腎盂腫瘤

免疫治療的發(fā)展為惡性腫瘤的診療帶來了全新的思路，已成為泌尿腫瘤不可或缺的治療手段。隨著CheckMate-274研究取得突破性進(jìn)展，尿路上皮癌輔助治療免疫時代的大門已然打開。2023年1月，納武利尤單抗成為我國首個且目前唯一獲批用于尿路上皮癌輔助治療的PD-1抑制劑。隨后，在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會（ASCO-GU）和美國泌尿外科協(xié)會年會（AUA）上，CheckMate-274研究3年隨訪數(shù)據(jù)的更新更是給學(xué)界帶來極大的驚喜，為尿路上皮癌輔助免疫治療樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。本輯由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂強(qiáng)教授、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉濤教授、青島大學(xué)附屬醫(yī)院王科教授專家訪談系列節(jié)目，大咖同道共話尿路上皮癌術(shù)后輔助治療格局的改變以及新標(biāo)準(zhǔn)的建立。有的放矢輔助免疫治療成為高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌治療優(yōu)選尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比為90%-95%。根治性切除術(shù)是尿路上皮癌的主要治療方式之一，但尿路上皮癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者比例較高且預(yù)后較差。數(shù)據(jù)顯示，肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約30%，近80%復(fù)發(fā)患者在1年內(nèi)死亡。因此，存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的尿路上皮癌患者仍存在很大未被滿足的臨床需求。劉濤教授表示，手術(shù)切緣陽性的患者1、行新輔助化療術(shù)后且病理分期≥ypT2的患者2、未行新輔助化療且術(shù)后病理分期≥pT3的患者3以及淋巴結(jié)陽性的患者?，都是尿路上皮癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群。積極進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可以顯著改善這部分人群的生存獲益。對于術(shù)后輔助治療方案的選擇，劉濤教授指出，對根治性切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，通常選擇含鉑類聯(lián)合化療。但是患者是否愿意接受化療、是否耐受化療、化療可能導(dǎo)致的過度治療以及化療易受術(shù)后并發(fā)癥影響導(dǎo)致治療延遲等情況限制了化療的使用。因此，輔助化療的應(yīng)用并不廣泛。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）尿路上皮癌指南?提及術(shù)后輔助放療可能可以提高部分患者的局部腫瘤控制率，但是證據(jù)等級并不高。同時，放療方案和療效的難以統(tǒng)一、放療導(dǎo)致的放射性不良反應(yīng)也限制了輔助放療的應(yīng)用。免疫時代的到來，無疑是尿路上皮癌的福音，劉濤教授補(bǔ)充道。在尿路上皮癌輔助免疫治療領(lǐng)域的探索中，雖然IMvigor010試驗?最終只取得陰性結(jié)果，但CheckMate-274研究?達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，納武利尤單抗組的中位無病生存期（DFS）較對照組翻倍，為患者帶來了深入、持久的獲益?？梢哉fCheckMate-274研究的成功，開啟了尿路上皮癌輔助治療的免疫新時代，并成功改寫了國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和CSCO等一眾國內(nèi)外權(quán)威指南。納武利尤單抗在國內(nèi)獲批此適應(yīng)癥，將造福更多中國尿路上皮癌患者。呂強(qiáng)教授總結(jié)道，既往高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌患者的常規(guī)選擇是化療，但患者可能無法耐受全劑量化療以及化療的副作用等都為患者治療的依從性和完整性帶來局限。