待商榷。迄今為止,國內外尚無專門針對肝硬化PVT管理的指南或共識。因此,中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病學組牽頭,邀請國內致力于該領域的相關專家共同參與討論和修改,歷時1年余,撰寫完成本專家共識,以規(guī)范肝硬化PVT的臨床診治。本專家共識重點參考并分析樣本量大且有代表性的原創(chuàng)性研究和meta分析結果。一、肝硬化PVT的流行病學共識意見1:PVT是肝硬化的常見并發(fā)癥之一。肝硬化患者PVT患病率為5%~20%[1-2],年發(fā)病率為3%~17%[3-6]。由于不同研究納入肝硬化患者的性別、年齡、病因、臨床表現(xiàn)、肝功能嚴重程度和診斷方法各異,報道的患病率和發(fā)病率差異也較大。在2項以Child-PughA級患者為主的隊列研究中,PVT的1年、3年累積發(fā)病率分別為4.6%、8.2%和3.7%、7.6%[3-4]。在另外2項以Child-PughB或C級患者為主的隊列研究中,PVT的1年累積發(fā)病率分別為16.4%和17.9%[5-6]。國內多中心、回顧性研究表明,伴有急性失代償事件的肝硬化患者PVT患病率高于無急性失代償事件的肝硬化患者(9.36%比5.24%)[7]。這些研究結果均表明PVT是肝硬化患者的常見并發(fā)癥,且與肝功能損害嚴重程度相關。二、PVT對肝硬化預后的影響共識意見2:PVT影響肝硬化患者預后。PVT可能增加肝硬化患者遠期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和肝移植術后死亡的風險[8-9]。臨床醫(yī)師需結合PVT分期、嚴重程度和范圍評價其對肝硬化患者預后的影響。PVT和肝功能不全的嚴重程度是影響肝硬化患者預后的潛在因素。Senzolo等[10]發(fā)現(xiàn)抗凝治療后未再通的PVT僅增高Child-PughB和C級患者的病死率;而納入Child-PughA和B級患者的研究顯示,PVT并不會增加肝硬化失代償事件和死亡的風險[3]。因此,PVT可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者的預后。若PVT蔓延至腸系膜靜脈,將增加肝硬化患者肝移植的手術難度。三、肝硬化PVT的危險因素菲爾紹(Virchow)靜脈血栓形成的三要素包括血流緩慢、局部血管損傷和血液高凝狀態(tài)[11],也適用于解釋肝硬化PVT的形成機制。(一)門靜脈血流速度降低共識意見3:門靜脈血流速度降低與肝硬化PVT風險密切相關。肝硬化患者肝內纖維組織增生、肝竇破壞、血管扭曲閉塞,導致入肝的門靜脈血流速度降低。多項研究通過多普勒超聲檢查門靜脈血流速度發(fā)現(xiàn),若門靜脈血流速度<15cm/s,肝硬化患者發(fā)生PVT的風險將增加10~20倍[5-6,12]。非選擇性β受體阻滯劑是肝硬化門靜脈高壓患者最常用的藥物之一,可降低門靜脈血流速度,導致肝硬化PVT發(fā)生風險增加4倍[13-14]。(二)局部血管損傷共識意見4:脾切除術是我國肝硬化PVT最常見的局部血管損傷因素。腹部手術是肝硬化PVT形成最主要的局部血管損傷因素。脾切除術是國內最常用于治療肝硬化門靜脈高壓和脾功能亢進的外科治療方式[15],開腹或腹腔鏡脾切除術后PVT發(fā)生率約為22%。脾切除術可導致PVT發(fā)生風險增加10倍以上[16]。因此,對食管胃靜脈曲張(gastroesophagealvarices,GEV)伴脾功能亢進患者行脾切除術應特別慎重,術后需預防PVT。(三)易栓癥共識意見5:遺傳性易栓癥可能不是我國肝硬化PVT的主要危險因素,獲得性易栓癥可能是部分肝硬化患者發(fā)生PVT的潛在危險因素。對于脾大但血小板計數正常或升高的肝硬化患者,建議篩查骨髓增殖性腫瘤的可能。易栓癥繼發(fā)于止血缺陷的遺傳性或獲得性血液高凝狀態(tài)[17]。靜脈血栓栓塞相關的遺傳性易栓癥的主要危險因素包括亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)C677T基因突變、凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變、遺傳性抗凝蛋白(抗凝血酶、蛋白C和蛋白S)缺乏等[18-20]。相關meta分析證實,MTHFR?C677T純合突變、凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變與肝硬化PVT有關,而抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏與肝硬化PVT并無顯著相關性[21-23]。我國漢族人群罕有凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變,其對我國肝硬化患者PVT的影響可能非常微弱[24]。獲得性因素包括骨髓增殖性腫瘤(真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化)、抗磷脂綜合征、妊娠、產后、口服避孕藥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、高同型半胱氨酸血癥等,也可能是肝硬化患者PVT的潛在危險因素[25]。