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劉春暉副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 肢端肥大癥和巨人癥幾乎均繼發(fā)于生長激素（GH）型垂體腺瘤，此類腫瘤不僅造成GH過多分泌，還引起胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的分泌增加，對全身器官和組織造成廣泛影響，其中對心血管和呼吸系統(tǒng)的影響是造成肢端肥大癥患者死亡的主要原因。所以，對于肢端肥大癥患者，不能因為不在乎面容改變或手指/足趾粗大而拒絕治療。治療的主要目的，是為了預防和阻止患者將來發(fā)生不可逆轉的心血管和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，同時也避免垂體瘤增大所造成的的視力損害。雖然有不少患者在接手治療后，面容改變和手足的“繃緊感”也有很大的改善，但治療的主要目的并非僅僅是糾正畸變的外貌。肢端肥大癥對于心血管功能的病理影響是：GH長期刺激心肌細胞，可導致心肌肥厚、心臟擴大、舒張功能下降、間質纖維化、心力衰竭、冠心病和動脈粥樣硬化，高血壓。呼吸系統(tǒng)疾病也是肢端肥大癥最主要致死原因之一。例如：患者上呼吸道黏膜增厚、口咽部及聲帶孔狹窄、氣道不暢，就容易引起上呼吸道梗阻；肺泡增多，肺彈性下降、肺活量降低，將進一步導致肺順應性下降，肺靜脈壓增高，肺功能不全；舌體肥大后墜、吸氣性咽峽部塌陷，不僅是形成鼾癥的原因，還特別容易造成夜間慢性缺氧（阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征），嚴重時可導致睡眠猝死。GH對骨骼系統(tǒng)的影響較大，可促進肋骨變長變粗，胸部前傾，使胸廓活動受限，容易誘發(fā)和加重呼吸系統(tǒng)疾病。在消化系統(tǒng)，GH和IGF-1使胃腸道細胞增殖，使胃腸道息肉和腸癌發(fā)生率增加。在泌尿生殖系統(tǒng)，可引起腎臟肥大，腎小球和腎小管體積增大，導致腎臟高濾過。肢端肥大癥患者的垂體腺瘤也可能同時高分泌其他垂體激素，造成兩種或多種激素高分泌的表現(xiàn)，如催乳素分泌增多，造成女性性腺功能減退，容易發(fā)生骨質疏松；肢端肥大癥可導致男女外生殖系統(tǒng)增大，男性睪丸分泌增加，在疾病的早期可導致性欲增強，在疾病后期則性欲逐漸下降，生精減少，生殖能力下降；在女性可導致性欲減退，月經(jīng)紊亂，閉經(jīng)不孕，泌乳。還使皮膚增厚粗糙、毛囊增多、毛發(fā)變粗、出汗增加、皮膚油膩、痤瘡，并發(fā)纖維瘤，面部容易出現(xiàn)皺紋，眶上嵴、顴骨及下頜骨增大突出，牙縫增寬，咬合錯位，聲音低沉，面貌怪異。上述這些病變，在GH水平恢復正常后可能在一定程度上得到緩解?？梢?，肢端肥大只是GH和IGF-1高分泌的外在表現(xiàn)，而它們所引起的機體內部各個系統(tǒng)和器官的問題則更加嚴重、對生命威脅更大。已經(jīng)有科學研究表明，對于未經(jīng)治療的肢端肥大癥患者，不僅生活質量嚴重下降，并且平均壽命比預期減少10歲，不應認為“外貌改變不重要”，一旦確診就應盡早治療，以減少疾病對各個系統(tǒng)和臟器的病理影響。越早接受治療，臟器功能恢復正常的可能性就越大，這不僅提高了生活質量，也延長了壽命。2022年12月04日
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姚勇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 【摘要】《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》結合了國內外垂體生長激素腺瘤研究進展、肢端肥大癥診治的循證證據(jù)和我國國情，旨在規(guī)范對肢端肥大癥患者早期篩查、并發(fā)癥診治和長期隨訪，強化多學科合作診療模式及個體化診治理念?！娟P鍵詞】肢端肥大癥；診治共識肢端肥大癥(以下簡稱肢大)是一種起病隱匿的慢性進展性內分泌代謝性疾病。肢大病因是體內產(chǎn)生過量的生長激素(GH)，其中超過95%的肢大患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致。GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子?1(IGF?1)，肢大患者長期過量分泌的GH和IGF?1促進全身軟組織、骨和軟骨過度增生，導致患者出現(xiàn)典型肢大癥狀、體征，并可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多器官/系統(tǒng)并發(fā)癥；垂體腺瘤(以下簡稱腺瘤)局部壓迫或侵襲可致患者頭痛、視覺功能障礙和腺垂體功能減退等。肢大及相關并發(fā)癥嚴重影響患者健康、生活質量和壽命。我國肢大臨床流行病學數(shù)據(jù)不詳。國外報道肢大患病率為(2.8~13.7)/10萬，年發(fā)病率為(0.2~1.1)/10萬[1]?；疾÷薀o顯著的性別差異，確診時中位年齡為40.5~47.0歲，延遲診斷長達4.5~9.0年以上，延誤診斷會顯著增加肢大患者并發(fā)癥發(fā)生率和治療難度。隨著遺傳學技術的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分患者(特別是巨人癥型肢大患者)的垂體生長激素腺瘤與單基因突變等相關。至今已知和肢大相關的遺傳缺陷疾病包括多發(fā)性內分泌腺瘤病1型和4型(MEN1和CDKN1B)、家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)、McCune?Albright綜合征(GNAS1)、Carney復合征(PRKAR1A)、3P(副神經(jīng)節(jié)瘤?嗜鉻細胞瘤?垂體腺瘤)綜合征(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)、X染色體?連鎖肢端肥大性巨人癥(GPR101)等?！吨袊朔蚀蟀Y診治共識(2021版)》是對?2013版指南的修訂，結合國內外垂體腺瘤研究進?展、肢大診治的循證證據(jù)和我國國情，制定的肢端?肥大癥診斷、治療和隨診的規(guī)范流程，提出早期篩?查、倡導肢大并發(fā)癥的規(guī)范診治和長期隨訪，強化?對肢大患者多學科合作診療(MDT?)模式及個體化?診治的理念。經(jīng)20余年的實踐提高，一些垂體腺?瘤治療中心的MDT?團隊已經(jīng)進一步建設為垂體瘤?卓越診療中心(Pituitary?tumor?centers?of?excellence，?PTCOE?)，PTCOE?除了為患者提供高質量診療服務?外，還具備醫(yī)師培訓、患者教育和科學研究的責任?和能力。診????斷一、臨床表現(xiàn)垂體GH腺瘤所致肢大患者的臨床表現(xiàn)包括GH和IGF?1過量分泌所致臨床癥狀、腺瘤局部侵犯所致癥狀[2]、腺垂體功能減退、垂體卒中和其他臨床表現(xiàn)。(一)GH和IGF?1過度分泌相關的臨床表現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)隱匿，常在起病后較長時間被察覺，多數(shù)患者是因相關并發(fā)癥就診時得以診斷。1.肢體與面容改變：高水平的GH和IGF?1可以促進骨骼及軟組織增生，可導致骨骺尚未閉合的兒童青少年發(fā)生巨人癥[3]；而成年患者出現(xiàn)肢大相關的肢體及面容改變，包括眉弓和顴骨突出、鼻翼增寬、嘴唇增厚、齒列稀疏、舌體肥厚、反咬合、下頜前突、手足肥大等；此外，患者可出現(xiàn)多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮膚粗糙增厚和褶皺等[2]。2.心血管并發(fā)癥：心血管疾病是肢大患者最常見的并發(fā)癥[4]。左心室肥厚在肢大患者中發(fā)生率在70%~80%以上[4]；14%的患者可出現(xiàn)心肌纖維化[5]；高達60%的患者存在舒張功能障礙，但臨床表現(xiàn)較輕或無臨床癥狀[4]；不足3%的患者會進展為心肌收縮功能障礙[6]；30%~60%的肢大患者合并高血壓[7]；心律失常在肢大患者中不常見，部分患者心電圖可出現(xiàn)長QT間期改變或室性心律失常。此外，肢大患者高血壓、高脂血癥和糖代謝異常等并發(fā)癥增加患者缺血性心臟病的發(fā)生風險[7]。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是肢大患者常見死亡原因之一。3.糖脂代謝相關并發(fā)癥：(1)葡萄糖代謝：GH過量分泌導致肢大患者發(fā)生胰島素抵抗，病程較長者可發(fā)生胰島素分泌不足，從而引起糖代謝異常[8]。糖代謝異常是肢大最常見的代謝并發(fā)癥，20%~56%的患者發(fā)生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量異常[2]。(2)脂代謝：GH通過增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高，進而導致高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低，13%~51%的肢大患者出現(xiàn)血脂紊亂[4]。4.呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥：GH和IGF?1過量分泌刺激患者上頜骨及下頜骨生長、軟組織增厚、上呼吸道結構改變致患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征[2]。60%~80%的患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，尤以男性多見，其中2/3患者為阻塞性睡眠呼吸暫停[2]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是增加手術期麻醉風險的重要因素之一，臨床研究顯示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困難，且血清IGF?1水平為獨立預測因子[9]。5.骨和骨關節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大相關的骨關節(jié)并發(fā)癥包括關節(jié)軟骨增厚、骨關節(jié)病和椎體骨折[2]。50%~70%的肢大患者并發(fā)骨關節(jié)病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髖關節(jié)[10]；肢大患者的椎體骨折患病率是正常人群的3~8倍，活動性肢大患者椎體骨折的發(fā)生率可高達60%[7]。GH和IGF?1過量分泌使骨轉換增加，致松質骨和皮質骨微結構損傷，控制GH水平可以改善骨轉換異常，降低患者骨折發(fā)生風險。然而由于骨微結構的不可逆性損傷，部分肢大患者即使病情控制穩(wěn)定，仍存在較高的椎體骨折風險[11]。6.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大患者較常出現(xiàn)雙手麻木疼痛、肌力下降等癥狀，神經(jīng)檢查可發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)運動和感覺傳導異常。骨、軟骨和軟組織增生可壓迫正中神經(jīng)引起腕管綜合征。長期病情活躍的肢大患者可出現(xiàn)活動耐力的下降，肌電圖可有肌病的表現(xiàn)。有效控制GH水平后肌力可逐漸改善。7.腫瘤相關并發(fā)癥：惡性腫瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有關肢大患者合并惡性腫瘤發(fā)生風險的流行病學資料仍不一致。但肢大患者發(fā)生結腸息肉的風險顯著增加是明確的，結腸息肉的患病率為27%~55%[4]。多項研究顯示肢大患者結腸癌的風險也較正常人群增加2~14倍[12?17]。肢大患者甲狀腺結節(jié)的患病率可高達75%，其中部分患者為甲狀腺惡性腫瘤[18?19]。(二)腺瘤壓迫所致的癥狀腺瘤占位效應和侵襲所致的癥狀包括頭痛、視功能損害、顱神經(jīng)受累癥狀及高催乳素血癥等。1.頭痛：60%以上的肢大患者出現(xiàn)頭痛，頭痛的嚴重程度可能與腺瘤大小不相關[2，20]。頭痛可能反映了腺瘤生長對硬腦膜的牽拉或者腺瘤侵襲海綿竇對三叉神經(jīng)的刺激[20]。2.視覺功能損害：垂體微腺瘤的“盜血”現(xiàn)象以及大腺瘤對視交叉的直接壓迫，可導致肢大患者視力下降、雙眼或單眼顳側視野缺損，持續(xù)壓迫嚴重者可導致失明[21]。3.其他顱神經(jīng)受累癥狀：垂體腺瘤侵犯海綿竇時可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ顱神經(jīng)，表現(xiàn)為患側眼球運動障礙、眼瞼下垂、瞳孔擴大或對光反應遲鈍和復視等。4.高催乳素血癥：部分肢大患者存在高催乳素血癥，由垂體柄效應或腺瘤激素共分泌導致[21]，高催乳素血癥可導致女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、溢乳；男性乳房發(fā)育和性功能減退等癥狀。(三)腺垂體功能減退約80%的GH腺瘤為大腺瘤。由于腺瘤對正常垂體的壓迫和侵襲，約2/3的患者存在不同程度的腺垂體功能減退[21]?；颊呖沙霈F(xiàn)相關臨床表現(xiàn)：如女性性腺功能減退所致月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)和不孕；男性性功能減退；甲狀腺功能減退引起的畏寒、便秘和浮腫；腎上腺皮質功能減退引起的乏力和納差等[22]。