想要真正提高患者的長期生存獲益，綜合治療非常關(guān)鍵。CheckMate-274研究達(dá)到了陽性結(jié)果，在尿路上皮癌輔助治療領(lǐng)域取得重大突破，打開尿路上皮癌輔助治療免疫時代的大門，為患者帶來了切實的臨床獲益。一枝獨(dú)秀納武利尤單抗輔助治療為患者帶來長期獲益基于順鉑的化療方案，特別是新輔助化療可以改善尿路上皮癌患者的預(yù)后，但術(shù)后輔助化療作用仍存在一定爭議。隨著治療方式的不斷拓展，輔助免疫治療的探索逐漸豐富，并取得驚艷成績。王科教授表示，CheckMate-274研究?是全球首個證實免疫療法輔助治療肌層浸潤性尿路上皮癌，可顯著降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年會上最新公布的36.1個月隨訪數(shù)據(jù)?顯示：在所有隨機(jī)（ITT）人群中，納武利尤單抗組的DFS是對照組兩倍以上（22.0個月vs.10.9個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低29%。?圖1?與安慰劑相比，納武利尤單抗在ITT人群和MIBC亞組人群的DFS獲益在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗組的中位DFS甚至達(dá)到對照組的6倍以上（52.6個月vs8.4個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低48%。此外，納武利尤單抗組的尿路外無復(fù)發(fā)生存期（NUTRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）和PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢。同時，在MIBC亞組中，納武利尤單抗組的DFS是對照組的近3倍（25.6個月vs8.5個月），疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低37%；NUTRFS、DMFS等結(jié)果均與所有隨機(jī)人群保持一致。?圖2?PD-L1表達(dá)≥1%時，與安慰劑相比，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群和MIBC亞組人群的DFS獲益王科教授表示，CheckMate-274研究的數(shù)據(jù)一經(jīng)公布就引起全世界的廣泛關(guān)注，隨著隨訪時間延長至36.1個月，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群的獲益始終如一。同時，MIBC人群的獲益與所有隨機(jī)人群保持一致。無論患者PD-L1表達(dá)情況如何，納武利尤單抗組的NUTRFS與DMFS、PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢，研究中也未觀察到明顯的安全性事件?！按舜?年隨訪數(shù)據(jù)的更新進(jìn)一步為納武利尤單抗輔助治療作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！眳螐?qiáng)教授同樣認(rèn)為CheckMate-274研究取得了令人驚喜的長期隨訪結(jié)果，并期待后續(xù)OS數(shù)據(jù)的公布。同時，呂強(qiáng)教授提到，CheckMate-274研究有多個國內(nèi)醫(yī)療中心參與，納入了為數(shù)不少的中國尿路上皮癌患者，他們也從中獲益，為中國尿路上皮癌患者帶來了更多的選擇。另開生面納武利尤單抗樹立尿路上皮癌輔助治療新標(biāo)準(zhǔn)基于輔助化療EORTC30994?、POUT1?等研究結(jié)果，CSCO指南對尿路上皮癌進(jìn)行了術(shù)后輔助化療的推薦，不過劉濤教授表示，這些研究結(jié)果不甚理想，患者長期獲益并不明確，缺乏高質(zhì)量、高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；加之患者對化療的抗拒或不耐受，導(dǎo)致輔助化療的地位十分尷尬，無法很好地滿足臨床需求。而CheckMate-274研究證實，無論患者PD-L1表達(dá)狀況如何，納武利尤單抗組的DFS獲益均十分顯著。如此高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，給了臨床醫(yī)生和患者極大的信心。