尤其是伴有脾大但血小板計數正常或升高的肝硬化PVT患者,應特別注意骨髓增殖性腫瘤的可能[26]。(四)炎癥共識意見6:門靜脈、腹腔和腸道炎癥可能是肝硬化PVT的重要危險因素。肝硬化患者常存在腸源性內毒素水平升高,其與肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)的凝血酶生成潛力增強有關,可導致血液高凝狀態(tài)[27-28]。Huang等[29]發(fā)現(xiàn),肝硬化合并GEV的患者中,PVT組的IL-6和TNF-α水平均顯著高于無PVT組。四、肝硬化PVT的影像學檢查共識意見7:多普勒超聲是診斷肝硬化PVT的初篩影像學檢查方法,增強CT和MRI檢查有助于明確診斷。影像學檢查可診斷和評估PVT的分期、嚴重程度、海綿樣變性側支血管,這與肝硬化患者的預后和治療方法的選擇密切相關。主要的影像學檢查手段包括多普勒超聲、增強CT、MRI和血管造影。多普勒超聲操作簡單、便捷,可作為肝硬化患者PVT臨床篩查和評估的首選方法。多普勒超聲診斷PVT的靈敏度為89%~93%,特異度為92%~99%[30]。PVT表現(xiàn)為管腔內高回聲或等回聲填充物,急性期可表現(xiàn)為血管腔擴張。多普勒超聲還可用于測定門靜脈血流速度;門靜脈海綿樣變性表現(xiàn)為門靜脈周圍多發(fā)小血管影。然而,多普勒超聲常受到操作者診斷水平,以及腹水和氣體的影響。CT和MRI檢查,尤其是門靜脈重建,可用于進一步確診PVT,其對腸系膜靜脈血栓和脾靜脈血栓的診斷更具優(yōu)勢。PVT表現(xiàn)為門靜脈管腔內充盈缺損;新發(fā)PVT在CT平掃和MRI掃描下可表現(xiàn)為門靜脈管腔內高密度影;門靜脈海綿樣變性在CT增強和MRI掃描下表現(xiàn)為阻塞的門靜脈周圍有諸多細小、迂曲的側支血管。CT檢查還可評判腸缺血和腸壞死。門靜脈直接或間接血管造影檢查屬于有創(chuàng)操作,目前很少用于PVT的診斷,而主要用于血管介入治療前的評估;此外,血管造影對附壁或部分性PVT的診斷未必優(yōu)于增強CT檢查。五、肝硬化PVT的診斷和病情評估共識意見8:根據慢性肝病病史和典型的影像學表現(xiàn),可診斷肝硬化PVT。對于影像學檢查發(fā)現(xiàn)有PVT,但肝硬化診斷證據不足者,肝臟穿刺活組織檢查是肝硬化最重要的診斷方法。需結合生物化學指標、血清甲胎蛋白水平、影像學特征和病理結果等,并注意與非肝硬化PVT和門靜脈癌栓進行鑒別。(一)診斷和鑒別診斷通常根據慢性肝病病史和典型的影像學表現(xiàn)診斷肝硬化PVT。首選影像學檢查方法為多普勒超聲,增強CT和MRI檢查也可確診肝硬化PVT,并確定血栓范圍。對于影像學檢查有PVT表現(xiàn),但肝硬化診斷證據不足者,肝靜脈壓力梯度測定和經頸靜脈肝臟穿刺活組織檢查等是重要的診斷方法。肝硬化PVT需要與非肝硬化PVT和門靜脈癌栓鑒別,??赏ㄟ^臨床病史、影像學特征和血清甲胎蛋白水平進行初步鑒別。門靜脈癌栓常表現(xiàn)為門靜脈擴張、血栓強化、新生血管、臨近血栓的腫瘤形成或血清甲胎蛋白水平>1000ng/dL;若滿足以上3個或3個以上表現(xiàn),則考慮為門靜脈癌栓,靈敏度為100%,特異度為94%,陽性預測值為80%,陰性預測值為100%[25]。(二)病情評估1.肝硬化PVT的分期共識意見9:肝硬化PVT的分期主要包括急性癥狀性和非急性癥狀性。共識意見10:肝硬化患者發(fā)生急性腹痛,無論有無發(fā)熱或腸梗阻,均應考慮急性癥狀性PVT可能。確定PVT分期對制定后續(xù)抗血栓治療策略至關重要。肝硬化PVT多是在常規(guī)影像學檢查評估肝硬化嚴重程度或監(jiān)測肝癌時偶然被發(fā)現(xiàn),故常難以界定血栓形成時間。本共識并不推薦根據發(fā)病時間將肝硬化PVT分為急性和慢性,而推薦根據是否存在PVT相關的臨床癥狀進行分期。肝硬化患者若存在急性腹痛(發(fā)病初期,癥狀與體征不一致)、惡心、嘔吐等PVT相關癥狀,則定義為急性癥狀性PVT;若無相關癥狀,則定義為非急性癥狀性PVT。建議肝硬化患者發(fā)生腹痛的時間>24h,無論有無發(fā)熱或腸梗阻,均應考慮急性癥狀性PVT,均需進行影像學檢查確診;當伴有發(fā)熱、畏寒,無論有無腹腔感染,推薦進行常規(guī)血液細菌培養(yǎng)。2.肝硬化PVT的嚴重程度共識意見11:肝硬化PVT的嚴重程度主要包括附壁、部分性、阻塞性和條索化。Yerdel分級是當前最常用的PVT分級系統(tǒng)[31],包括4個等級:①血栓占據門靜脈管腔的50%以內,伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓;②血栓占據門靜脈管腔的50%以上或完全占據門靜脈管腔,伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓;③門靜脈和近端腸系膜靜脈完全血栓;④門靜脈、近段和遠端腸系膜靜脈完全血栓。Yerdel分級主要用于肝移植術前評估手術成功率和術后并發(fā)癥風險,對于抗血栓治療選擇的價值有待商榷。BavenoⅥ共識[32]提出了PVT評估系統(tǒng),但并非專注于評估肝硬化患者,而是將惡性腫瘤、非肝硬化、肝移植術后等諸多疾病狀態(tài)均考慮在內。