(四)垂體卒中垂體腺瘤患者中垂體卒中的發(fā)生率為2%~12%[23]。垂體卒中的臨床表現(xiàn)包括突然發(fā)生的頭痛、視力下降、視野缺損或復視、垂體功能減退等相關表現(xiàn)，甚至有意識障礙等[24]。當患者突發(fā)上述癥狀時，應警惕急性垂體卒中可能。(五)其他臨床表現(xiàn)垂體腺瘤體積巨大時，患者還可能出現(xiàn)梗阻性腦積水[21]。混合型垂體腺瘤，如GH和促甲狀腺激素混合型腺瘤患者可合并出現(xiàn)與甲狀腺功能亢進相關的高代謝癥狀。單基因突變導致的肢大患者可出現(xiàn)其他相關臨床表現(xiàn)，如McCune?Albright綜合征的肢大患者可出現(xiàn)顱骨等處多發(fā)骨纖維異常增殖癥、皮膚牛奶咖啡斑等表現(xiàn)。肢大起病隱匿，臨床上需注意篩查高?；颊?，以期早診斷早治療。以下情況需警惕肢大可能，必要時進行血清GH和IGF?1篩查：無高危因素出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、高血壓；心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾??；多關節(jié)疼痛；無誘因出現(xiàn)乏力、頭痛、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結腸多發(fā)息肉和進展性特征性面容改變。二、實驗室檢查當臨床懷疑肢大時，應檢測患者空腹或隨機血清GH、IGF?1水平，必要時行口服葡萄糖生長激素抑制試驗(OGTT?GH抑制試驗)明確診斷。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人應激狀態(tài)下GH分泌也會升高，故不推薦單純依賴空腹或隨機GH水平作為診斷肢大指標。當隨機GH＜1.0μg/L且IGF?1水平在正常范圍內可除外活動性肢大。2.IGF?1：血清IGF?1檢測是肢大的重要生化診斷指標[21]，推薦用于存在典型肢大臨床表現(xiàn)的患者，以及因睡眠呼吸暫停、糖尿病、高血壓或垂體占位等疑診患者的篩查[2]。健康成人的IGF?1水平隨著年齡增長逐漸降低，因此應以年齡和性別匹配的正常范圍作為參考指標。此外，妊娠期和青春期IGF?1水平會升高；全身炎癥狀態(tài)、慢性肝病、肝硬化、營養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食、糖尿病控制不佳以及甲狀腺功能減退癥患者的IGF?1水平可能降低[25?26]。3.OGTT?GH抑制試驗：推薦采用口服葡萄糖生長激素抑制試驗中GH谷值(OGTT?GH谷值)明確肢大診斷[2]。試驗方法：口服75g無水葡萄糖，分別在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血測定血糖及GH水平。2014年美國內分泌學會的肢端肥大癥實踐指南推薦將OGTT?GH谷值≥1.0μg/L作為診斷肢端肥大癥的界值[21]。隨著高靈敏度GH測定方法的廣泛應用，GH的檢測低限可達0.10~0.30μg/L，部分國家指南推薦OGTT?GH谷值診斷界值降至0.4μg/L[21，27]。本共識仍推薦肢大診斷標準為OGTT?GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT?GH谷值＜1.0μg/L，但IGF?1水平升高，仍建議進一步評估肢大診斷的可能性，必要時密切隨診。三、影像學檢查影像學檢查是肢大患者診斷和治療后隨訪的重要檢查。建議首選鞍區(qū)磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形態(tài)及侵襲性。增強高分辨薄層、3D薄層等體素采集及動態(tài)增強MRI掃描等技術可有效提高垂體微腺瘤的檢出率，了解大腺瘤與鄰近組織的關系。如存在MRI檢查的禁忌證情況則建議行鞍區(qū)增強螺旋CT檢查。當腺瘤侵犯顱底骨質時，可考慮MRI聯(lián)合CT檢查。當生化證實肢大而MRI檢查提示未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時，應考慮生長抑素標記的核素顯像和胸腹盆影像學檢查，用于排除異位分泌生長激素釋放激素(GHRH)或GH的腫瘤。其他器官累及情況可結合CT增強掃描或X線攝片檢查輔助診斷。四、其他評估肢大患者除垂體GH/IGF?1軸的臨床和生化評估外，還要關注垂體腺瘤的占位效應，例如其他腺垂體功能、視力視野檢查，肢大相關并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心臟和呼吸系統(tǒng)疾病、骨骼和骨關節(jié)病變、甲狀腺結節(jié)、腸道息肉及惡性腫瘤。另外也要注意評估是否合并高催乳素血癥和中樞性甲狀腺功能亢進癥。1.其他腺垂體功能評估：垂體相關激素檢查包括：催乳素(PRL)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，以及相關靶腺激素水平，如血皮質醇(血F)/唾液皮質醇/24h尿游離皮質醇(24hUFC)、血清游離或總甲狀腺素(FT4或T4)、游離或總三碘甲狀腺原氨酸(FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睪酮(T)。根據(jù)實際情況必要時選擇功能試驗評估垂體靶腺儲備功能，例如胰島素低血糖試驗可用于評估垂體?腎上腺皮質軸功能低下。如患者有顯著多尿、煩渴多飲，需鑒別除外垂體后葉腫瘤和非垂體腺瘤的鞍區(qū)疾病所致的中樞性尿崩癥。2.視功能檢查：簡單無創(chuàng)的眼科檢查是最佳矯正視力和視野檢測，用于確定鞍區(qū)病變視交叉受損及監(jiān)測鞍區(qū)病變的復發(fā)。視野檢測中的平均視野缺損指數(shù)等指標可以作量化分析。光學相干斷層掃描(OCT)測定視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度，評估視神經(jīng)纖維損傷程度；視覺誘發(fā)電位(VEP)檢測可以客觀評估視路傳導情況；彌散張量成像(DTI)等功能MRI檢查，可以評估視束、視放射和視覺皮質等情況。3.其他肢大相關并發(fā)癥評估：OGTT可評估糖代謝狀態(tài)。已診斷糖尿病的患者，應監(jiān)測血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病相關并發(fā)癥。血壓測量和血脂檢測是評估肢大并發(fā)癥的重要內容。對心臟病變的評估主要采用心電圖、心臟彩超等無創(chuàng)心功能檢查，若臨床上考慮存在心肌病變，可選擇心臟MRI檢查。必要時需測定血清腦利鈉肽和心肌酶水平[28]。呼吸系統(tǒng)主要通過多導睡眠監(jiān)測，必要時行血氣和肺功能評估[29]。建議通過血清腫瘤標記物、大便潛血和相關影像學檢查篩查腫瘤，如甲狀腺超聲或穿刺活檢(評估有無甲狀腺腫大、結節(jié)或甲狀腺癌)、腸鏡(評估有無結腸息肉或結腸癌)。通過骨密度、骨關節(jié)影像學檢查以及高分辨外周定量CT等評價骨和骨關節(jié)并發(fā)癥。建議重視對肢大患者的焦慮、抑郁等情感障礙和生活質量的評估。4.遺傳缺陷相關肢大患者的篩查：垂體GH腺瘤診后需關注患者是否存在遺傳缺陷導致肢大的相關臨床表現(xiàn)，并進行相關合并癥篩查，如關注血鈣和甲狀旁腺素水平、胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤等腫瘤的相關癥狀，以除外患者是否存在MEN1等綜合征。五、肢大的診斷和鑒別診斷根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢測以及影像學檢查，通過綜合分析作出肢大的診斷，同時要對患者的病情活動程度、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后患者病情控制情況作出明確的判斷。如果臨床診斷考慮與遺傳綜合征相關，建議進行相關遺傳學檢測，并進一步對有關合并癥進行篩查和診斷。臨床上需與出現(xiàn)類似肢大或類似巨人癥(身材高大/身高加速增長)表現(xiàn)的疾病進行鑒別，這些疾病通常生長激素軸分泌正常。如原發(fā)性肥厚性骨關節(jié)病、Sotos綜合征、Weaver綜合征和Beckwith?Wiedemann綜合征等，患者病史和特征性體征可提供臨床線索，通過遺傳學檢測協(xié)助明確診斷[30]。六、特定人群篩查正常女性妊娠時IGF?1水平升高，可達到非妊娠狀態(tài)的2~3倍[30]。妊娠期女性垂體分泌的GH與胎盤來源GH具有同源性，GH測定較難判斷其來源，因此妊娠狀態(tài)下診斷肢大或判斷疾病活動度具有很大挑戰(zhàn)性治療一、肢大治療的生化緩解和臨床控制目標肢大治療的目標包括生化緩解和臨床控制兩個方面：1.生化緩解：(1)血清GH水平下降至空腹或隨機GH＜1.0μg/L(如GH≥1.0μg/L，需行OGTT?GH抑制試驗)，OGTT?GH谷值＜1.0μg/L；(2)血清IGF?1水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍內。2.臨床控制：(1)腺瘤消除或者縮小，并防止其復發(fā)；(2)肢大的臨床表現(xiàn)和特別是心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥得到改善；(3)盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應給予相應靶腺激素的替代治療。肢大治療后空腹、隨機GH或OGTT?GH谷值＜1.0μg/L時，患者生存率與正常人群相似。雖然已有指南提出應采用更為嚴格的生化緩解目標即OGTT?GH谷值＜0.4μg/L，但生化緩解目標與生活質量以及長期預后之間的關系仍有待更多臨床研究證實。Yonenaga等[31]報道，術后IGF?1降至正常的患者中，GH降至0.4μg/L以下的患者與低于1.0μg/L的患者相比，術后1年的各種指標(體質指數(shù)、血壓、腺垂體功能、脂代謝和葡萄糖代謝)及生活質量評分的改善未顯示更大獲益。關于術后血清GH水平的緩解標準仍存爭議，本共識仍推薦GH低于1.0μg/L，同時IGF?1降至與年齡性別匹配的正常范圍為肢大生化緩解標準。如患者空腹、隨機GH或OGTT?GH谷值低于1.0μg/L，而IGF?1仍高于正常，需要密切觀察和評估。除了生化緩解外，還需要關注肢大患者臨床表現(xiàn)的穩(wěn)定或好轉、垂體腺瘤的影像學以及各種肢大并發(fā)癥的轉歸和緩解情況，并對患者生活質量評估等綜合病情作評價[32]。二、肢大的治療方法手術、放療和藥物是肢大的治療方法。需兼顧治療的安全性、療效的最大化及垂體功能的保護，結合患者的具體情況制定個體化治療方案。(一)治療流程肢大患者需要結合病情由垂體腺瘤MDT團隊制定治療方案。需考慮的因素有：(1)是否具備內分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科和病理科專家組成的MDT小組；(2)患者垂體腺瘤激素過量分泌、侵襲性以及視功能等顱神經(jīng)受損害程度；(3)患者就診時的肢大相關并發(fā)癥及其程度；(4)患者的治療訴求。所有治療方案應以力爭將GH和IGF?1分泌緩解到正常水平為目標。在爭取獲得生化緩解和解除腺瘤壓迫的同時，MDT小組需為每例患者權衡治療風險和獲益、治療禁忌證和不良反應。在治療流程中多數(shù)患者以手術作為一線治療。如果手術未能達到生化緩解和臨床控制，則可接受藥物治療或者放療。選擇藥物治療的患者如最大劑量的長效生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligands，SRLs)或多巴胺受體激動劑(dopaminereceptoragonists，DAs)仍不能有效臨床控制或沒有條件接受長期藥物治療的患者，則應根據(jù)患者的臨床病情，考慮進行放射治療，或者再次手術。部分患者伴有心臟和呼吸系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥，可術前使用SRLs治療12~24周，降低GH和IGF?1水平，并改善并發(fā)癥，為手術創(chuàng)造條件。少數(shù)患者因手術風險或禁忌證可以長期使用藥物治療。(二)手術治療手術切除腺瘤是垂體GH腺瘤患者的首選治療方法。手術可達到消除或縮小腺瘤、降低GH和IGF?1水平的治療目標。通常術后1周GH下降甚至恢復正常，同時糖代謝水平、心臟結構和功能、呼吸系統(tǒng)癥狀和軟組織腫脹等逐漸改善。1.手術方法與療效：垂體腺瘤的外科治療主要是經(jīng)鼻蝶入路手術，開顱手術只在少數(shù)情況下采用。經(jīng)鼻蝶手術主要分為傳統(tǒng)顯微手術和內鏡手術。研究顯示，微腺瘤和大腺瘤的傳統(tǒng)顯微鏡手術初始緩解率分別為77.6%和46.7%，內鏡手術的初始緩解率分別為82.2%和60.0%；術后結合藥物治療和放療能夠顯著提高長期緩解率[33]。手術應由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生實施，神經(jīng)導航技術、多普勒超聲技術和術中MRI檢查可提高手術的安全性和全切除率。2.手術治療及療效的影響因素：手術治療可以快速降低血清GH水平，緩解腺瘤壓迫癥狀，有嚴重急性腺瘤壓迫癥狀(如視功能進行性下降或腺瘤急性出血)及垂體功能減退的患者應及早接受手術治療。對于手術不能控制和緩解且有局部壓迫癥狀的大腺瘤患者，可以先進行腺瘤減瘤切除，解除壓迫，以提高后續(xù)藥物和放療的療效。術后有殘瘤或復發(fā)的腺瘤，但預期仍可全切除腺瘤的肢大患者，應在具備相關條件的醫(yī)院再次接受手術[34]。