作為國內(nèi)首個且目前唯一獲批用于尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的PD-1的抑制劑，納武利尤單抗革新了尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的格局，樹立了尿路上皮癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。劉濤教授認(rèn)為，隨著納武利尤單抗臨床使用經(jīng)驗的不斷豐富，成功病例的不斷增多，其在真實世界中的表現(xiàn)可能會更加亮眼，邁向尿路上皮癌治療的新高峰。呂強(qiáng)教授補(bǔ)充道，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌患者，術(shù)后是否需要輔助治療、輔助治療如何開展始終是困擾泌尿外科醫(yī)生的一大難題。CheckMate-274研究的成功帶來了很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)生有了治療依據(jù)，患者也可以從輔助免疫治療中獲益，讓我們期待后續(xù)研究數(shù)據(jù)的披露以及各中心小樣本研究的總結(jié)帶來更多的驚喜。方興未艾免疫治療引領(lǐng)尿路上皮癌治療新風(fēng)向在尿路上皮癌領(lǐng)域，以納武利尤單抗為代表的免疫治療已實現(xiàn)從晚期二線、晚期一線到術(shù)后輔助治療的全面探索，展示出了良好的應(yīng)用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，為尿路上皮癌的輔助治療提供了指導(dǎo)作用。隨著免疫治療的探索從晚期后線向局部晚期圍術(shù)期治療甚至疾病更早期覆蓋，極大改變了尿路上皮癌的治療格局。同時，免疫治療的前移、與靶向和ADC等藥物的聯(lián)合使用，也是對現(xiàn)有保膀胱策略的有益補(bǔ)充與探索。王科教授談到，免疫治療已成為尿路上皮癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和關(guān)鍵一環(huán)。未來尿路上皮癌的治療，也會與前列腺癌和腎癌一樣，向著全程化、多元化、分階梯的治療方式轉(zhuǎn)變。我們需要開展多層次、多學(xué)科的MDT綜合診療，完善患者的全程管理，以最大化患者的臨床獲益。呂強(qiáng)教授指出，免疫治療前移的策略非常正確。因為在疾病早期階段，患者自身免疫狀態(tài)較好，此時免疫治療的療效更好。像納武利尤單抗這樣有著充分臨床證據(jù)獲益的藥物，通過不同方案的聯(lián)合使用，可以為臨床醫(yī)生帶來更豐富的治療選擇。隨著未來研究的不斷深入，相信我國尿路上皮癌的診療將會迎來全新的發(fā)展，尿路上皮癌患者的生存獲益和生活質(zhì)量都會得到進(jìn)一步的提高。參考文獻(xiàn)：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):387-394.3.MadersbacherS,etal.Radicalcystectomyforbladdercancertoday-ahomogeneousserieswithoutneoadjuvanttherapy.JClinOncol.2003:21:690-696.4.HautmannRE,etal.Radicalcystectomyforurothelialcarcinomaofthebladderwithoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin1100patients.EurUrol.2012;61(5):1039-1047.5.?2022版CSCO尿路上皮癌診療指南.6.BellmuntJ,etal.IMvigor010StudyGroup.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021Apr;22(4):525-537.7.DeanF.Bajorin,etal.Firstresultsfromthephase3CheckMate274trialofadjuvantnivolumabvsplaceboinpatientswhounderwentradicalsurgeryforhigh-riskmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(MIUC).JournalofClinicalOncology.202139:6_suppl,391-391.8.MatthewI.Milowsky,etal.Resultsfromtheextendedfollow-upinpatientswithmuscle-invasivebladdercancerintheCheckMate274trial.2023AUA.Abstractnumber23-9988.9.?OhlmannCH,etal.ImmediateVersusDeferredChemotherapyAfterRadicalCystectomyinPatientswithpT3-pT4orN+M0UrothelialCarcinomaoftheBladder(EORTC30994):AnIntergroup,Open-label,RandomisedPhase3Trial.LancetOncol2015;16:76-86.EurUrol.2015Dec;68(6):1104-5.10.?BirtleA,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):Aphase3,open-label,randomizedcontrolledtrial.Lancet2020Apr18;395(10232):1268-1277.原文轉(zhuǎn)自公眾號：醫(yī)脈通腫瘤科https://mp.weixin.qq.com/s/MzCThn57D3KYiDunE_VhIQ

腎癌和腎盂癌是兩種不同類型的腎臟惡性腫瘤，腎癌較腎盂癌更常見。它們的發(fā)生部位、病因、癥狀和治療方法等方面都有所不同。腎癌和腎盂癌的發(fā)生部位不同。腎癌發(fā)生在腎臟的實質(zhì)部分，包括腎皮質(zhì)或腎髓質(zhì)。腎癌發(fā)生與基因突變有關(guān)。而腎盂癌則發(fā)生在腎臟的排尿管道，即腎盂或腎盞，其發(fā)生與尿液中的毒素有關(guān)，少數(shù)人也有遺傳因素。腎癌和腎盂癌的癥狀也有所不同。腎癌早期通常無明顯癥狀，隨著腫瘤的增長可能會出現(xiàn)血尿、腰痛、腹部腫塊等癥狀，有些患者表現(xiàn)“副瘤綜合征”。而腎盂癌癥狀則相對較早且明顯，主要包括血尿、腰痛等，由于這些癥狀與常見泌尿系統(tǒng)疾病相似，常常被誤診。在治療方面，腎癌和腎盂癌的方法也有所不同。腎癌治療通常采用手術(shù)切除、靶向藥物及免疫治療等方法，根據(jù)腫瘤分期和分級不同，治療方案也會有所不同，手術(shù)切除患腎、腎周脂肪及部分輸尿管。腎盂癌治療通常采用手術(shù)切除、化療及免疫治療等方法，手術(shù)切除患腎及患側(cè)全長輸尿管。

腎癌作為腎臟惡性腫瘤的主要癌種，約占成人惡性腫瘤的3%，發(fā)病率以每年2%左右的速度上升，自從20世紀(jì)90年代以來，在全球范圍內(nèi)腹腔鏡手術(shù)越來越多的被用于治療腎臟腫瘤。1991年Clayman等完成首例經(jīng)腹腔途徑腹腔鏡腎切除術(shù)后，該技術(shù)很快用于治療腎臟惡性腫瘤。腹腔鏡腎癌根治術(shù)（LRN）包括經(jīng)腹腔和經(jīng)腹膜后兩種途徑。由于腎臟是腹膜后位器官，腹膜后途徑可以早期控制腎臟血管，不受腹腔既往病變的限制，不會引起術(shù)后腹腔感染和腸粘連，避免癌細(xì)胞的腹腔內(nèi)種植，還可以很好地借助開放手術(shù)的經(jīng)驗，目前被國內(nèi)外泌尿外科醫(yī)師所廣泛采納。1993年Winfield首先報道在臨床上應(yīng)用腹腔鏡行腎部分切除術(shù)。腹腔鏡下腎部分切除術(shù)技術(shù)難度較大，但目前由于其手術(shù)創(chuàng)傷小，恢復(fù)快的優(yōu)勢，腹腔鏡下腎部分切除術(shù)已經(jīng)逐漸成為我國綜合性大型三甲醫(yī)院泌尿外科普遍認(rèn)可的腎臟腫瘤的手術(shù)方式，國內(nèi)多采用經(jīng)腹膜后腔途徑，便于觀察術(shù)后有無創(chuàng)面滲血，即使合并出血、有腎周血腫形成時對腸道的刺激也較小。腎盂癌屬于尿路上皮癌的一種病變類型，尿路上皮癌是發(fā)生于腎盂、輸尿管、膀胱、尿道等被覆移行上皮組織和器官的惡性腫瘤，尿路上皮癌平均發(fā)病年齡55-70歲左右，男性多發(fā)，早期表現(xiàn)為間歇性無痛肉眼血尿，常無腹腰部腫塊或疼痛，偶因血塊堵塞輸尿管出現(xiàn)腎絞痛，體征也不明顯，尿細(xì)胞學(xué)檢查和FISH等檢測可發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，膀胱鏡檢查可見輸尿管口噴出血性尿液,輸尿管鏡檢查也可直視早期腫瘤。當(dāng)前上尿路尿路上皮癌(UpperTractUrothelialCancer，UTUC)（腎盂癌和輸尿管癌）的發(fā)病率明顯升高，根治性腎輸尿管全段切除+膀胱部分切除術(shù)是治療上尿路尿路上皮癌的金標(biāo)準(zhǔn)，其經(jīng)典的方法是開放性腎、輸尿管包括膀胱壁內(nèi)段全切除術(shù)。