目前,國內有學者將肝硬化PVT的嚴重程度分為附壁、部分性、阻塞性和條索化,這更加簡易,貼近臨床實踐,且有助于治療選擇和預后評判。附壁PVT指血栓占據門靜脈管腔的50%以下;阻塞性PVT指血栓完全或接近完全占據門靜脈管腔[33];部分性PVT指血栓程度介于附壁和阻塞性之間;條索化PVT指血栓長期阻塞門靜脈而發(fā)生機化,影像學檢查無法探明門靜脈管腔[34]。阻塞性和條索化PVT常伴有門靜脈海綿樣變性。3.肝硬化PVT的轉歸共識意見12:肝硬化PVT的轉歸評判主要包括新發(fā)、部分再通、完全再通、進展、穩(wěn)定和復發(fā)。臨床需動態(tài)觀察肝硬化PVT的發(fā)生和發(fā)展,以便及時調整治療方案。規(guī)范肝硬化PVT轉歸的定義有助于未來研究觀察終點的標準化。根據肝硬化PVT發(fā)生及其程度的變化,轉歸評判的定義如下。新發(fā)指既往影像學檢查提示無血栓,本次首次診斷為血栓;部分再通指血栓嚴重程度較前降低至少1個等級,但仍存在血栓;完全再通指原有血栓完全消失;進展指血栓的嚴重程度較前加重至少1個等級;穩(wěn)定指血栓的嚴重程度較前無明顯變化;復發(fā)指原有血栓完全消失后再次出現(xiàn)血栓。六、肝硬化PVT的治療流程共識意見13:對于肝硬化急性癥狀性PVT,一旦出現(xiàn)腸缺血或腸壞死表現(xiàn),應及時聯(lián)系外科醫(yī)師商討手術的必要性。共識意見14:對于肝硬化非急性癥狀性PVT,可根據PVT的嚴重程度、范圍和動態(tài)演變,酌情考慮是否采取抗凝藥物治療。肝硬化PVT是否需要治療、何時啟動治療及采用哪種治療方式,取決于PVT的分期、嚴重程度、范圍,臨床表現(xiàn),門靜脈高壓并發(fā)癥、出血風險,以及隨訪期間血栓動態(tài)變化結局等[35]。肝硬化PVT的初步治療流程(圖1)提示,急性癥狀性PVT應盡早啟用抗凝藥物治療,以再通血管并預防血栓蔓延;急性癥狀性PVT經抗凝治療無效且出現(xiàn)腸缺血、腸壞死表現(xiàn),應積極請外科醫(yī)師會診,探討手術的必要性和可行性;伴有GEV出血或高危GEV的肝硬化PVT患者應在控制靜脈曲張后再酌情啟用抗凝藥物治療;經內鏡和藥物治療后GEV仍反復出血的肝硬化PVT患者應積極考慮TIPS;PVT程度<50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可隨訪觀察,其中一部分患者的血栓可能在隨訪期間減輕或消失而無需抗凝藥物治療,而另一部分患者的血栓發(fā)生進展后可酌情啟用抗凝藥物治療;若血栓占據門靜脈管腔≥50%或伴腸系膜靜脈血栓,則需考慮啟用抗凝藥物治療。圖1肝硬化門靜脈血栓的治療流程七、肝硬化PVT的治療方法肝硬化PVT的治療方法主要包括抗凝治療、溶栓治療和TIPS。一部分肝硬化PVT患者在未應用任何抗血栓藥物或其他血管介入治療的情況下可自發(fā)再通,即肝硬化一過性PVT[25,36],但如何準確預判此類患者尚不清楚,影像學檢查隨訪間隔和觀察時限也未明確。由于PVT再通率在很大程度上取決于從診斷到啟動治療的時間間隔,越早開始治療再通率越高[37-38],目前仍需更多研究明確肝硬化PVT啟動治療的最佳時機。(一)抗凝治療共識意見15:抗凝治療的主要適應證為急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成;伴有近期出血史、重度GEV、嚴重血小板減少癥的肝硬化PVT患者應暫緩抗凝治療。共識意見16:肝硬化PVT患者抗凝治療前,應進行內鏡和血液學檢查,充分評估出血風險。共識意見17:存在GEV高危出血風險的肝硬化PVT患者,在抗凝治療前,建議啟用非選擇性β受體阻滯劑和(或)內鏡下治療進行GEV破裂出血的一級預防。共識意見18:既往有GEV破裂出血的肝硬化PVT患者,在抗凝治療前,建議啟用非選擇性β受體阻滯劑和內鏡下治療進行GEV破裂出血的二級預防。盡早抗凝可有效安全治療非腫瘤、非肝硬化急性PVT已達成共識[39-40]。肝硬化患者常存在GEV破裂出血和鼻出血等出血風險,也常伴有PT、國際標準化比值(internationalnormalizedratio,INR)明顯延長和血小板計數減少等凝血異常表現(xiàn)。對于肝硬化PVT患者,是否需要抗凝治療、何時啟用抗凝治療及如何應用抗凝藥物均需謹慎評估風險和獲益。有2項meta分析研究提示,抗凝治療后肝硬化PVT的門靜脈再通率為66%~71%,門靜脈完全再通率為41.5%~53%,血栓進展率為5.7%~9%[41-42],抗凝治療較無抗凝治療可顯著提高門靜脈再通率和完全再通率,降低PVT進展率;抗凝治療和無抗凝治療組出血風險差異無統(tǒng)計學意義。隊列研究提示,抗凝治療可延長肝硬化PVT患者的生存時間,尤其是抗凝治療后達到門靜脈完全再通的患者[43-44]。然而,這些研究在選擇抗凝治療的患者時可能存在潛在偏倚,如非阻塞性PVT、凝血功能和血小板計數相對正常、既往未發(fā)生過出血、無或低風險GEV和肝功能更好的患者等??鼓委煹娘L險主要來源于高危GEV和嚴重血小板減少癥。因此,抗凝治療需在預防上消化道出血措施實施后啟動。啟用抗凝治療前,可用非選擇性β受體阻滯劑和(或)內鏡下治療預防GEV破裂出血。1.抗凝藥物的適應證和禁忌證:肝硬化PVT的抗凝治療應個體化。