經(jīng)SRLs等藥物治療和(或)放射治療后腺瘤體積未明顯縮小，且GH和IGF?1未得到控制的患者，可在評估風險后考慮再次接受手術治療，以期改善病情[35]。手術切除腺瘤也有助于深入進行病理學診斷，為術后的綜合治療提供依據(jù)。影響手術效果的主要因素：(1)垂體腺瘤的體積、質地和侵襲性；(2)術前GH和IGF?1水平與手術療效呈負相關；(3)手術醫(yī)師的臨床經(jīng)驗；(4)垂體腺瘤病理結果提示致密顆粒型GH細胞腺瘤的術后緩解率常高于稀疏顆粒型腺瘤；(5)術中辨認腺瘤假包膜及盡可能嘗試假包膜外切除能提高手術療效。3.手術治療的并發(fā)癥：雖然肢大手術技術已經(jīng)取得長足進步，但仍存在手術并發(fā)癥的風險。如可能導致嗅覺障礙、腺垂體功能減退、暫時或永久性中樞性尿崩癥、損傷顱底重要神經(jīng)、血管或腦組織及其血供，引起視神經(jīng)等顱神經(jīng)功能障礙、術后腦脊液鼻漏和(或)腦膜炎、菌血癥、敗血癥、下丘腦綜合征，甚至可導致患者死亡。垂體GH腺瘤患者接受全身麻醉的風險顯著高于其他類型的垂體腺瘤，如患者心肺功能異常、圍手術期風險增加、軟組織增生導致的困難氣道，從而增加麻醉中氣管插管和拔管難度。對于有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生，肢大患者手術并發(fā)癥發(fā)生率為3%~10%，經(jīng)蝶及開顱手術的圍手術期病死率在0.1%~2.8%[36?37]。4.神經(jīng)外科手術技術進展：(1)手術入路的創(chuàng)新及侵犯海綿竇的腺瘤的手術治療：隨著內鏡經(jīng)鼻鞍區(qū)解剖學研究發(fā)展，國內外學者積極探索侵犯海綿竇的垂體腺瘤的手術入路及技術，如內鏡下經(jīng)鼻?動眼神經(jīng)三角入路，內鏡經(jīng)鼻選擇性海綿竇內側壁切除技術等，結合神經(jīng)導航、術中多普勒超聲檢查等技術，可顯著提高經(jīng)鼻蝶手術對侵犯海綿竇的垂體腺瘤的切除率，減少頸內動脈損傷風險，降低手術并發(fā)癥。(2)假包膜外切除技術：腺垂體與腺瘤之間的假包膜作為手術界面進行垂體腺瘤切除已獲公認，實現(xiàn)腺瘤全切和垂體功能的最大保護。并非所有垂體腺瘤都可采用此種方式，術中腦脊液漏的處理也影響最終手術效果。(3)虛擬現(xiàn)實、增強現(xiàn)實與高清3D內鏡。虛擬現(xiàn)實技術有助于術前制定垂體腺瘤手術策略，增強現(xiàn)實技術與術中MRI技術結合，可用于術中判斷腺瘤邊界。3D高清內鏡呈現(xiàn)立體視角，便于術者判斷腺瘤與周邊血管神經(jīng)的關系，提高手術安全性和療效。5.分泌GH的垂體腺瘤病理：2017年WHO第四版內分泌腫瘤分類中垂體腺瘤的病理診斷建議以轉錄因子和腺垂體激素的免疫組化表達作為診斷依據(jù)，其中垂體特異性轉錄因子(pituitary?specificPOU?classhomeodomaintranscriptionfactor)PIT?1是生長激素細胞腺瘤(somatotrophadenoma，SA)、催乳素細胞腺瘤和促甲狀腺激素細胞腺瘤特異表達的轉錄因子。根據(jù)GH分泌顆粒的密度和細胞角蛋白的表達模式分為致密顆粒型生長激素細胞腺瘤(denselygranulatedsomatotrophadenoma，DGSA)和稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤(sparselygranulatedsomatotrophadenoma，SGSA)兩種組織學亞型。在肢端肥大癥患者中，DGSA占30%~50%[38]。免疫組化染色顯示GH彌漫強陽性表達，α亞單位表達陽性，低分子量細胞角蛋白(lowmolecularweightcytokeratin，LMWCK)核周彌漫強陽性表達，DGSA對SRLs治療反應好。SGSA多見于年輕成人患者，主要由嫌色細胞或弱嗜酸性細胞組成，70%以上的瘤細胞含有特征性的纖維小體(核旁角蛋白聚集小體)，LMWCK呈核旁小球狀陽性，GH局灶弱陽性表達，對SRLs治療反應差，屬于高危垂體腺瘤類型。其他少見的產(chǎn)生GH的垂體腺瘤包括催乳素生長激素細胞腺瘤、混合型催乳素細胞?生長激素細胞腺瘤、多激素(多激素PIT?1陽性的垂體腺瘤和其他罕見多激素垂體腺瘤)、雙腺瘤、嗜酸性干細胞腺瘤及伴神經(jīng)節(jié)細胞分化的SGSA等。(三)藥物治療治療肢大的藥物包括SRLs、DAs和GH受體拮抗劑(GHreceptorantagonist，GHRA)三大類，主要用于手術后未緩解患者的治療。對于腺瘤侵犯海綿竇、預期手術無法完全切除達生化緩解且無腺瘤壓迫癥狀的患者，不能耐受手術的患者(如因氣道問題麻醉風險高、嚴重肢大并發(fā)癥如心功能衰竭、重度高血壓和未控制的糖尿病等患者)，拒絕手術的患者，也可首選藥物治療。1.SRLs：天然生長抑素(somatostatin，SS)是下丘腦分泌的作用于垂體生長抑素受體(somatostatinreceptor，SSTR)抑制GH等分泌的多肽，血漿半衰期短于3min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用時間顯著延長，可有效抑制GH分泌同時控制垂體GH腺瘤增大甚至縮小腺瘤，為治療肢大患者的首選藥物。目前國內可選的長效SRLs包括醋酸奧曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)、醋酸蘭瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)、醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)，國外已上市的SRLs還有長效帕瑞肽(每支40/60mg，每4周注射一次)。2020年6月美國FDA批準奧曲肽口服膠囊劑型(oraloctreotidecapsules，OOC)上市，用于長效SRLs注射劑型的序貫治療。SRLs治療可顯著改善肢大常見癥狀，如頭痛、多汗和關節(jié)痛等，40%~70%肢大患者治療后GH和IGF?1水平達標，70%~80%患者腺瘤體積縮小超過20%。同時肢大患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥顯著改善。SRLs療效在治療后3~6月顯著，縮短藥物治療間隔或增加藥物劑量，GH和IGF?1水平可能會有進一步下降[39]。SRLs的療效與患者性別、年齡、治療前GH及IGF?1水平、腺瘤體積、腺瘤病理類型、腺瘤細胞表面SSTR2和SSTR5的表達水平等相關，女性、老年患者、較低的GH和IGF?1水平，致密顆粒型、MRIT2加權像腺瘤低信號提示腺瘤對SRLs治療較為敏感[39]。SRLs治療肢大患者的時機：(1)一線治療：因肢大并發(fā)癥嚴重不能耐受手術或麻醉高風險的患者，預期手術無法完全切除達生化緩解但無腺瘤壓迫癥狀的侵襲性大腺瘤患者，以及拒絕接受手術治療、但經(jīng)過多學科討論后可首選藥物治療的患者。SRLs治療后達到生化緩解，且腺瘤顯著縮小的患者可長期維持治療。對SRLs治療不能緩解、但具備手術條件的患者仍應積極進行手術治療，仍不能耐受手術的患者可考慮接受放射治療和(或)藥物聯(lián)合治療。(2)手術前短期治療：目前不推薦手術前對所有患者常規(guī)應用SRLs治療，對于有嚴重肢大并發(fā)癥的患者，術前3~6個月SRLs短期治療能顯著降低血清GH和IGF?1水平，聯(lián)合對癥治療改善肢大并發(fā)癥，可顯著降低麻醉和手術風險，為手術創(chuàng)造條件。SRLs治療能改善患者心血管功能，包括降低心率、血壓，減少左心室室壁厚度，增加射血分數(shù)等[40?43]。對重度咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停及高輸出量性心力衰竭的肢大患者應用SRLs術前治療，可降低手術風險[21]。同時部分患者的腺瘤體積縮小，可能提高術后生化緩解率。臨床研究結果顯示，術前SRLs治療可顯著提高GH腺瘤手術初始療效，其生化緩解率較直接接受手術的患者顯著提高，然而兩組間的長期療效并無顯著差異[44]。目前仍需要進一步開展高質量的多中心、大樣本、前瞻性研究來證實術前使用SRLs的遠期獲益。(3)術后腺瘤殘留的治療：仍有腺瘤殘留的部分患者，術后不能達到生化緩解時可考慮接受SRLs治療。(4)放射治療后的過渡治療：放療起效較慢，在放療效果充分顯現(xiàn)前，可選用SRLs進行過渡期內治療。GH和IGF?1生化緩解后可逐漸延長注射間隔或降低劑量直至逐步停用。SRLs治療療效監(jiān)測和劑量調整：SRLs治療期間應監(jiān)測患者血清IGF?1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規(guī)治療3~6月不能達標者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達到生化緩解者，可考慮聯(lián)合DAs或GHRA治療；亦可考慮選擇放射治療。SRLs治療的不良反應及其處理：SRLs治療的不良反應主要為注射部位的反應和胃腸道癥狀，大多為輕度，且隨治療時間延長而逐漸減輕，而因不良反應停止用藥者少。部分患者注射局部出現(xiàn)疼痛不適、紅斑、腫脹和瘙癢。多數(shù)患者有胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐，大多患者癥狀較輕，罕見有患者出現(xiàn)嚴重水樣瀉，甚至出現(xiàn)電解質紊亂。長期用藥的部分患者出現(xiàn)膽囊膽汁淤積或泥沙樣膽結石，大多沒有典型臨床癥狀，有相關臨床表現(xiàn)時需完善超聲檢查等，必要時停藥或外科處理。常見的不良反應還包括脫發(fā)、心動過緩和便秘，患者罕見有過敏反應。帕瑞肽可使約70%患者血糖升高[45]，該作用在其他SRLs藥物中較少見。第一代SRLs對葡萄糖調節(jié)的影響，可表現(xiàn)為高血糖、糖耐量受損或低血糖，臨床上應對接受SRLs治療患者的糖代謝狀態(tài)給予關注和監(jiān)測。2.DAs：DAs通過與GH腺瘤細胞表面多巴胺受體D2(D2R)結合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隱亭和卡麥角林。對于術后未達到生化緩解而血清IGF?1水平僅輕度升高的肢大患者，可試用DAs單藥治療?？溄橇謱2R的選擇性更高，是DAs治療肢大的首選藥物，尚未在我國上市。DAs單藥治療可使10%~35%的有血清IGF?1水平輕度升高(IGF?1水平不超過與年齡和性別匹配的正常范圍上限2倍)的肢大患者達到生化緩解，特別是對同時分泌GH和催乳素的多激素腺瘤療效更佳。血清IGF?1水平輕度升高的患者、藥物劑量大以及療程長的患者療效較好。DAs不良反應包括胃腸道不適、鼻塞、乏力和體位性低血壓等，卡麥角林的不良反應發(fā)生率和程度低于溴隱亭，從小劑量起始逐漸增加劑量以及餐后或睡前服藥可提高患者對DAs的耐受性。少數(shù)患者可能發(fā)生腹膜后纖維化和心臟瓣膜病變等罕見不良反應。3.GHRA：培維索孟(pegvisomant，PEG)通過競爭性地與GH受體結合而阻斷GH刺激IGF?1生成作用，從而緩解肢大相關的臨床癥狀，并非直接作用于垂體腺瘤。目前該類藥物尚未在國內上市。PEG可使超過半數(shù)肢大患者血清IGF?1水平恢復正常，可作為術前并發(fā)癥控制、術后腺瘤殘留、放射治療或SRLs治療效果欠佳的備選治療。治療過程中需關注藥物安全性，密切監(jiān)測肝功能、腺瘤體積及視力視野。4.藥物聯(lián)合治療：采用SRLs治療后部分有效但未達到生化緩解的肢大患者，聯(lián)合使用作用機制不同的藥物可提高患者的生化緩解率。SRLs與DAs聯(lián)合或與PEG聯(lián)合治療都是可以選擇的治療方案。(四)放射治療(簡稱放療)1.放療的作用：垂體GH腺瘤放療后血清GH水平下降較慢，可能引起垂體功能減退等并發(fā)癥，通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療。放療常用于術后未緩解或復發(fā)不能再次手術的患者，藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的患者也可選擇放療。常規(guī)的分割放療通常需要6個月至2年起效，部分需要5~15年達到最大療效，用于控制腺瘤生長并達到生化緩解的目的[46]?，F(xiàn)代精確放療技術如三維適形放療和調強放療等，可以將射線能量準確地傳遞到腺瘤區(qū)域并最大程度減少周圍腦組織受量，采用分割放療可以提高正常組織的放射耐受劑量，因此對不規(guī)則生長的、侵襲性腺瘤及鄰近視交叉的垂體腺瘤更適合進行分割放療。研究顯示垂體GH腺瘤調強放療5年后，84.7%的患者IGF?1水平下降超過50%，74.3%的患者IGF?1水平降至正常，中位緩解時間約為36個月。放療前腺瘤大小及IGF?1水平顯著影響緩解率[30]。2.放射外科治療：放射外科治療主要包括立體定向放射外科(SRS)治療(伽瑪?shù)都癤?刀)和質子束治療。SRS治療(如伽瑪?shù)?及立體定向放射治療較常規(guī)放療對病情緩解更快。一項單中心單次伽瑪?shù)禨RS治療垂體GH腺瘤的回顧性研究顯示，57%(58/102)的肢大患者在中位時間19個月內達到生化緩解[47]。SRS治療通常用于中小直徑的殘留或復發(fā)腺瘤以及不能耐受或拒絕手術治療的患者。腺瘤與視交叉或視神經(jīng)的距離最好超過2~5mm，以避免視覺損害。盡管肢大術后復發(fā)率為2%~14%，仍不推薦已接受手術治療且病情已緩解的患者進行預防性放射治療。3.放射治療的并發(fā)癥：無論分割放療還是放射外科治療，最常見的并發(fā)癥都為垂體前葉功能減退，其發(fā)生率隨時間延長而增加，通常需要激素替代治療。