但此手術(shù)一般采用腰部切腎切口和下腹部切輸尿管兩個切口，創(chuàng)傷較大。目前認(rèn)為腹腔鏡下腎輸尿管全段切除術(shù)在安全性、治療效果上有明顯優(yōu)勢，而且后腹腔鏡下手術(shù)操作在腹腔外進(jìn)行,對腹腔內(nèi)臟的干擾小,術(shù)后胃腸功能恢復(fù)快，住院時間短；采用下腹部斜切口取出標(biāo)本的同時行膀胱部分切除術(shù)，整個手術(shù)僅需下腹部小切口便可完成。目前認(rèn)為上尿路尿路上皮癌（腎盂癌和輸尿管癌）根治性腎輸尿管全段切除+膀胱部分切除術(shù)后再發(fā)膀胱癌風(fēng)險很高，由于尿液流動時可作為游離腫瘤細(xì)胞的載體，尿路上皮癌術(shù)后非常容易出現(xiàn)種植性多中心的復(fù)發(fā)，上尿路尿路上皮癌術(shù)后應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性膀胱灌注化療，可顯著降低膀胱再發(fā)的風(fēng)險。

對于腎盂癌，以前是都是做開放手術(shù)，上腹部一個大切口，下腹部一個大切口。患者創(chuàng)傷很大，術(shù)后恢復(fù)也比較慢?；颊吒共績蓚€大的切口，觸目驚心！現(xiàn)在微創(chuàng)技術(shù)進(jìn)步了，對于有經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生，完全可以采用腹腔鏡的手術(shù)來完成。首先，在上腹部打三個小孔，完成腎切除和輸尿管上段的游離，然后下腹部再打一個小孔，完成輸尿管下段和膀胱入口的袖套狀切除。最后只需要一個小切口，將切除的標(biāo)本取出來。昨天手術(shù)的這位患者，因為反復(fù)肉眼血尿就診，雖然CT上考慮是右腎腫瘤，但是根據(jù)我的經(jīng)驗，實際上應(yīng)該是右側(cè)腎盂腫瘤，所以按照原則做了腹腔鏡右側(cè)腎盂癌根治術(shù)?；颊哂覀?cè)腎上腺有個小的腫物，懷疑是轉(zhuǎn)移，也同時做了切除?；颊咝g(shù)前CT報告患者術(shù)前CT影像把切除的標(biāo)本取出來之后，明顯感覺腫物質(zhì)地比較硬，具體還要等最終的病理結(jié)果。肉眼血尿是泌尿系統(tǒng)腫瘤的典型癥狀，一旦出現(xiàn)這種情況，一定要及時就診。早期手術(shù)效果比較好。對于分期比較晚和分級比較高的腫瘤，術(shù)后一般建議結(jié)合輔助治療，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

腎盂癌輸尿管癌都屬于排尿管道的惡性腫瘤，也稱為上尿路尿路上皮癌。膀胱也屬于排尿管道的一部分。由于排尿管道(腎盂、輸尿管及膀胱等)發(fā)育來自同一個源頭，腎臟產(chǎn)生的尿液流經(jīng)腎盂、輸尿管和膀胱，這些管道收到尿液中同樣毒素的刺激，因此，排尿管道尿路上皮癌容易多處長，而且反復(fù)長腫瘤。因此，一旦排尿管道發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌，需要排查整個排尿管道系統(tǒng)。比如說腎盂、輸尿管發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌，出現(xiàn)膀胱癌的可能性比較大，因此手術(shù)前和手術(shù)后都需要定期檢查包括膀胱在內(nèi)的排尿管道，以便早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的腫瘤，及時進(jìn)行治療，排查膀胱腫瘤最準(zhǔn)確的方法是做膀胱鏡檢查。同樣，發(fā)現(xiàn)膀胱癌后，也需要排查腎盂和輸尿管等其他排尿管道有沒有長腫瘤。

腎盂癌是上尿路癌，病理類型多為尿路上皮癌，非轉(zhuǎn)移性腎盂癌的治療是以手術(shù)為主的綜合治療。既往采取傳統(tǒng)的開放手術(shù)，隨著手術(shù)設(shè)備和技術(shù)發(fā)展，目前多采取腹腔鏡下根治性腎輸尿管切除術(shù)，與傳統(tǒng)開放手術(shù)比較，具有手術(shù)切口更小、操作更精細(xì)、術(shù)后康復(fù)更快等優(yōu)點(diǎn)。

腎盂腫瘤屬于排尿管道內(nèi)的腫瘤，多為惡性腫瘤。治療方法要根據(jù)腫瘤的惡性程度和范圍，以及患者的身體狀況來個體化選擇。如果腫瘤局限于腎盂，治療方法有保腎和不保腎兩種選擇。良性腫瘤盡量選擇保腎方法，比如腎部分切除，介入手術(shù)，射頻及冷凍治療等。惡性腫瘤多需要切除腎臟，對腫瘤較小、惡性度低的腎盂腫瘤，根據(jù)患者的狀況也可以選擇切除腫瘤，保留腎臟。