主要適應證包括急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓的肝硬化。主要禁忌證包括近期出血史、嚴重的GEV、嚴重的血小板減少癥。然而,界定嚴重血小板減少癥的閾值仍存爭議;國外學者認為血小板計數<50×109/L的肝硬化患者出血風險增高[17,32],但國內有學者發(fā)現(xiàn)血小板計數<50×109/L的肝硬化患者采用抗凝治療并未增加出血風險。進展期肝硬化患者,特別是Child-PughC級患者,需謹慎考慮抗凝治療[17]。共識意見19:低分子肝素和直接口服抗凝藥物對代償期肝硬化伴PVT患者相對安全、有效。直接口服抗凝藥物對于Child-PughC級肝硬化患者的安全性和療效需進一步評估。2.抗凝藥物類型的選擇:抗凝藥物包括維生素K拮抗劑、肝素類和新型直接口服抗凝藥物。維生素K拮抗劑主要是華法林。華法林劑量達標常需密切監(jiān)測INR,傳統(tǒng)認為將INR升高至正常參考值上限的2.0~3.0倍為達標。終末期肝病患者未服用華法林時INR已較高,在肝硬化患者中如何準確監(jiān)控華法林的使用尚不確定。INR會受食物、藥物等因素的干擾,這也給華法林的藥效評估帶來了困難。肝素類藥物主要包括普通肝素、低分子肝素和磺達肝癸鈉。普通肝素劑量達標常需密切監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(activatedpartialthromboplastintime,APTT),傳統(tǒng)認為將APTT升高至正常參考值上限的1.5~2.5倍為達標。值得注意的是,普通肝素可引起血小板減少癥,常于應用肝素5d后出現(xiàn),建議在使用后第3至10天復查血小板計數;低分子肝素發(fā)生肝素誘導血小板減少癥(heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)和出血風險低于普通肝素,常無需監(jiān)測血小板計數,但腎功能不全者慎用。低分子肝素需要皮下注射,如果患者用藥依從性差,可采取低分子肝素-口服抗凝藥物序貫治療。一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),低分子肝素注射治療1個月后口服華法林5個月的抗凝治療方案對肝硬化PVT患者安全、有效[45]。亦有研究報道,磺達肝癸鈉成功治療7例失代償期肝硬化合并PVT患者,未發(fā)生出血或HIT等藥物不良反應[46]。新型直接口服抗凝藥物包括直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班)和直接Ⅱa因子抑制劑(如達比加群),此類抗凝藥物的安全性和有效性可能優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物[47-48],輕、中度腎功能不全者可以正常使用直接Ⅹa因子抑制劑。肝臟血管病興趣組進行的多中心調查顯示,38例肝硬化PVT患者中,最常應用的直接口服抗凝藥物是利伐沙班,其次是達比加群和阿哌沙班;選擇直接口服抗凝藥物的原因是無需監(jiān)測INR[49]。一項來自埃及的隨機對照試驗比較了利伐沙班與華法林治療慢性丙型肝炎感染、因脾功能亢進行脾切除或化膿性門靜脈炎后發(fā)生急性PVT、處于代償期患者的效果和安全性[50]。利伐沙班組門靜脈完全再通率(85%比45%)和部分再通率(15%比0)均顯著高于華法林組,而利伐沙班組消化道出血發(fā)生率(0比43.3%)和病死率(0比36.4%)均顯著低于華法林組,結果表明肝病患者PVT抗凝藥物應首選利伐沙班,而非華法林??紤]到這項隨機對照試驗患者選擇的局限性,其結論尚需更多高質量研究證實。利伐沙班主要通過肝臟代謝,適用于Child-PughA級患者,慎用于Child-PughB或C級患者。3.抗凝藥物劑量的選擇:深靜脈血栓形成的診斷和治療指南推薦皮下注射低分子肝素的劑量為100U/kg,1次/12h[51]。對于肝硬化PVT患者而言,各項研究報道的抗凝藥物劑量包括那屈肝素5700U/d[52]、那屈肝素85U·kg-1·12h-1[53]和依諾肝素鈉200U·kg-1·d-1[54]。Cui等[55]比較了皮下注射2種不同劑量(1mg/kg,2次/d;1.5mg/kg,1次/d)的依諾肝素鈉治療肝硬化PVT的療效和安全性,結果表明2種不同劑量組間門靜脈再通率和靜脈曲張出血率差異均無統(tǒng)計學意義,但1.5mg·kg-1·d-1劑量組出血風險更高。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比,利伐沙班為凝血因子Ⅹa抑制劑,使用時??砂垂潭▌┝拷o藥,無需因食物、體質量、輕度肝腎功能損害調整劑量。共識意見20:對于腸系膜靜脈血栓形成或既往有腸缺血、腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者,可考慮長期抗凝治療。4.抗凝治療療程:BavenoⅥ共識和歐洲肝病學會臨床實踐指南推薦抗凝治療療程常為6個月以上;門靜脈完全再通后仍需繼續(xù)抗凝治療數月或直至肝移植手術;對于腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者,可考慮長期抗凝治療[32,56]。