德國肢大注冊研究的長期隨訪結果顯示，常規(guī)放療較放射外科治療后的垂體功能受損的發(fā)生率高[47]。少見的并發(fā)癥還有視力下降、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對于合并有腦血管疾病和器質性腦部疾病的患者，尚需進一步研究放療潛在的神經(jīng)系統(tǒng)損害以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。(五)肢大合并妊娠患者的診治部分育齡期女性肢大患者由于垂體腺瘤直接影響下丘腦?垂體?性腺軸功能、催乳素生長激素混合型腺瘤相關高催乳素血癥等因素引起卵巢功能障礙和不孕癥[48]。經(jīng)有效治療控制GH和IGF?1的水平以及婦科內分泌輔助生育治療能顯著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠時機需根據(jù)病情控制情況、治療方法等因素綜合考慮：(1)GH和IGF?1高分泌所引起的代謝、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥對母親和胎兒的影響；(2)妊娠對垂體GH腺瘤或殘留腺瘤體積的影響；(3)妊娠對GH和IGF?1分泌的影響；(4)手術、放療及藥物治療對胎兒發(fā)育的影響[49]。1.肢大患者的妊娠期合并癥：活動性肢大患者孕期糖代謝異常、高血壓和子癇的風險增加[21]，因此建議肢大女性患者需積極治療垂體GH腺瘤并在有效控制GH和IGF?1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切監(jiān)測血糖、血壓等指標。2.妊娠對腺瘤體積的影響：垂體GH微腺瘤、曾接受手術和(或)放療的患者妊娠期間出現(xiàn)癥狀性腺瘤體積增大風險較低[50]。妊娠前藥物治療后腺瘤縮小者，妊娠期停藥后有腺瘤再次增大的風險。因此妊娠前應全面評估患者癥狀、GH和IGF?1水平、腺垂體功能、垂體MRI、視功能和肢大并發(fā)癥，妊娠期間需密切隨診，觀察患者臨床表現(xiàn)，特別是頭痛和視力下降時應進行視野檢查，以早期發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的增大或復發(fā)，必要時行垂體平掃MRI檢查明確。3.妊娠對肢大婦女GH和IGF?1水平的潛在影響：正常女性妊娠早期，胎盤來源生長激素(pGH)分泌逐漸增加，妊娠中期IGF?1水平顯著增加持續(xù)至妊娠晚期[51?52]，因此不推薦在妊娠期間依據(jù)GH和IGF?1水平判斷垂體腺瘤情況。4.肢大治療對孕婦和胎兒的影響：(1)經(jīng)鼻蝶手術治療：妊娠早期手術和全身麻醉可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率增加有關，妊娠中期經(jīng)鼻蝶手術的安全性較高。(2)放療：妊娠期間放療是禁忌證。(3)藥物治療：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用經(jīng)驗證實，DAs對母親和胎兒是安全的[53?54]，妊娠期使用SRLs治療報道的病例數(shù)量有限，依據(jù)回顧性研究資料顯示，第一代SRLs治療對母嬰結局無顯著影響，然而這一結論還需進一步研究證實。妊娠期使用GHRA的相關證據(jù)不足，建議如非必須應盡量停藥。(六)難治性垂體GH腺瘤治療少部分垂體GH腺瘤在影像學上呈侵襲性生長，較一般腺瘤生長快，對標準的手術、藥物及放療等常規(guī)治療有抵抗性，常在術后早期復發(fā)或再生長，此類腺瘤被稱為難治性垂體GH腺瘤[55?56]。難治性垂體GH腺瘤的組織病理學結構與常見的垂體GH腺瘤并無明顯差異，但細胞分化不良，胞核大小、形狀、染色不均，有更多的核分裂相。免疫組織化學染色提示Ki?67細胞增殖指數(shù)≥3%，且p53廣泛陽性及有絲分裂計數(shù)＞2/10高倍視野，可認為垂體GH腺瘤具有難治性特點。迄今尚無公認的提示難治性垂體腺瘤的分子標志物。某些垂體GH免疫組化染色陽性的腺瘤亞型具備難治性GH腺瘤的高風險，包括：SGSA、催乳素GH細胞腺瘤、嗜酸干細胞催乳素細胞腺瘤、靜默性GH細胞腺瘤等[57]，以及PIT?1轉錄因子陽性的多激素PIT?1陽性腺瘤。難治性垂體GH腺瘤的診斷標準包括：(1)影像學上腺瘤呈侵襲性生長，且生長快速，Ki?67細胞增殖指數(shù)≥3%；(2)即使手術全切，腺瘤短期(6個月)內復發(fā)；(3)標準的手術、藥物和放療等常規(guī)治療后腺瘤繼續(xù)生長；(4)全身檢查未見顱腦椎管內或全身其他系統(tǒng)的轉移灶。1.手術治療：手術仍是難治性垂體GH腺瘤首選治療，推薦由具有豐富垂體手術經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生實施手術。其病灶常廣泛侵襲鞍底、斜坡或海綿竇等重要結構，手術常難以完全切除腺瘤，可能需要多次手術。2.藥物治療：SRLs、DAs、GHRA可用于治療難治性垂體GH腺瘤。當在足量足療程甚至多藥聯(lián)合使用仍不能控制腺瘤生長及激素過量分泌時，應考慮盡早啟動替莫唑胺治療。替莫唑胺是難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的一線治療藥物[58?59]。目前國內藥品說明書的適應證中未列入難治性垂體腺瘤，臨床使用前應經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，并向患者充分交代病情及藥物可能的不良反應，在患者簽署知情同意書后方可啟動治療[58?60]。替莫唑胺使用3個周期后可進行療效評價。判定標準為：完全有效(CR)：腺瘤消失，GH下降至正常，臨床癥狀顯著緩解；部分有效(PR)：腺瘤縮小＞20%，GH下降＞20%，臨床癥狀部分緩解；腫瘤進展(PD)：腺瘤繼續(xù)生長，GH水平繼續(xù)升高，臨床癥狀繼續(xù)進展；腫瘤穩(wěn)定(SD)：介于部分有效與腫瘤進展之間。對替莫唑胺藥物治療敏感的患者，建議持續(xù)治療至少6個月，標準治療時間為6~12個月。替莫唑胺最常見的不良反應分別是：乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，嚴重不良反應包括重度骨髓抑制、肝功能損傷和感染等。因此治療過程中密切監(jiān)測相關指標，警惕不良反應的發(fā)生，及時對癥治療甚至停用。難治性垂體GH腺瘤治療過程中每3個月測量GH和IGF?1水平，以及其他垂體功能，并進行影像評估，必要時給予激素替代治療[58，61]。3.放療：手術聯(lián)合藥物治療后腺瘤持續(xù)生長，應考慮進行放療。放療也可與替莫唑胺聯(lián)合使用，小樣本研究顯示其有效率高于單用替莫唑胺治療。部分患者已接受過一次甚至多次放療，需MDT團隊綜合評估患者的全身狀態(tài)及放療耐受性后制定放療計劃。已接受常規(guī)分割放療后的難治性垂體GH腺瘤，再程放療可選擇SRS治療，具有一定控制效果。難治性垂體GH腺瘤放療后發(fā)生放射不良反應情況與普通垂體GH腺瘤大致類似，但再程放療/放射外科治療下包括垂體功能減退的并發(fā)癥發(fā)生風險明顯升高，應作謹慎評估。(七)垂體GH腺癌的治療垂體腺癌非常罕見，僅占垂體腺瘤的0.1%左右。顱內、椎管內轉移或全身其他系統(tǒng)轉移是區(qū)分垂體腺瘤和垂體腺癌的關鍵。如患者出現(xiàn)用垂體腺瘤不能解釋的癥狀(如頸部/背部疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，和(或)GH水平與可見腺瘤體積不一致，應深入評估是否發(fā)生垂體腺癌伴轉移。轉移的常見部位包括腦、脊髓、頸淋巴結以及少見部位，如肝臟、骨和肺。檢查手段應根據(jù)具體情況選擇MRI、CT或功能影像[18F?FDG和(或)生長抑素受體?PET/CT]。為早期診斷垂體腺癌，垂體GH腺瘤術后病理提示Ki?67細胞增殖指數(shù)≥10%，即使尚未發(fā)現(xiàn)轉移證據(jù)，也應密切關注腺瘤變化，必要時及早考慮再次手術，或放射治療同步替莫唑胺治療。根據(jù)患者病情，適時地切除轉移灶和開展靶向免疫治療或系統(tǒng)性化療、肽受體介導的放射性核素治療(PRRT)，可能有助于提高患者生存率[61?63]。診療規(guī)范一、診療流程肢端肥大癥患者診療流程圖見圖1二、垂體GH腺瘤治療后隨訪建議對肢大患者進行規(guī)范全面的長期隨訪。隨訪內容包括臨床表現(xiàn)、GH和IGF?1水平、垂體MRI以及并發(fā)癥情況，用以評價治療效果、警惕復發(fā)，及時調整治療方案。醫(yī)生需重視健康宣教，使患者及家屬理解長期隨訪對病情控制和提高生活質量的重要性。1.手術后隨訪：(1)術后1d及出院前測定血清GH和IGF?1水平。GH水平的下降常早于IGF?1水平的下降，術后即刻和早期激素變化可為遠期生化緩解提供重要參考信息。(2)如圍手術期發(fā)現(xiàn)有垂體前葉功能減退應給予替代治療，術后需評價腺垂體功能及替代治療的充分性。(3)術后3個月復查空腹、隨機GH和IGF?1水平，如GH＜1.0μg/L，IGF?1水平在正常范圍內，可不行OGTT?GH抑制試驗；如GH≥1.0μg/L需行OGTT?GH抑制試驗；如GH＜1.0μg/L且IGF?1水平高于正常范圍或OGTT?GH谷值≥1.0μg/L而IGF?1正常，需密切觀察和深入評估。(4)術后3個月評估腺垂體功能、垂體增強MRI，再次評價術前發(fā)生的肢大并發(fā)癥，并選擇必要的眼科檢查。(5)術后6個月選擇性評估GH和IGF?1水平、垂體MRI和并發(fā)癥情況等。(6)術后每年復查空腹或隨機GH、IGF?1，必要時行OGTT?GH抑制試驗，垂體MRI和必要的眼科檢查以及肢大并發(fā)癥評估，及時調整治療方案。(7)特殊類型垂體GH腺瘤患者隨訪：分泌多種激素的垂體腺瘤參照肢大隨訪流程隨訪；病理診斷為SGSA、催乳素GH細胞腺瘤、嗜酸干細胞腺瘤、靜默性GH細胞腺瘤、多激素PIT?1陽性腺瘤的患者，因腺瘤易侵襲，且高風險易復發(fā)，應嚴格按流程隨訪，必要時增加隨訪頻率。2.藥物治療中隨訪：應密切關注接受藥物治療?的肢大患者的臨床癥狀改善和藥物相關不良反應，?建議采用空腹GH?和IGF?1水平評價臨床控制和生?化緩解情況，必要時停藥1個月后行OGTT?GH?抑?制試驗客觀判斷GH?分泌狀態(tài)，垂體影像學和并發(fā)癥評估同術后患者。3.放療后隨訪：接受放療的患者應在治療后按?照手術后隨訪規(guī)范進行臨床和內分泌評價，放療后?等待完全起效的過渡期可考慮藥物治療，有助于緩?解患者肢大相關臨床和內分泌表現(xiàn)。要警惕放療?相關的遠期不良反應，尤其是垂體功能減退，并對?其進行長期規(guī)律隨訪監(jiān)測，及時替代治療。綜上所述，肢端肥大癥作為一種復雜的內分泌?代謝疾病，其診治需要內分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科、眼科、病理科和婦產(chǎn)科等多學科共同參與。MDT的診療模式能極大地推動肢大診治的規(guī)范化、精準化和個性化。協(xié)作診療能夠提高肢大患者臨床控制率、生化緩解率，提高患者生活質量，改善和緩解相關并發(fā)癥并降低病死率。執(zhí)筆：朱惠娟(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科)；吳群(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》編寫組成員名單(按姓氏筆畫順序排列)：王海軍(中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；王任直(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科)；王鏞斐(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；毛志鋼(中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；卞留貫(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；馮逢(中國?醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院放射科)；葉紅英(復旦大學附屬華山醫(yī)院內分泌科)；朱?惠娟(中國醫(yī)學科學院?北京協(xié)和醫(yī)院；內分?泌科)；劉志雄(中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科)；孫青芳(上海交通大學醫(yī)學?院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；李士其(復旦?大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；余葉蓉(四?川大學華西醫(yī)院內分泌科)；吳群(浙江大?學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)；張南?(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；金自孟?(?中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科)；姚勇(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院?神經(jīng)外科)；姚振威(復旦大學附屬華山醫(yī)?