一部分肝硬化PVT患者經6個月的抗凝治療后門靜脈未再通,但繼續(xù)抗凝治療至12個月可實現(xiàn)門靜脈再通[37]。因此,若條件允許,對于抗凝治療6個月后PVT無明顯改善的患者,可嘗試持續(xù)抗凝治療至12個月。共識意見21:抗凝治療過程中發(fā)生出血事件,建議根據出血嚴重程度延緩使用或停用抗凝藥物;發(fā)生消化道出血時應及早行內鏡檢查和治療;發(fā)生致命性大出血時,及時使用拮抗劑,并進行紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板輸注等替代治療。5.抗凝治療過程中的出血管理:首先明確抗凝藥物的類型、劑量和末次使用時間,完善血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能,有條件者評估血漿藥物濃度,同時評估出血嚴重程度。輕度出血應延遲用藥或停藥,并進行對癥治療,調整抗凝藥物的種類和劑量;發(fā)生非致命性大出血,應停用抗凝藥物,并根據出血部位采用機械按壓、補液、輸注紅細胞、新鮮冰凍血漿和血小板替代等對癥治療,也可考慮使用拮抗劑;發(fā)生消化道出血時,盡早行內鏡檢查,明確出血部位和原因,可按相應指南進行處置;發(fā)生致命性大出血時,應立即停藥,并采取生命支持措施,使用拮抗劑對癥處理[54]。共識意見22:抗凝治療成功后定期監(jiān)測門靜脈通暢性,以評估血栓是否復發(fā)。6.抗凝治療后的監(jiān)測和隨訪:抗凝治療達到門靜脈再通后,仍可再發(fā)血栓。有研究報道,停用抗凝藥物后PVT的復發(fā)率分別為27%、38%,中位隨訪時間分別為1.3、4個月[37,54]??鼓委熀?個月內仍需再次監(jiān)測門靜脈通暢性,以決定是否繼續(xù)應用抗凝藥物。(二)溶栓治療共識意見23:溶栓治療肝硬化PVT的療效和安全性需要更多高質量研究證實。溶栓治療肝硬化PVT的相關證據匱乏,故可參考深靜脈血栓的治療經驗,并結合肝硬化PVT自身特點制定溶栓治療方案。溶栓前需判斷以下問題:首先要排除禁忌證,如近期大手術、近期創(chuàng)傷史、近期未控制的活動性出血、嚴重高血壓、主動脈夾層等。其次是評估患者的意愿和整體情況,如年齡、營養(yǎng)狀況、肝功能、腎功能、凝血功能等。最后再考慮適應證,溶栓治療的最佳適應證是急性癥狀性PVT,伴有血漿D-二聚體水平升高,且門靜脈高壓癥狀輕,無門靜脈海綿樣變性。條索化PVT或廣泛門靜脈海綿樣變性不適合溶栓治療。溶栓治療方式主要包括全身溶栓和局部溶栓。局部溶栓包括經皮肝穿刺、經頸靜脈穿刺或腸系膜上動脈置管溶栓等。鑒于經皮肝穿刺途徑的潛在出血風險,應謹慎選擇[57]。溶栓治療期間,需密切動態(tài)監(jiān)測血漿D-二聚體水平和凝血功能,避免出血并發(fā)癥;溶栓治療3~5d后評估血管通暢情況;最長溶栓治療時間≤2周。溶栓治療后可根據門靜脈再通情況和患者整體情況判斷是否需要繼續(xù)口服抗凝藥物及其療程。在一項意大利單中心研究中,9例診斷為近期PVT的肝硬化患者連續(xù)靜脈泵入0.25mg·kg-1·d-1重組組織型纖溶酶原激活物聯(lián)合皮下注射低分子肝素,最長療程為7d;4例患者達到門靜脈完全再通,4例患者門靜脈部分再通,1例患者PVT穩(wěn)定;無臨床顯著的不良事件發(fā)生[58]。經腸系膜上動脈間接溶栓或經門靜脈直接溶栓可有效、安全地治療肝硬化急性或亞急性門靜脈和腸系膜靜脈血栓[59-60]。一項隨機對照試驗也比較了經腸系膜上動脈持續(xù)泵入15000U·kg-1·d-1尿激酶與TIPS治療肝硬化PVT的療效差異[60]。雖然溶栓組與TIPS組的門靜脈主干血栓的再通率相近,但溶栓組的腸系膜上靜脈和脾靜脈血栓的再通率顯著高于TIPS組,且肝性腦病發(fā)生率更低[60]。鑒于溶栓治療導致出血的潛在風險高,未來仍需更多高質量研究探討溶栓治療肝硬化PVT的安全性。(三)TIPS共識意見24:肝硬化PVT患者行TIPS的主要適應證包括抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證、合并GEV出血但常規(guī)內科止血療效不佳、急性癥狀性PVT合并GEV出血。TIPS開通PVT的優(yōu)勢為可在肝內建立門腔分流道以加快門靜脈血液回流速度,使更多淤積在門靜脈系統(tǒng)血管內的血液回流入下腔靜脈,對局部血栓產生沖刷效應[61]。TIPS對肝硬化PVT患者的技術可行性已得到認可,但在肝內門靜脈閉塞和門靜脈海綿變性側支血管管徑細小的患者中,TIPS技術難度仍非常高。TIPS主要的適應證包括抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證、合并GEV出血但常規(guī)內科止血療效欠佳、急性癥狀性PVT合并GEV出血。對于高危GEV但未出血的PVT患者,是否可早行TIPS值得進一步探討。我國西安、成都、北京、昆明等地的研究已報道了TIPS對肝硬化PVT的有效性和安全性數據。與傳統(tǒng)內鏡聯(lián)合普萘洛爾和抗凝藥物治療相比,TIPS治療能明顯提高PVT再通率和顯著降低再出血率,但對生存率無明顯改善[34,62-68]。TIPS術后需警惕發(fā)生腹腔內出血和肺栓塞的可能,建議至TIPS經驗豐富的醫(yī)療單位進行該手術。