院放射科)；雷霆(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)外科)；廖志紅(中山大學附屬第一醫(yī)院內分泌科)；蔡博文(四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)外科)；潘力(復旦大學附屬?華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；衡立君(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)外科)?利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突[?1]Gheorghiu??ML.?News??in??acromegaly[J].?Acta??Endocrinol(Buchar),2017,13(1):129?130.DOI:?10.4183/aeb.2017.129.[2]Colao?A,Grasso??LFS,Giustina?A,et?al.Acromegaly[J].NatRevDisPrimers,2019,5(1):20.DOI?:10.1038/?s41572?019?0071?6.[3]Beckers?A,?Petrossians??P,?Hanson?J,et?al.The??causes?andconsequences?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劉春暉副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 肢端肥大癥和巨人癥絕大部分是繼發(fā)于生長激素（GH）型垂體腺瘤，所以說肢端肥大癥與生長激素（GH）腺瘤并不是一回事兒，但生長激素（GH）腺瘤會引起肢端肥大癥。生長激素（GH）腺瘤不僅會造成生長激素（GH）過多分泌，還會引起胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的分泌增加，會對全身器官和組織造成廣泛的影響，其中心血管和呼吸系統(tǒng)的影響是造成肢端肥大癥患者死亡的主要原因。很多患者只是簡單的理解為我只是面貌改變，手腳變大了而拒絕對腫瘤進行治療，沒有意識到生長激素（GH）腺瘤并不只是單純的引起骨骼變大，而是會對全身器官及組織的產(chǎn)生影響。正常水平的生長激素（GH），是促進人體生長和調節(jié)代謝所必須的一種垂體激素，主要作用是促進骨、肌肉、結締組織和內臟的增長，對抗胰島素，促進水鈉潴留。如果生長激素（GH）過多，則會引起骨骼、軟組織和內臟過度增長，在青春期少年，身高超出常人而表現(xiàn)位巨人癥；成年人，因為骨骼已經(jīng)閉合，長骨不再生長，則出現(xiàn)手指和腳趾增粗、面容逐漸改變而呈“馬臉”樣，臨床上稱作“肢端肥大癥”。生長激素（GH）的過多分泌，長期的刺激心肌細胞，可能導致心肌肥厚、心臟擴大、舒張功能下降、間質纖維化、心力衰竭、冠心病和動脈粥樣硬化；舌體肥大后墜、吸氣性咽峽部塌陷，慢慢會形成鼾癥，容易形成夜間慢性缺氧，患者出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；以及上呼吸道梗阻、肺功能不全等肺部的問題。生長激素（GH）還有抗利納作用，會引起腎小管再吸收水鈉引起循環(huán)容量的增加，而造成高血壓；肢端肥大癥患者面容粗陋、頭痛乏力、多汗、腰酸背痛、下肢關節(jié)痛、手足增寬增大、頭部骨骼變化，僅憑外觀?？芍苯釉\斷。但發(fā)病早期不典型時，臨床表現(xiàn)不突出，需要結合生化檢查及影像學檢查才能明確診斷。2022年09月21日100
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羅露露副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 內分泌科 文章來源：中華內分泌代謝雜志2020,36(9):751-760作者：中華醫(yī)學會內分泌學分會通信作者：王衛(wèi)慶上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科，上海市內分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心（上海）為規(guī)范肢端肥大癥的診斷和治療，中華醫(yī)學會內分泌學分會經(jīng)專家起草，討論完成了肢端肥大癥診治中國專家共識(2020版)。本共識采用國際通用推薦分級的評價、制定與評估(GRADE)系統(tǒng)，對共識意見的推薦強度及證據(jù)質量進行描述。強推薦使用“推薦“和數(shù)字1表示，弱推薦使用“建議“和數(shù)字2表示。證據(jù)質量：●○○○，表示極低質量證據(jù)；●●○○，表示低質量證據(jù)；●●●○，表示中等質量證據(jù)；●●●●，表示高品質證據(jù)。通常按照“強推薦“規(guī)范進行處理利大于弊，“弱推薦“需依據(jù)患者個體情況來決定最佳方案。肢端肥大癥概況肢端肥大癥(acromegaly)作為一種隱匿起病的內分泌代謝疾病，以循環(huán)中過度分泌生長激素(growthhormone,GH)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)為主要特征。肢端肥大癥這一術語在1886年首次被使用來描述1例女性患者臨床特征。95%以上肢端肥大癥由分泌GH的垂體腫瘤引起，起源于垂體生長激素細胞或垂體前葉混合分泌GH及催乳素細胞；異位生長激素分泌瘤、促生長激素釋放激素分泌瘤患者總數(shù)小于5%。垂體GH分泌受下丘腦激素的雙重調控，促生長激素釋放激素刺激GH分泌，生長抑素受體(SSTR)2型介導的生長抑素信號通路能抑制GH分泌，其他信號通路如IGF-1、類固醇激素和旁分泌生長因子也參與調節(jié)GH的分泌。GH通過GH受體刺激肝臟IGF-1分泌，高水平的IGF-1促進細胞增殖，抑制細胞凋亡。垂體生長激素瘤是高度分化的生長激素細胞增殖失調，生長激素細胞合成和分泌增加引起GH表達和產(chǎn)生過量兩方面結果。長期過度分泌GH引起全身軟組織、骨和軟骨過度增生，表現(xiàn)為面容改變、下頜突出、手足肥大、皮膚粗厚、內臟增大、多汗、骨關節(jié)病變、腕管綜合征、結腸息肉、睡眠呼吸暫停綜合征、代謝紊亂和心血管疾病，心肌肥厚、高血壓和心律失常常見。巨人癥(gigantism)和肢端肥大癥均表現(xiàn)為過量分泌的GH和IGF-1，青春期結束和骨骺閉合前GH升高致線性增長，發(fā)生巨人癥；當GH升高出現(xiàn)在骨骺閉合后，則發(fā)生肢端肥大癥。致垂體生長激素瘤的分子生物學機制至今仍不明確，目前認為與編碼G蛋白調節(jié)亞單位(Gαs)基因(GNAS1)和垂體瘤轉化基因(PTTG)有關。約40%散發(fā)性生長激素腫瘤與GNAS1發(fā)生點突變有關，Gαs激活使腺苷環(huán)化酶呈持續(xù)興奮狀態(tài)，細胞內cAMP水平增高，使蛋白磷酸化及細胞生長和分化，導致垂體生長激素瘤發(fā)生。PTTG在正常垂體組織不表達，在體內或體外顯示較強的腫瘤轉化作用，提示可能導致垂體生長激素瘤的發(fā)生。肢端肥大癥大多數(shù)為散發(fā)。與遺傳相關的肢端肥大癥罕見，相關疾病有多發(fā)性內分泌腺瘤病(MEN)1型和4型、家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)、Carney綜合征和McCune-Albright綜合征，能促使垂體增生和腫瘤，導致肢端肥大癥或巨人癥。FIPA患者發(fā)病年齡較早，表現(xiàn)為GH分泌增加，主要由大腺瘤引起，與芳烴受體交互作用蛋白(AIP)基因胚系突變有關，15%患者存在AIP突變。遺傳綜合征X連鎖肢端肥大性巨人癥(X-LAG)罕見，與早期起病的兒童巨人癥相關聯(lián)，Xq26.3染色體微復制導致腫瘤過表達G蛋白偶聯(lián)受體基因(GPR101)。通常于出生后第1年內開始快速生長，伴垂體腺瘤或垂體增生相關的GH高分泌，常發(fā)生分泌GH和催乳素雙激素腫瘤。早發(fā)性垂體增生可能與產(chǎn)前暴露于升高的促生長激素釋放激素水平有關。需要采取多模式治療方案，包括手術和放療。生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligand,SRL)效果較差，多巴胺受體激動劑降低催乳素水平，但對GH和IGF-1水平無明顯效果。垂體增生患者因垂體功能低下風險無法進行廣泛的手術，培維索孟可用于這類患者。國內報道的McCune-Albright綜合征系列中1/4患者存在GH水平增加，其中以男性多見(76.9%)。流行病學20世紀80和90年代研究顯示，全球肢端肥大癥發(fā)病率2.8～4例/百萬人每年。近期報道，肢端肥大癥的發(fā)病率約為10例/百萬人每年，患病率40～60例/百萬人每年。診斷中位年齡為40～50歲，男女發(fā)病比例無顯著差異。由于發(fā)病遲緩和早期診斷困難，診斷往往平均延誤7～10年。未經(jīng)治療的肢端肥大癥會引起嚴重心血管、肺、內分泌、腎臟和腫瘤等并發(fā)癥，顯著縮短預期壽命。與普通人群相比，肢端肥大癥患者死亡風險增加2倍，但可通過疾病生化控制而逆轉。與肢端肥大癥相關的死亡可由心血管、呼吸系統(tǒng)和腦血管疾病所致，近年來癌癥也有報道。臨床上診斷和治療的延誤使得并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療對于垂體生長激素瘤患者預后極為重要。臨床表現(xiàn)垂體生長激素瘤約占所有垂體腫瘤的20%，起病隱匿，腫瘤往往生長緩慢，逐漸出現(xiàn)癥狀，早期無典型自覺癥狀，GH升高出現(xiàn)一系列典型癥狀和(或)體征往往需要多年時間?；颊咧髟V多以腫瘤本身引起的癥狀如頭痛和視野缺損來就診，也可能首先于牙科、矯形科、風濕或心臟科求診。一、GH過度分泌表現(xiàn)肢端肥大癥患者表現(xiàn)為軀體和代謝變化，包括軟組織肥大、骨關節(jié)炎、骨骼結構改變、器官增大和高血糖，與多種合并癥如高血壓、心血管疾病如心臟肥大和充血性心臟衰竭、高血糖/糖尿病、結腸息肉、甲狀腺結節(jié)、腕管綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關?；颊叱３霈F(xiàn)手足感覺障礙的周圍神經(jīng)病，腕管綜合征占20%～64%。1．特征性外貌：20%的患者因面部外觀改變、四肢增大或兩者兼有就診。表現(xiàn)為前額斜長、眉弓外突、下頜前突、齒疏和咬合錯位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。2．皮膚及軟組織變化：皮膚及皮下組織肥厚增生，足底皮膚層增厚，多汗，皮脂分泌增多，皮膚、氣道黏膜及聲帶肥厚，音調低沉洪亮。3．骨關節(jié)改變：全身骨骼不同程度肥大，骨架變大，骨刺形成，軟骨增生。約30%～70%的患者有關節(jié)病，出現(xiàn)脊柱后凸、桶狀胸、關節(jié)疼痛、腰背痛、手指和足趾增寬，鞋碼或戒指尺寸增大。超過60%的肢端肥大癥患者存在椎體壓縮性骨折。4．糖代謝：GH導致肝臟或外周胰島素抵抗，15%～38%的患者出現(xiàn)糖耐量受損和糖尿病。與一般人群對照組相比，患糖尿病的風險增加(危險比4.0，95%CI2.7～5.8)。5．心血管系統(tǒng)：為最主要死因之一。高血壓發(fā)生率為33%～46%，以舒張壓升高更為明顯，隨年齡增長而增加。此外，還有心律失常、心肌肥厚、心臟擴大、左心室舒張功能降低、動脈粥樣硬化等表現(xiàn)。脂質組學研究顯示，肢端肥大癥患者血清磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿水平與心臟結構和功能有關。6．呼吸系統(tǒng)：60%～80%的患者存在呼吸功能障礙，可伴打鼾、憋氣、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和活動后呼吸困難。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征常見于活動性肢端肥大癥，與舌咽部和上呼吸道軟組織增厚和水腫有關，發(fā)生率約為69%。7．生殖系統(tǒng)：男性性欲減退、陽痿，女性性欲減退、不孕、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)，可有溢乳。8．伴發(fā)惡性腫瘤：臨床觀察發(fā)現(xiàn)垂體生長激素瘤患者腫瘤發(fā)生危險增加，與結腸息肉及腺癌關系較密切，甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)生率較高[12]。二、腫瘤壓迫表現(xiàn)約70%患者初診時存在大腺瘤，多伴有鞍上擴展和鞍旁侵襲。垂體腺瘤壓迫、侵犯周圍組織引起頭痛、視野缺損(最常見為雙眼顳側半盲、單眼顳側半盲或全盲)、眼底改變和動眼神經(jīng)麻痹。腫瘤壓迫還可能引起垂體功能減退。肢端肥大癥臨床特征見表1。診斷一、肢端肥大癥早期篩查內分泌早期診斷與評估尤為重要，強調癥狀不特異時進行篩查，有利于術后長期管理。當患者無明顯肢端肥大癥特征性表現(xiàn)，但出現(xiàn)2個或以上下述癥狀時需進行篩查：新發(fā)糖尿病，多發(fā)關節(jié)疼痛，新發(fā)或難以控制的高血壓，心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病，乏力，頭痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停綜合征，多汗，視力下降，結腸息肉和進展性下頜突出。此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)面部照片的深度學習有助于肢端肥大癥的診斷和嚴重度分級。