也應注意TIPS支架將增加未來肝移植手術難度。八、有待解決的問題1.早期識別肝硬化PVT的高風險人群有助于盡早啟動預防措施,但目前尚缺少可以準確預測肝硬化PVT風險的模型。旋轉式血栓彈力測定、血栓彈力圖和凝血酶生成測定等可全面檢測凝血功能,其在預測肝硬化PVT風險方面的價值應進一步探討。2.及早啟動治療可增加肝硬化PVT的再通率,但一部分患者可能無需任何抗凝治療即可達到門靜脈再通。因此,應進一步明確肝硬化PVT啟動治療的最佳時機。3.抗凝治療是肝硬化PVT最重要的治療手段之一,但抗凝藥物的種類、劑量、療程都可能影響治療結局。因此,應進一步優(yōu)化肝硬化PVT抗凝治療方案。4.出血是抗凝治療期間最常見的不良反應之一。肝硬化患者存在消化道出血風險,且伴有血小板減少癥。早期預測、有效監(jiān)測可降低或規(guī)避出血風險,但尚缺乏特異的方法。未來研究應明確嚴重血小板減少癥的界值以預判啟動抗凝治療的出血風險,也需探討如何監(jiān)測肝硬化PVT患者抗凝治療過程中的出血風險。5.溶栓治療所致的出血風險高,肝硬化PVT患者溶栓治療期間如何規(guī)避出血相關事件是值得深入探究的問題。
趙東鋒醫(yī)生的科普號2022年05月25日 566 0 2 -
【專家論壇】楊玲:肝硬化門靜脈血栓管理面臨的困難與挑戰(zhàn)原創(chuàng)中華肝臟病雜志
摘 要 門靜脈血栓是肝硬化常見并發(fā)癥,現(xiàn)結合近期《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020年,上海)》,分析肝硬化門靜脈血栓領域存在的一系列分歧,指出臨床抗凝治療面臨的困難與挑戰(zhàn),為臨床進一步探索肝硬化門靜脈血栓的規(guī)范管理提供參考。 門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是肝硬化最常見并發(fā)癥,發(fā)病隱匿,常在體檢或肝癌篩查過程中偶然被發(fā)現(xiàn) [1-2] 。不少研究結果表明 PVT 可增加肝硬化患者出血率、內鏡下急性出血控制失敗率、再出血率及出血后的 6 周病死率,并會明顯增加肝移植的手術難度、術后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率 [1-4] 。因此,不少專家提出肝硬化 PVT 應當積極治療 [5] 。近年來的研究結果顯示抗凝、經頸靜脈肝內門體分流術(transjuglar intrahepatic portosystem shunt,TIPS)可促進門靜脈再通 [1,5-6] 。但由于肝硬化患者出血與血栓風險并存,且部分肝硬化 PVT 可自行消退 ;同時對抗凝導致出血等并發(fā)癥風險增加的恐懼,常常導致臨床醫(yī)生選擇不治療肝硬化 PVT [7] 。因此對于肝硬化 PVT 患者究竟哪些人群需要治療、何時啟動治療、選擇何種方式治療缺乏統(tǒng)一認識。近期中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病學組基于最新的研究證據,組織國內相關專家制定了《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020 年,上海)》,首次系統(tǒng)闡述了肝硬化 PVT 的流行病學、危險因素、影像學檢查、診斷、病情評估和治療策略,對進一步規(guī)范肝硬化 PVT 的臨床診療實踐具有重要指導意義 [1-2] ,但肝硬化 PVT 的抗凝治療仍面臨不少困惑與挑戰(zhàn)。 1、PVT 是否影響肝硬化患者的預后 盡管不少的回顧性或前瞻性研究、薈萃分析結果顯示 PVT 可能增加肝硬化患者遠期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和肝移植術后死亡的風險,但需要注意的是這些研究存在一定的缺陷 [8] :(1)研究人群的異質性大 :肝硬化 PVT 的分期、嚴重程度與范圍對預后的影響有顯著差別,但不少研究在評價 PVT 對肝硬化預后的影響時,沒有根據 PVT 的分期、嚴重程度與范圍等進行評估,在某些研究中部分或分支 PVT 病例被排除,而某些研究又將部分性和阻塞性 PVT 病例納入 ;(2)回顧性研究為主 :盡管共識意見參考并分析樣本量大且有代表性的原創(chuàng)性研究和薈萃分析結果,但我們需要注意這些發(fā)表的薈萃分析結果,可能是在沒有隨機化的情況下,將選擇治療的隊列數據與未選擇治療的隊列數據相結合,加劇了患者選擇的偏倚風險 [9-10] 。近期來自國內的研究結果顯示在急性失代償期肝硬化患者中,PVT 的存在并不增加患者 1 年病死率 [11] 。因此未來仍需要設計良好的前瞻性對照研究進一步明確 PVT 對肝硬化患者預后的影響?!陡斡不T靜脈血栓管理專家共識(2020年,上海)》提出了評估肝硬化 PVT 的分期、嚴重程度及轉歸的標準 [1-2] ,有利于在今后的研究中統(tǒng)一診療標準,克服既往研究中的缺陷,減少偏倚風險。 2. 如何早期識別肝硬化 PVT 人群 肝硬化 PVT 的風險因素除了與門靜脈血流速度降低、局部血管損傷、易栓癥有關外 [1-2] ,更主要與肝硬化患者的凝血功能處于不穩(wěn)定、不安全的平衡有關。