肢端肥大癥診斷流程圖見圖1。注：IGF-1：胰島素樣生長因子1；GH：生長激素；MRI：磁共振成像；MDT：多學科團隊；a：當患者無明顯肢端肥大癥特征性表現(xiàn)，但出現(xiàn)2個或以上下述癥狀時需進行篩查；新發(fā)糖尿病，多發(fā)關節(jié)疼痛，新發(fā)或難以控制的高血壓，心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病，乏力、頭疼、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結腸息肉和進展性下頜突出二、定性診斷1．血清GH和IGF-1水平測定：具有典型肢端肥大癥臨床表現(xiàn)，尤其是具有肢端和面容特征的患者，推薦進行IGF-1測定(1|●●●○)。對無典型肢端肥大癥表現(xiàn)但合并嚴重狀態(tài)者，如睡眠呼吸暫停綜合征、2型糖尿病、無力性關節(jié)炎、腕管綜合癥、多汗癥和高血壓，建議進行IGF-1測定(2|●●○○)。有垂體占位病變患者，推薦測定IGF-1以排除肢端肥大癥(1|●●●○)。不推薦隨機GH水平用于診斷肢端肥大癥(1|●●●○)。對IGF-1水平升高或不明確的患者，推薦口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)GH抑制谷值＞1μg/L用于診斷肢端肥大癥(1|●●●○)[16,17]。通常口服75g葡萄糖進行OGTT，分別在0、30、60、90及120min取血測定血糖及GH水平。建議選用靈敏度≤0.05μg/L的GH檢測方法。點評：GH刺激肝臟分泌IGF-1，其作用主要經(jīng)IGF-1介導來完成。IGF-1與GH水平呈對數(shù)線性關系[18]。循環(huán)IGF-1半衰期約15h，血清水平相對穩(wěn)定，推薦IGF-1作為肢端肥大癥的篩查指標。GH半衰期短，存在間歇性分泌。青春期后IGF-1水平隨年齡增長而降低，其正常范圍與年齡和性別顯著相關，IGF-1測定結果應與年齡和性別相匹配的正常值范圍(正常均值±2個標準差)進行對照，血清IGF-1高于年齡和性別相匹配的正常值范圍時，判斷為血清IGF-1水平升高，能反映治療過程中疾病的活動性。IGF-1假陽性結果可能發(fā)生于妊娠期或青春期晚期?？诜萍に厥垢闻K對GH反應下降，致IGF-1水平降低。2．其他垂體功能評估：推薦進行垂體功能減退評估，對激素缺乏者進行激素替代(1|●●●○)。點評：建議完善垂體功能評估，對催乳素、卵泡刺激素、黃體生成激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素及靶腺激素游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、血清皮質醇和性激素進行測定。如有顯著多尿、煩渴多飲等表現(xiàn)，需評估垂體后葉功能。已有腺垂體功能減退患者應做相應靶腺激素替代治療。約30%的患者存在催乳素水平升高，可能是功能性的，也可能繼發(fā)于垂體柄被腫瘤壓迫，或者混合性分泌腫瘤所致，診斷區(qū)分有時較為困難。三、定位診斷1．影像學檢查：一旦生化確診為肢端肥大癥，推薦進行影像學檢查以了解腫瘤的大小、位置、形態(tài)及侵襲性(1|●●●○)。建議首選磁共振成像(MRI)，如MRI不適用時則選擇進行計算機斷層掃描(CT；2|●●○○)。點評：垂體微腺瘤(直徑＜10＞10mm)于釓劑注射前T1加權顯像通常為等信號，釓劑注射后呈高信號。通過MRI能進行鞍區(qū)外擴展相關分析，了解腫瘤是否存在(鞍上)向視交叉池和視交叉方向擴展，(向下)向蝶竇方向擴展，或者向側方的海綿竇內擴展。侵襲鄰近結構(特別是海綿竇)能預測是否能完整手術切除腫瘤及術后需要藥物治療。2．視力和視野檢查：影像學檢查如發(fā)現(xiàn)腫瘤臨近視交叉時，建議完善視野檢查(2|●●●○)。點評：大腺瘤向上延伸達到視交叉，須行眼科評估(視力及視野評估)，用于評估視交叉受壓情況來確認有否有緊急手術切除腫瘤的指征。四、合并癥評估和管理建議對所有肢端肥大癥患者進行相關合并癥的評估，如高血壓、心血管疾病、糖尿病、骨關節(jié)炎和睡眠呼吸暫停(2|●●●○)；并進行長期監(jiān)測和嚴格管理。建議診斷時考慮結腸鏡篩查結腸癌(2|●●●○)。如觸及甲狀腺結節(jié)，建議進行甲狀腺超聲檢查(2|●●●○)。點評：超過60%的肢端肥大癥患者會出現(xiàn)心肌病、高血壓、瓣膜病、心律失常、鈉和液體潴留所導致細胞外液增加。60%患者會發(fā)生椎體骨折。骨密度不能預測肢端肥大癥患者的骨折風險。骨轉換指標作為骨質量的標志物，推薦在診斷時和后續(xù)隨訪中用于對椎體骨折進行評估。心血管和腦血管事件是肢端肥大癥死亡的主要原因，通過積極治療高血壓、糖尿病、高脂血癥和心力衰竭，以及戒煙、飲食以及運動行為改變來改善危險因素。25%的肢端肥大癥患者因軟組織和顱面骨過度生長會導致氣道阻塞和呼吸并發(fā)癥。推薦對癥狀持續(xù)的患者在肢端肥大癥治療以外，進行持續(xù)性氣道正壓治療。肢端肥大癥患者結直腸腺瘤性息肉與結直腸癌風險增加，診斷時可以考慮結腸鏡篩查。此外，對肢端肥大癥患者還需進行甲狀腺疾病監(jiān)測。五、遺傳分析[19]對年輕(＜30歲)肢端肥大癥或巨人癥患者，應考慮行AIP基因遺傳分析。對家族中已有肢端肥大癥或(家族性孤立性)垂體腺瘤患者，也應考慮進行AIP基因遺傳分析。對2～3月齡兒童表現(xiàn)出生長迅速時，需懷疑X-LAG，進行Xq26.3染色體微復制的篩查。如患者或家族成員的肢端肥大癥與MEN1的特征有關，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤和腎上腺腫瘤，應考慮行MEN1基因分析。如基因檢測呈陽性，無論是AIP突變還是MEN1突變，建議對家族成員進行基因檢測。病理學評估從組織病理學角度，肢端肥大癥的病理類型包括單純的致密顆粒型或稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤或混合生長激素細胞/催乳素細胞腫瘤(包括混合性生長激素細胞-催乳素細胞腺瘤和催乳素生長激素細胞腺瘤)。成人肢端肥大癥最常見病因是致密顆粒型生長激素細胞腺瘤，而年輕的肢端肥大癥和兒童巨人癥患者最常見的是催乳素生長激素細胞腫瘤。不同類型腫瘤的臨床表現(xiàn)、生化和影像學特征存在差異，有助于闡明其對不同治療方式的應答。一、單純生長激素細胞腫瘤單純生長激素細胞腫瘤包括致密顆粒型和稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤。1．致密顆粒型生長激素腺瘤：存在于30%～50%的肢端肥大癥患者，年齡通常大于50歲，腫瘤生長緩慢，GH和IGF-1水平較高[20,21]。由大而數(shù)量可觀的嗜酸性細胞質細胞組成，細胞核趨于位于中央且呈橢圓形。免疫組化顯示GH染色呈彌漫陽性。低分子量細胞角蛋白的核周染色模式與正常生長激素細胞相似，表達糖蛋白激素的α-亞基。超微結構以發(fā)育良好的粗面內質網(wǎng)結構、大的高爾基復合體和大量(300～600nm)大型分泌顆粒為特征。2．稀疏顆粒型生長激素腺瘤：存在于15%～35%的肢端肥大癥患者，表現(xiàn)為較快速生長的腫瘤，診斷時腫瘤直徑往往較大，臨床表現(xiàn)較易被忽視[20,21]。與致密顆粒型生長激素腺瘤相比，患者年齡較輕，更具侵襲性的生物學行為，有著較高的鞍上擴展和海綿竇侵襲發(fā)生率，多數(shù)情況下Ki67＞3%。由輕度嗜酸性或嫌色性細胞組成，核偏心，有嗜酸性副核結構即纖維體。免疫組化顯示，生長激素染色細胞內呈點狀表現(xiàn)，腫瘤缺乏α-亞基表達。超微結構上可見散在的小分泌顆粒，纖維體由中間細絲和管狀滑面內質網(wǎng)積聚而成，對細胞角蛋白呈強陽性。T2加權MRI信號強度是顆粒化的標志，致密顆粒型腺瘤T2加權信號強度低于稀疏顆粒型腺瘤，后者SSTR2表達較低，被認為是對SRLs相對耐藥的原因。有研究報道，第一代SRLs治療失敗后使用帕瑞肽治療稀疏顆粒型腺瘤患者，其應答率更高，可能與SSTR5高表達有關。二、混合生長激素細胞/催乳素細胞腫瘤約30%～50%的腫瘤聯(lián)合分泌GH和催乳素，導致高催乳素血癥的體征和癥狀，包括混合性生長激素細胞-催乳素細胞腺瘤和催乳素生長激素細胞腺瘤(表2)[22]。1．混合性生長激素細胞-催乳素細胞腺瘤：由兩種不同細胞群即生長激素細胞和催乳素細胞組成。形態(tài)學上類似于分泌GH的腺瘤，GH和催乳素免疫組化呈不同程度的染色和分布，兩種細胞類型可形成小群或分散。超微結構水平上為雙形態(tài)學腫瘤，由致密顆粒型或稀疏顆粒型細胞和催乳素細胞兩個獨立的細胞群組成。所有腫瘤細胞均表達PIT1，但只有這些細胞既表達催乳素也表達雌激素受體α。腫瘤特征取決于腫瘤細胞組成和兩種細胞成分的相對比例。相比單純生長激素細胞腫瘤，具有腫瘤體積大、緩解率較低和復發(fā)風險較高的特點，可能與腫瘤中稀疏顆粒型細胞成分有關。30%的患者往往需要聯(lián)合治療以控制病情，培維索孟、卡麥角林和SRLs使用劑量較高。2．催乳素生長激素細胞腺瘤：占垂體腺瘤比例小于2%，其中約8%與肢端肥大癥相關，由同時表達GH和催乳素單一形態(tài)的PIT1細胞譜系細胞組成，細胞呈強嗜酸性。免疫組化染色顯示，同一腫瘤細胞的細胞質內存在GH和催乳素，這一發(fā)現(xiàn)被雙標記和免疫電子顯微鏡所證實。超微結構水平上，單形態(tài)學細胞群具有GH和催乳素細胞的特征，大多與致密顆粒型生長激素細胞相似，具有不同大小(200～2000nm)、不規(guī)則的分泌顆粒。臨床和生物學特征與致密顆粒型生長激素細胞腺瘤特征相似，高催乳素血癥更明顯(＞200g/L)，使得腫瘤在相對較小時能被較早診斷。研究發(fā)現(xiàn)，與單純生長激素細胞腫瘤和混合性生長激素細胞-催乳素細胞腫瘤兩種亞型相比，催乳素生長激素細胞腫瘤的體積最小，海綿竇侵襲性最低，多能全切腫瘤。治療一、肢端肥大癥治療目標和治療選擇治療目標包括：(1)血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(2|●●○○)。(2)隨機血清GH水平＜1μg/L(2|●○○○)，OGTT糖負荷后GH谷值＜1μg/L。建議在隨訪過程中盡可能采用相同的GH和IGF-1檢測方法(2|●●○○)[23,24]。對巨人癥患者，推薦選擇相同的治療目標(1|●●●○)。(3)消除或者縮小垂體腫瘤并防止復發(fā)。(4)消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝紊亂，對合并癥進行有效監(jiān)控[1,25,26,27]。點評：(1)建議通過測定GH和IGF-1水平來監(jiān)測生化控制，GH＜1μg/L和IGF-1正常化與死亡風險降低相關[4,28]。血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內作為關鍵指標，是反映疾病控制的最佳指標[29]。OGTT糖負荷后GH谷值＜1μg/L最初于2000年根據(jù)術后治愈情況來定義，大型觀察研究顯示術后GH＜1μg/L能改善長期預后和降低死亡率[30]。采用超敏感GH檢測方法時，建議OGTT糖負荷后GH切點采用0.4μg/L[22]。該切點可能不會進一步改善代謝或顯著影響達到生化緩解的比例，而更適合于新方法的檢測下限[31,32]。如能達到生化控制，肢端肥大癥患者致死致殘風險能降低到接近一般人群水平。值得注意的是，OGTT糖負荷后GH谷值受到患者年齡、體重指數(shù)、性別和雌激素使用等多因素影響[24,33]。(2)通過手術、藥物和放射治療消除或者縮小垂體腫瘤并防止復發(fā)是治療另一重要目的。多數(shù)研究對于SRLs治療應答采用腫瘤體積減少20%～25%來定義顯著縮小。然而，腫瘤體積測量的準確性受到影像學測量方法、腫瘤形態(tài)和觀察者間差異的影響，在臨床實踐的常規(guī)測量中推薦采用腫瘤直徑而非體積，更容易測量且足以評估有意義的腫瘤變化。(3)心血管和呼吸系統(tǒng)疾病是致殘和致死的主要原因，而糖代謝異常進一步增加了心血管風險。建議預防和管理肢端肥大癥相關的合并癥，特別是高血壓、心肌肥厚、糖尿病、睡眠呼吸暫停和骨病。對疾病處于活動期的患者，積極治療和管理合并癥有利于降低與肢端肥大癥相關的死亡率。術后隨著GH和IGF-1水平的下降，糖代謝異常、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等也隨之改善[34]。一旦確診肢端肥大癥，最佳治療策略應由內分泌、神經(jīng)外科、放射腫瘤學和神經(jīng)影像科在內的多學科專家組成的垂體腫瘤團隊進行討論綜合決定。治療方法選擇包括手術治療、放射治療和藥物治療(表3)。個體化治療管理策略的制定有賴于多種數(shù)據(jù)整合，包括年齡、腫瘤大小和侵襲性、T2加權MRI特征、影響藥物治療應答的受體表達(如SSTR2、SSTR5、多巴胺2型受體D2R)、細胞周期蛋白和激素顆粒豐度等，有助于優(yōu)化治療方案，從而改善患者預后和降低經(jīng)濟成本。肢端肥大癥的治療流程圖見圖2。注：OGTT：口服葡萄糖耐量試驗；GH：生長激素；IGF-1：胰島素樣生長因子1；MRI：磁共振成像；SRL：生長抑素受體配體；a：第一代SRL治療獲部分應答[GH和(或)IGF-1下降≥50%]者，增加SRL劑量和(或)使用頻率，若SRL治療期間IGF-1輕度升高者，加用卡麥角林聯(lián)合治療；b：第一代SRL最大劑量仍未達到生化控制者：如存在不適合切除的殘余腫瘤，則從第一代SRL轉換為帕瑞肽治療；存在糖代謝異常者，則換用培維索孟治療；存在糖代謝異常且考慮殘余腫瘤者，則采用一代SRL和培維索孟聯(lián)合治療圖2肢端肥大癥治療流程圖二、手術治療推薦經(jīng)蝶竇手術作為大多數(shù)患者的主要治療方法(1|●●●○)。對于微腺瘤以及局灶性生長、具有潛在手術治愈可能的大腺瘤患者，手術作為一線治療方案。