一方面肝硬化患者由于肝功能減退,凝血譜紊亂,表現(xiàn)為血小板及凝血因子減少,易于出血 ;但另一方面又存在抗凝蛋白(如抗凝血酶 III、蛋白 S 或蛋白 C)的減少,以及促凝因子(如凝血因子 VIII 或 von Willebrand 因子)的增加,尤其是 FVIII/PC 比值增高可反映肝硬化高凝狀態(tài) [12-13];同時肝硬化患者對血栓調節(jié)蛋白的抗凝作用存在抵抗性,也可增加肝硬化血栓形成風險 [14] ,再加上感染、腎功能不全等因素則進一步增加血栓形成風險。因此凝血酶原時間、國際標準化比值、血小板計數等傳統(tǒng)的監(jiān)測凝血功能的參數,對于預測肝硬化患者出血與血栓形成方面的價值非常有限 [15] 。目前尚缺乏精準預測肝硬化 PVT 風險的模型。有研究結果顯示旋轉式血栓彈力測定、血栓彈力圖和凝血酶生成測定等可全面監(jiān)測凝血功能 [16-17] ,但其在預測肝硬化 PVT 風險方面的價值還需進一步研究。肝硬化患者來自門靜脈、腹腔及腸道的炎癥也是增加門靜脈血栓形成風險的重要因素 [1-2] 。一方面肝硬化患者常伴有高水平的腸源性內毒素,可增加門靜脈系統(tǒng)的凝血酶生成能力與血小板的高活性,促進血栓形成 [18] ;另一方面炎癥區(qū)域激活的中性粒細胞胞外殺菌網絡可直接增加血栓形成風險?!吧虾9沧R意見”首次明確提出門靜脈、腹腔及腸道炎癥可能是肝硬化門靜脈血栓形成的重要危險因素 [1] 。近期 Huang 等 [19] 、Nery 等 [20] 先后發(fā)現(xiàn)肝硬化 PVT 患者白細胞介素 -6 水平明顯升高,并在矯正非選擇性 β- 受體阻滯劑的應用、飲酒史、門體側支循環(huán)建立、食管靜脈曲張≥ 2 級、腹水、終末期肝病模型評分≥ 13 和脾大等混雜因素后,多因素 Cox 回歸分析結果顯示白細胞介素 -6 水平高于 5.5 pg/ml 和淋巴細胞計數低于 1.2×10? /L是門靜脈血栓形成的獨立預測因素 [20] 。上述研究對于早期如何識別肝硬化 PVT 風險人群有重要指導意義,未來仍需要更多的前瞻性研究以探討肝硬化 PVT 的早期識別標志物。 3. 失代償期肝硬化 PVT 患者是否應進行抗凝 失代償期肝硬化患者 PVT 患病率為 8% ~ 25%,顯著高于代償期肝硬化患者(< 1%)。代償期肝硬化 PVT 患者,促凝因子和抗凝因子之間的平衡相對穩(wěn)定,而失代償期肝硬化 PVT 患者,促凝與抗凝之間的平衡非常脆弱,是否應該進行抗凝治療目前爭議較大。贊成抗凝治療的專家認為 :(1)失代償期肝硬化患者體內合成的抗凝因子如蛋白 C 和 S 減少,促凝因子如 VIII 因子、凝血酶、組織因子和血管性血友病因子增加,總體導致血栓前狀態(tài) ;(2)尤其是在靜脈曲張出血患者中,PVT 的存在是 5 d 治療失?。ǘx為再出血、無法控制的出血或死亡)的重要獨立預測因素 ;(3)盡管移植前肝硬化 PVT 不影響等待移植患者的病死率,但顯著增加移植后病死率 ;(4)現(xiàn)有證據顯示抗凝治療不增加肝硬化患者的不良后果 :失代償期肝硬化 PVT 患者進行抗凝治療不僅僅促進門靜脈再通,還可降低進一步失代償率和病死率,并可能帶來潛在的額外益處,如降低腸道細菌移位及促炎細胞因子水平等 [7] 。而反對抗凝治療的專家認為 [8] :(1)目前還沒有充分的證據表明抗凝治療可導致更高的 PVT 完全再通率 :一方面肝硬化 PVT 尤其是部分阻塞患者存在較高的自發(fā)性再通率,另一方面已發(fā)表的支持抗凝治療提高 PVT 再通率的研究存在納入證據質量低及發(fā)表偏差的影響 ;(2)肝硬化 PVT 增加病死率和降低移植率可能只是歷史上供體選擇和手術技術的問題,而目前隨著手術技術的進步已得到改善 ;(3)失代償期肝硬化 PVT 患者抗凝治療的額外風險不清楚 :現(xiàn)有的支持抗凝的證據主要來自代償期肝硬化 PVT 患者,這類人群應用抗凝治療未見出血風險增加,但在失代償期肝硬化 PVT 患者中的風險尚不明確;(4)目前缺乏可靠的方法來評估抗凝治療對失代償期肝硬化患者是否有效:研究結果顯示國際標準化比值、抗 Xa7 對于監(jiān)測維生素 K 拮抗劑及低分子肝素的抗凝效果不可靠 , 尤其是在失代償期肝硬化 PVT 患者中如何監(jiān)測尚無可靠方法 ;同時一旦啟動抗凝治療何時停止更不清楚,有報道認為部分患者停藥可能導致血栓快速再形成。因此在失代償期肝硬化 PVT 患者中是否進行抗凝治療,還需要更多的高質量循證醫(yī)學證據?!吧虾9沧R意見”強調抗凝治療的主要適應證為急性癥狀性肝硬化 PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成的肝硬化 PVT 患者,尤其是對于有肝移植需求的肝硬化 PVT 患者,抗凝治療的目標在于保持門靜脈通暢,阻止血栓進展或延伸至腸系膜靜脈 [1-2] 。非急性癥狀性 PVT 是否抗凝應進行個體化評估,可根據 PVT 的嚴重程度、范圍和動態(tài)演變,酌情考慮是否采取抗凝藥物治療 ;而對于伴有近期出血史、重度胃食管靜脈曲張、嚴重血小板減少癥的肝硬化 PVT 患者應暫緩抗凝 [1] 。 4. 如何選擇肝硬化 PVT 抗凝治療藥物 目前肝硬化 PVT 常用的抗凝藥物包括維生素 K 拮抗劑、肝素及新型直接口服抗凝藥物 [1] 。