有嚴重急性腫瘤壓迫癥狀(如視功能進行性下降或復視)及垂體功能減退的患者，應及早接受手術。對手術無法完整切除的鞍旁占位，建議進行手術(部分)切除以改善后續(xù)對藥物治療的反應(2|●●○○)。手術減瘤負荷有利于提高SRLs治療的應答反應。對初次手術后鞍內病變殘留的患者，建議考慮重復手術的可能性(2|●●○○)。點評：推薦由有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生進行手術切除。顯微鏡或內窺鏡經(jīng)蝶竇顯微手術的微腺瘤初始緩解率超過85%，大腺瘤初始緩解率為40%～50%[32,35,36]。而海綿竇侵犯腫瘤可能無法通過手術完整切除。成功手術可立即降低血清GH水平，緩解腫瘤壓迫。研究顯示，對初次手術失敗的患者進行再次手術，57%患者達到生化控制。肢端肥大癥5年復發(fā)率為2%～8%[35,36]。影響手術效果的主要因素有腫瘤體積、質地和侵襲性，以及術前GH和IGF-1水平。術前GH和IGF-1水平與手術療效呈負相關。未侵襲海綿竇且術前GH和IGF-1水平僅略高于正常的微腺瘤，手術治愈可達80%以上。侵犯海綿竇或術前GH＞200ng/ml腫瘤獲得治愈的可能性小。手術禁忌證包括拒絕手術、嚴重的心肌病變或呼吸系統(tǒng)疾病和缺乏技術熟練的外科醫(yī)生。手術常見并發(fā)癥包括出血、腦脊液漏、腦膜炎、水鹽代謝紊亂及垂體功能減退，頸動脈損傷和視力喪失少見。三、藥物治療對手術切除腺瘤，疾病仍處于持續(xù)活動狀態(tài)的患者，或不適合手術的患者，建議采用藥物治療。藥物治療選擇包括SRLs(奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽)、多巴胺受體激動劑(卡麥角林)和GH拮抗劑(培維索孟)等(表4)。1．藥物種類?！鬝RLs：95%垂體生長激素瘤表達SSTR2或SSTR5。第一代SRL包括奧曲肽(octreotide)、奧曲肽長效緩釋劑和蘭瑞肽(lanreotide)，第二代SRL為帕瑞肽(pasireotide)，主要通過與SSTR2和SSTR5結合使GH分泌減少。第一代SRLs治療的生化控制率約55%，長效制劑報道的生化控制率較低(22%～45%)。帕瑞肽對SSTRs親和力的譜系范圍比第一代更廣。Ⅲ期試驗結果顯示，35%肢端肥大癥患者接受帕瑞肽治療后IGF-1正?；?。該藥于2014年被美國食品及藥品管理局和歐洲藥品管理局批準用于治療肢端肥大癥。對未接受SRLs治療的患者，帕瑞肽長效緩釋劑生化控制率高于奧曲肽長效緩釋劑。主要不良反應為注射部位反應和胃腸道癥狀，一般為輕至中度。腹部痙攣、胃腸脹氣和腹瀉常見，多隨著治療持續(xù)而減輕。長期使用SRLs可使膽囊淤泥或膽結石發(fā)病率增加，通常無癥狀，一般不需手術干預，可定期超聲檢測。不建議對接受SRLs治療患者常規(guī)進行腹部超聲篩查膽石癥(2|●●○○)。如有膽石癥的體征和癥狀，應進行超聲檢查。少見不良反應包括脫發(fā)、心動過緩和便秘。肢端肥大癥活動性減少可改善胰島素敏感性，但由于SRLs能抑制胰島素分泌，治療期間會出現(xiàn)高血糖加重?；€HbA1C和空腹血糖水平升高是使用帕瑞肽長效緩釋劑期間出現(xiàn)高血糖的重要預測因素。使用帕瑞肽長效緩釋劑治療期間應篩查和監(jiān)測血糖相關的不良反應，尤其是在治療最初的3個月和劑量增加后的4～6個月應每周監(jiān)測血糖水平?！舳喟桶肥荏w激動劑：包括第一代溴隱亭和第二代卡麥角林，作為輕度GH和IGF-1水平升高患者的一線藥物治療，或第一代SRL治療的補充。多巴胺受體激動劑通過下丘腦的多巴胺受體，抑制GH釋放。溴隱亭使10%～20%GH水平輕中度升高患者的GH和IGF-1水平降至正常范圍。不良反應包括胃腸道不適、直立性低血壓、頭痛、鼻塞和便秘等?？溄橇謫嗡幹委熒刂坡士蛇_35%[40]。◆GH受體拮抗劑：培維索孟(pegvisomant)是人類GH受體拮抗劑，與天然GH競爭性結合GH受體，直接阻斷GH作用，致IGF-1合成減少。培維索孟阻斷GH作用和降低血清IGF-1水平效率高，起效快。單藥治療生化控制率可達90%或以上，真實世界研究中接近60%[41,42,43]。培維索孟無直接抗腫瘤作用，不能降低GH，不適用于侵襲性生長的腫瘤。對接受培維索孟治療的患者，建議選擇MRI進行腫瘤大小的評估(2|●●○○)。治療最初6個月內建議每個月監(jiān)測肝功能，隨后每6個月復查1次；如轉氨酶升高3倍以上，則考慮停用培維索孟(2|●●○○)。2．藥物治療適應證和選擇。◆藥物治療適應人群：可作為術后疾病未緩解患者的輔助治療。一線治療適用于：(1)預期手術無法完全切除的大腺瘤且無腫瘤壓迫癥狀的患者；(2)不適合接受手術的患者，如全身情況較差難以承受手術風險，因氣道問題麻醉風險較高，有嚴重肢端肥大癥全身表現(xiàn)如心肌病、嚴度高血壓和未控制糖尿病等；(3)不愿意手術(如恐懼手術)的患者?！粜g后藥物治療：不能為了提高術后的生化控制率而在術前常規(guī)用藥(2|●●○○)。嚴重咽部增厚和睡眠呼吸暫?；蚋咻敵鲂孕牧λソ呋颊撸ㄗh術前使用SRLs以減少嚴重合并癥的手術風險(2|●○○○)。點評：如存在手術禁忌證或手術成功可能性較低的情況下，可考慮以SRLs作為一線藥物治療方案。SRLs能控制血清GH和IGF-1水平，縮小腫瘤體積，改善臨床癥狀和控制并發(fā)癥，減輕軟組織腫脹，改善睡眠呼吸暫停，減少插管相關并發(fā)癥，改善心臟功能并提高麻醉安全性?！粜g后藥物治療：推薦術后處于疾病持續(xù)狀態(tài)的患者接受藥物治療(1|●●●●)。對存在嚴重疾病的患者(中重度高GH癥狀和體征，且無局部占位效應)，建議選擇SRLs或培維索孟作為初始輔助藥物治療(2|●●○○)。對手術無法治愈、廣泛海綿竇侵犯、無視交叉受壓或無法耐受手術的患者，建議選用SRLs作為主要治療方法(2|●●●○)。對IGF-1輕度升高伴輕度高GH體征和癥狀患者，建議選擇多巴胺受體激動劑(通常為卡麥角林)作為初始輔助藥物治療(2|●●○○)。點評：對于術后處于疾病持續(xù)狀態(tài)者，推薦使用第一代長效SRL作為一線藥物治療[23]。奧曲肽長效緩釋劑和蘭瑞肽的選擇取決于給藥的實用性、方便性和患者偏好。對IGF-1輕度升高(＜2.5倍正常上限)的肢端肥大癥患者，選擇卡麥角林作為一線治療藥物或者第一代SRL治療的聯(lián)合用藥，尤其對IGF-1水平≤1.5倍正常上限者效果最好[23]?！羲幬飫┝空{整：建議一線藥物治療不能使IGF-1水平正常化時，啟用二線藥物治療方案[23]。第一代SRL作為一線藥物治療獲部分應答者[GH和(或)IGF-1下降≥50%]，建議增加第一代SRL的劑量和(或)使用頻率[1,23]。點評：奧曲肽長效緩釋劑起始劑量為20mg/月，基于IGF-1和GH水平評估治療的有效性，每3～6個月進行劑量調整，依據(jù)情況降至10mg/月或增加至40mg/月。蘭瑞肽長效制劑的起始劑量為90mg/月，依據(jù)情況降至60mg/月或增加至120mg/月。結合藥物應答和患者意愿，蘭瑞肽長效制劑可間隔8周給藥。SRLs應答的主要預測因子包括性別(女性)、年齡、基線GH和IGF-1水平、腫瘤體積和SSTR表達。多元回歸分析顯示，致密顆粒型生長激素腺瘤是SRLs應答的獨立預測因子。此外，T2加權MRI成像上腫瘤呈現(xiàn)低信號，與致密顆粒型生長激素腺瘤相關，有利于預測SRLs治療后的腫瘤縮小[44,45,46]。接受SRLs治療至少12個月的患者，約25%無法達到疾病控制。通過增加SRL劑量或劑量頻率，至少可使額外25%患者獲益。給予第一代SRL最大劑量后仍未達到生化控制者，建議根據(jù)存在或未見臨床相關殘留腫瘤以及糖耐量受損的情況進行個體化治療。如存在不適合切除的殘留腫瘤，建議從第一代SRL轉換為帕瑞肽長效緩釋劑治療[23,47]。對糖代謝異常和(或)接受SRLs治療期間出現(xiàn)高血糖加重者，推薦換用培維索孟或加用卡麥角林作為替代治療[23]。如二線治療不能達到生化控制，應酌情重新考慮立體定向放射治療(SRT)或手術干預。點評：聯(lián)合使用作用機制不同的藥物，可能會起到協(xié)同作用。對SRLs治療有部分應答的患者，聯(lián)合多巴胺受體激動劑可進一步降低GH和IGF-1水平。對SRLs治療不能充分控制且基線IGF-1水平輕度升高的患者，采用SRL聯(lián)合卡麥角林能使IGF-1水平正?；?0%。培維索孟每日使用劑量范圍為10～30mg，日劑量根據(jù)需要可增加到最大劑量。培維索孟治療期間GH水平并不下降，不以GH水平作為療效標志來衡量，治療過程中應定期監(jiān)測IGF-1水平，以確定是否需要調整劑量方案[23,48]。培維索孟治療反應的預測因子包括年齡、性別、體重指數(shù)、GH或IGF-1水平。年輕、男性或肥胖患者可能會比其他患者需要更高的劑量。四、放射治療放射治療是手術治療不成功、藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的三線治療方法。術后存在殘余腫瘤的情況下，如無法接受藥物治療、藥物治療無效或無法耐受的患者，建議接受放射治療(2|●●○○)。對無法開展放射治療、有明顯殘余腫瘤負荷或腫瘤靠近視交叉致放射暴露劑量超過8Gy的肢端肥大癥患者選擇SRT，而非常規(guī)放射治療(2|●●○○)。垂體前葉功能受損是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約30%，往往需要激素替代治療。術后有殘留病灶的患者，藥物治療是首選。若選擇放療，應考慮患者的年齡、生育狀態(tài)、垂體功能和接受長期藥物治療的意愿等因素。點評：放射治療分為常規(guī)放射治療(RT)和SRT治療。放射治療起效慢，對生長激素瘤獲益有限。常規(guī)放療適用于體積較大的殘余腫瘤。GH水平下降緩慢，通常需要6個月至2年才能起效，部分需要5～15年才能完全發(fā)揮作用。SRT主要用于中小直徑殘留或復發(fā)腫瘤以及不能耐受或拒絕手術的患者，腫瘤與視交叉或視神經(jīng)距離最好大于2～5mm，以避免視力損害。SRT治療使約50%患者能達到生化緩解。放射治療前高IGF-1水平患者緩解率較低。五、特殊人群建議備孕前2個月停用長效SRL制劑和培維索孟，必要時接受短效奧曲肽直至妊娠(2|●●○○)。妊娠期間，建議對大腺瘤患者進行連續(xù)視野監(jiān)測(2|●●●○)；推薦暫停肢端肥大癥藥物治療，治療僅適用于控制腫瘤和頭痛(1|●●○○)。不建議于妊娠期間監(jiān)測GH和(或)IGF-1水平(2|●●●○)[1]。肢端肥大癥監(jiān)測和并發(fā)癥隨訪術后除影像學隨訪外，激素水平監(jiān)測必不可少，包括GH和IGF-1的監(jiān)測。建議至少術后12周以上再進行IGF-1和隨機GH測定(2|●●●○)，能有效反映手術的緩解情況[1,23,49,50]。對GH＞1μg/L患者進一步行OGTT糖負荷后GH谷值水平的測定(2|●●●○)。點評：手術應激可能會干擾術后即刻GH水平的判定，由于GH和IGF-1半衰期不同，使得IGF-1水平下降往往遲于GH。如IGF-1水平下降但未降至正常，則需重復進行IGF-1測定以排除檢查方法學的變異性。血清GH＜1μg/L提示疾病受到控制且死亡風險正?；?。推薦至少術后12周進行影像學評估，了解有無殘余腫瘤和鄰近組織結構(1|●●●○)。建議進行MRI掃描，如MRI存在禁忌證或不適用則可進行CT掃描(2|●●○○)。對術前存在視野缺損的患者，應重復視野檢查。對接受放射治療的患者，推薦每年進行垂體功能評估，是否存在垂體功能低下和其他延遲放射效應(1|●●●●)。建議按特定時間間隔評估肢端肥大癥的合并癥。術后6個月隨訪內容需包括血壓、空腹血糖、HbA1C和血脂水平。每年隨訪內容包括心電圖、超聲心動圖、血管超聲、性激素等。術后2～3年隨訪，如存在骨質疏松的危險因素或癥狀，行雙能X線骨密度儀、胸部及腰椎X線檢查。10年隨訪可考慮結腸鏡檢查，如初次結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腺瘤，和(或)存在持續(xù)升高的IGF-1水平，則每3～5年檢查1次。當疾病處于活動狀態(tài)時，應積極管理合并癥以減少死亡風險。當GH和(或)IGF1恢復正常后，每6個月隨訪是有必要的。本指南參與編寫專家名單(按姓氏筆畫排序)王衛(wèi)慶[上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科，上海市內分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心(上海)]；寧光[上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科，上海市內分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心(上海)]；全會標(海南省人民醫(yī)院內分泌科)；劉偉(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院內分泌科)；蘇恒(云南省第一人民醫(yī)院內分泌代謝科)；李延兵(中山大學附屬第一醫(yī)院內分泌科)；李益民(復旦大學附屬華山醫(yī)院內分泌科)；谷衛(wèi)(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院內分泌科)；周薇薇[上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科，上海市內分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心(上海)]；焦凱(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院內分泌科)；謝作玲(東南大學附屬中大醫(yī)院內分泌科)2022年07月14日790