選擇何種藥物抗凝,需要根據患者的疾病階段、嚴重程度、藥物的經濟效益比來確定。代償期肝硬化 PVT 患者使用華法林、低分子肝素和直接口服抗凝藥物通常安全有效,但失代償期肝硬化 PVT 患者存在凝血酶原時間、國際標準化比值延長,血小板減少,如何監(jiān)測藥物的安全性是臨床面臨的困境,同時失代償期 Child-Pugh C 級肝硬化患者應用直接口服抗凝藥物的安全性和療效尚需進一步評估 [1] 。因此未來仍需加強如何早期預測、有效監(jiān)測肝硬化 PVT 抗凝治療中的出血風險 , 旋轉式血栓彈力測定、血栓彈力圖和凝血酶生成測定能否作為有效的監(jiān)測與評估手段尚需更多的證據。 5. 如何確定肝硬化 PVT 抗凝治療的療程 關于肝硬化 PVT 抗凝治療的療程仍存在爭議,比較一致的共識是腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的肝硬化 PVT 患者,需要長期抗凝治療 [1-2] 。但對于上述情況以外的非癥狀性肝硬化 PVT,啟動抗凝治療獲得門靜脈再通后需要繼續(xù)抗凝治療多長時間、停藥的指征是什么,尚未達成共識 ;對于抗凝治療后門靜脈未再通的患者,抗凝治療多長時間可確定為抗凝無應答,亦缺乏相應的證據 ;對于抗凝治療成功后的病例停藥后是否會復發(fā)也需要定期監(jiān)測。因此進一步探索抗凝治療的療程,明確停藥指征,亦是臨床肝硬化 PVT 抗凝治療過程中亟待解決的問題。 參考文獻 [1] 中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病學組 .《肝硬化門靜脈血栓管 理專家共識(2020 年 , 上海)》[J]. 中華消化雜志 , 2020, 40(11): 721-730. 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楊玲醫(yī)生的科普號2021年04月15日 1583 0 1 -
如何預防和治療脾切斷流術后門靜脈系統(tǒng)血栓?
脾切斷流術后由于有血管盲端的形成、血小板的增高、血管斷端血管內膜的損傷等等因素,門靜脈系統(tǒng)形成血栓的幾率非常高,尤其是在脾靜脈殘端部位,術后短期內血栓形成幾率能達到90%以上。脾切斷流術后門靜脈系統(tǒng)血栓形成幾率雖高,但是血栓嚴重程度一般較低,導致的危害一般不大。門靜脈形成的大部分血栓都為血管內膜上的附壁血栓,很少有完全堵塞血管影響門靜脈血流的。而且血栓形成早起都是較為疏松的結構,就算是堵塞整個血管的血栓,血流不會被完全截流。術后早期血栓形成后若不及時的抗凝祛聚治療,血栓會加重,有可能堵塞門脈系統(tǒng)的分支或者主干,導致肝臟門脈供血減少影響肝臟功能,而且還會導致胃腸道血液回流障礙,門靜脈系統(tǒng)壓力增高,有可能會再次誘發(fā)食道胃底曲張靜脈破裂出血。在我們中心,對于脾切斷流術后的患者我們一般術后不給凝血藥或者少給凝血藥,術后早期應用低分子肝素抗凝治療,出院后3-6月之內堅持抗凝治療(低分子肝素鈣、阿司匹林、氯吡格雷等),個人經驗是術后出院早期單用低分子肝素鈣,后期單用阿司匹林或者氯吡格雷。從臨床隨診患者復查的CT結果看,規(guī)范抗凝治療后患者術后3-6月,門脈系統(tǒng)血栓大部分可消失。脾部分切除斷流術是在脾全切除斷流術基礎上發(fā)展起來的,由于保留了部分脾臟極其血管的流入道及流出道,減少血管盲端的形成,在血流動力學因素上大大減少了門脈系統(tǒng)血栓形成的因素,所以脾部分切除斷流術本身就能起到減少門靜脈系統(tǒng)血栓形成的幾率。
張鷹醫(yī)生的科普號2020年10月26日 2703 0 0 -
脾(部分)切除斷流術后門靜脈系統(tǒng)為什么會形成血栓?
門脈高壓癥患者行脾(部分)切除斷流術后有一個非常核心的問題需要引起患者及醫(yī)生的重視,那就是術后門靜脈系統(tǒng)血栓的形成。術后門靜脈系統(tǒng)形成血栓的主要原因來源于兩個方面,一方面是脾被全切或者部分切除后,脾靜脈殘端會成為一個沒有血流或者部分沒有血流的盲端,這個盲端由于沒有血流流動會形成血栓。這個非常好理解,就跟河流一樣,如果某段河流水不流動了,那么水中的固體渣質就會沉積下來形成淤泥。血管里頭的血流跟河流的機理差不多。這個是血流動力學方面的因素導致血栓形成的原理,也是血栓形成的主要因素。其次就是術后血小板的增高,尤其是脾全切除術后血小板升到比正常值高很多的時候,血管中血小板容易積聚形成血栓。脾全切除與脾部分切除術后門靜脈系統(tǒng)血栓形成的幾率是不一樣的。脾全切除術后脾靜脈殘端形成血栓幾率非常高,但是門靜脈主干、左右分支及腸系膜上靜脈等部位血栓形成幾率會低很多。脾部分切除術后由于留下了部分脾臟及其血管的流入道流出道,所以脾部分切除患者脾靜脈內還是有回流入門靜脈的血液流動的,該回流血液流量及流速與殘留脾臟大小及其供血管道直徑大小直接相關。有血液流動的血管不容易形成血栓,脾部分切除患者在血流動力學方面能夠大大減少血栓的形成。同時由于剩余有部分脾臟,使得術后患者血小板水平能夠基本維持在正常水平,不至于太高,也減少了血小板的積聚,減少血管內血栓的形成。
張鷹醫(yī)生的科普號2020年10月06日 3779 0 1
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