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楊春梅主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第一醫(yī)院 內分泌科 肢大患者隨訪是什么？肢端肥大癥（acromegaly）是相對罕見的內分泌疾病，由于體內產(chǎn)生過多的生長激素（GH）所致，臨床上有手足肥大、面容改變等特征性表現(xiàn)。兒童表現(xiàn)為巨人癥，成人表現(xiàn)為肢端肥大癥。肢端肥大癥的起病常十分隱匿，緩慢進展，當出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)而就診時，病程可能已達數(shù)年甚至10年以上。因此，當出現(xiàn)一些提示肢端肥大癥的癥狀時，如新發(fā)糖尿病、多發(fā)關節(jié)疼痛、新發(fā)或難以控制的高血壓、心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病、乏力、頭疼、腕管綜合征、呼吸睡眠暫停綜合征、多汗、視力下降、結腸息肉和進展性下頜突出，有2項或以上時，建議進行肢端肥大癥篩查，有利于早期診斷。肢端肥大癥如不治療，患者心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等風險明顯增加，死亡風險亦增高，將嚴重影響患者生活質量，導致患者壽命縮短。怎么診斷？對于疑似肢端肥大癥表現(xiàn)的患者確診并不難，進行內分泌實驗室檢查和影像學檢查即可明確。1、臨床表現(xiàn)：肢端肥大面容，頭痛、多汗、打鼾、難以控制的高血壓、高血糖、月經(jīng)紊亂、不育、性功能減退等。2、實驗室檢查：測定血清GH水平和胰島素樣生長因子1（IGF－1）是關鍵。由于血清GH水平呈波動性，因此GH好進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），空腹抽血、服用一包無水葡萄糖（75克）后30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘分別抽血測定葡萄糖和GH，GH低值（GH谷值）＞1ng/m即為分泌過多。IGF-1測定方便，隨時可以檢測，不需要做OGTT，但判斷正常與否時需要注意不同年齡段不同的IGF-1正常參考值。3、影像學檢查：95%以上的肢端肥大癥患者是由于垂體瘤造成的，一般首選垂體增強磁共振檢查。4、其它檢查：極少部分的肢端肥大癥由于一些基因突變或者是其它部位的腫瘤所致，并可能伴隨有其它內分泌器官的腫瘤，需更多的內分泌激素檢測和內分泌器官影像學檢查、基因檢測等。5、視力、視野檢查：垂體大腺瘤可導致視力視野的改變，視力視野檢查有助于了解腫瘤是否壓迫周圍組織造成危害，也可以通過觀察治療前后視力視野改變，判斷療效。6、其他：肢端肥大癥是全身疾病。診斷為肢端肥大癥的患者必須評估全身并發(fā)癥，包括其它內分泌器官功能（腎上腺、甲狀腺、性腺等）、血壓、血糖、血脂、心電圖、心臟彩超、呼吸睡眠監(jiān)測、甲狀腺超聲、腸鏡等檢查，及時檢查發(fā)現(xiàn)，治療并發(fā)癥。如何治療？肢端肥大癥的治療包括針對垂體瘤控制GH分泌和針對并發(fā)癥兩大方面。治療涉及內分泌科、神經(jīng)外科、神經(jīng)放射科等多個學科。針對垂體瘤控制GH分泌的方法包括手術、藥物和放射治療，約一半的患者需要聯(lián)合幾種治療方法。針對并發(fā)癥的治療以內分泌科藥物治療為主，如服用降壓藥控制高血壓、服用降糖藥或注射胰島素控制血糖等。針對垂體瘤控制GH分泌的有效治療可改善或緩解并發(fā)癥，應同時評估病情及時調整治療。一、手術治療常首選經(jīng)蝶內鏡或顯微鏡垂體瘤切除術，即常說的“微創(chuàng)手術”。手術切除腫瘤是肢端肥大癥患者的首選治療方法。對于微腺瘤，以及局灶生長、有手術治愈可能的垂體大腺瘤患者，首選手術有嚴重急性腫瘤壓迫癥狀（如視功能進行性下降或復視）及垂體功能減退患者，應及早接受手術。對于有嚴重并發(fā)癥或估計手術不能治愈的患者，可在藥物治療后再行手術手術療效與腫瘤的生長位置和生長方式密切相關，手術醫(yī)生的經(jīng)驗也影響療效。二、藥物治療1、長抑素類似物：生長抑素類似物是藥物治療當中的首選。生長抑素類似物適用于肢端肥大癥患者以下情況：1)術前治療：對于有嚴重并發(fā)癥的患者，術前使用數(shù)月，可改善身體狀況，降低手術風險。2)不能耐受手術或拒絕手術的患者。3)手術后生化指標未緩解的患者。4)放射治療前后的聯(lián)合治療。2、多巴胺受體激動劑，如溴隱亭，卡麥角林，適用于手術治療后未緩解、因各種原因無法使用生長抑素類似物、或使用生長抑素類似物仍不能生化緩解的患者。3、生長激素受體拮抗劑三、放射治療放射治療包括傳統(tǒng)的分次放療和立體定向放射外科治療（如伽瑪?shù)叮?，由于腫瘤一般為良性，傳統(tǒng)放療通常不作為垂體GH的首選治療方案，而放射外科主要作為手術后殘留腫瘤和復發(fā)腫瘤的輔助治療。不適合手術的患者，放射外科也可作為首選的治療方法。放射外科治療后通常需要6個月到2年才能起效，部分需要4~6年才能完全發(fā)揮作用。放療后起效時間可能更長，部分患者可能發(fā)生垂體功能減退。治療目標？肢端肥大癥的治療目標：1)將血清GH水平控制到隨機GH＜1ng/ml，若隨機GH＞1ng/ml，則建議行OGTT進一步檢查，GH谷值＜1ng/ml則為生化緩解。2)使血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內。3)消除或者縮小垂體腫瘤并防止其復發(fā)。4)消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面5)盡可能的保留垂體的內分泌功能，已經(jīng)發(fā)生垂體功能減退的患者，予相應靶腺激素生理劑量替代治療，包括糖皮質激素，甲狀腺激素，性腺激素，抗利尿激素等。達到第1和第2條標準，臨床判斷為“生化緩解”。如何隨訪？肢端肥大癥患者需進行長期隨訪，隨訪目的是判斷療效（是否治愈，是否需要進一步治療）和評估并發(fā)癥情況（垂體其它激素功能是否正常，是否有其它并發(fā)癥及是否需要進一步處理）。關于肢端肥大癥治療的國內外指南都建議患者在術后1個月、3個月、6個月、1年，以后每年進行評估，進行放射治療和/或藥物治療而未行手術治療的患者也應隨訪。根據(jù)每次隨訪評估的結果適時調整治療方案、處理相關并發(fā)癥。2022年04月03日369
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蔣磊副主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 神經(jīng)外科 對于因分泌生長激素（GH）的垂體腺瘤而患有肢端肥大癥的婦女，懷孕需要考慮：(1) 懷孕對垂體腺瘤的影響，包括腫瘤綜合征和GH/IGF-1的分泌；(2) GH/IGF-1分泌過多對孕婦和胎兒的影響；(3) 垂體手術和藥物治療（多巴胺受體激動劑、體肽類似物、GH受體拮抗劑）對孕婦和胎兒的影響。 肢端肥大癥是一種以生長激素（GH）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素的濃度和作用變化為特征的疾病。所有這些激素在懷孕期間也很重要。事實上，胎兒-胎盤之間的作用或多或少地代替了GH和IGF-1的控制，不僅在正常生理情況下如此，在肢端肥大癥中也有一定程度的控制。當懷孕期間繼續(xù)使用治療高GH水平或作用的藥物時，多巴胺激動劑、體肽類似物和GH受體拮抗劑等，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，到目前為止對母親或胎兒沒有不良后果。但是，強烈建議在懷孕期間停止任何醫(yī)療干預，直到有更多關于這些藥物安全性的數(shù)據(jù)。2022年01月09日451
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江常震主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科 福州今年65歲的林大姐。最近幾年背變得越來越駝了，起初她以為是脊椎的問題，并沒有太在意，可就在最近的三年里，她的背變得越來越彎，已經(jīng)到了無法伸直的地步。不僅如此，林大姐還出現(xiàn)了嚴重的頭痛，甚至手也出了問題，不僅手指失去了知覺，而且變得很硬很硬，連扣子都不能自己扣了。林大姐這才知道害怕，趕緊到醫(yī)院檢查，結果她的問題居然是出在了腦子里。究竟林大姐得了什么病呢？ 其實林大姐得的病叫肢端肥大癥，病根兒就在腦袋里面一個叫垂體的器官。垂體是人體內的內分泌調節(jié)中樞，其中負責分泌生長激素（GH）的細胞長了瘤子，人體內生長激素（GH）就會超標，進而引發(fā)一系列的問題。如果是在兒童或青春發(fā)育期生長激素（GH）分泌增多，就會發(fā)生巨人癥，而若發(fā)生在成人期，由于骨骺已閉合，身高無法繼續(xù)生長，便只有軟組織繼續(xù)增生，最終就成為了肢端肥大癥。 由于生長激素（GH）可以促進骨骼以及軟組織的生長，肢端肥大癥患者常常具有特殊的面容，主要包括：眉弓外突，下頜突出、牙縫增寬、鼻子寬大、皮膚增厚、唇厚舌肥，毛孔粗大、手腳增粗增大。 眉弓突出下頜突出牙縫增寬鼻子寬大嘴唇肥厚手指增粗腳增大，鞋碼增大肢端肥大癥可不僅僅會使得容貌變得丑陋，更可怕的是它所帶來的并發(fā)癥。主要包括糖尿病、超重、高血壓、心肌肥大、心力衰竭、呼吸睡眠暫停低通氣綜合征、骨質增生、關節(jié)僵硬、駝背、肌肉無力，甚至會造成視力減退、視野缺損。 由于垂體生長激素腺瘤通常生長緩慢，由其所造成的外觀改變也是逐漸出現(xiàn)的，很難被患者本人及其長期生活在一起的家屬察覺，許多患者是在與長期未見的老同學、老朋友見面時被發(fā)現(xiàn)容貌改變，而患者常常也不以為意，直到出現(xiàn)其他更加嚴重的癥狀才前往醫(yī)院就診。因此，肢端肥大癥的診斷常常會被延誤幾年甚至幾十年的時間。其實，在肢端肥大癥的諸多隱匿表現(xiàn)中有一點較容易被患者察覺，那就是隨著足部的骨質和軟組織增生，患者所穿的鞋碼也不斷的增大。如果成年后鞋碼還在增加那就要引起重視了。 如果不幸患上了肢端肥大癥怎么辦呢？別慌！目前肢端肥大癥的治療手段有許多種，主要包括手術、藥物和放射治療。其中，手術是最重要的一線治療方法，而神經(jīng)內鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體腫瘤微創(chuàng)手術是首選手術方法。 藥物治療，目前最常用的是生長抑素類似物，它不僅可用于術前縮小腫瘤體積、緩解臨床癥狀、改善并發(fā)癥，為手術治療創(chuàng)造條件，而且對于術后腫瘤殘留的患者，生長抑素類似物也是首選藥物。另外一類較少使用的是多巴胺受體激動劑，也能夠在一定程度上使癥狀得到改善。 而對于那些術后腫瘤殘留、不適宜再次手術，或不能耐受藥物治療或藥物不能控制的患者，可以選擇進行放射治療。2021年07月09日643
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丁學華主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 神經(jīng)外科 1、什么是肢端肥大癥所謂肢端肥大癥，顧名思義，就是患者的手足出現(xiàn)增粗的改變，與此同時，肢端肥大癥患者還可能出現(xiàn)顴弓突出，口唇增厚，牙齒稀疏等面貌改變，我們經(jīng)常說是“越長越丑”了。如果出現(xiàn)這些改變，就需要警惕，及時到醫(yī)院檢查明確。2、為什么會出現(xiàn)肢端肥大癥肢端肥大癥的出現(xiàn)，是由于體內生長激素分泌過多而導致的。當生長激素過度分泌時，會引起骨骼以及軟組織過度增生，導致手足變粗，口唇增厚等改變。95%以上的肢端肥大癥由于分泌生長激素的垂體瘤所導致。因此，臨床上很多時候，我們將兩者等同。3、肢端肥大癥會有什么表現(xiàn)除了之前提到的口唇增厚，手足增粗，顴弓突出等外觀改變。肢端肥大癥患者還可能存在高血壓，糖尿病，關節(jié)疼痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停等多種臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的生存質量。4、肢端肥大癥該如何治療目前肢端肥大癥的治療方法主要有手術，藥物以及放療三種。手術仍是大多數(shù)情況下的首選治療方案，但也要根據(jù)患者實際情況進行評估選擇。2021年05月29日1227
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李奇副主任醫(yī)師 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 垂體生長激素（growth hormone, GH）腺瘤患者又被稱為“肢端肥大癥”患者。該類患者由于血中生長激素（growth hormone, GH）及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor 1, IGF-1）升高，造成特征性外貌表現(xiàn)，如面容丑陋、鼻子增大，嘴唇增厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多；隨著病程延長更有頭形變長、眉弓突出、前額斜長、下顎前突、有齒疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前額和頭皮多皺褶、桶狀胸和駝背等。 該病除引起以上特征性外貌表現(xiàn)外，還可引起相應的合并癥： 1、垂體瘤壓迫、侵犯周圍組織引起的頭痛、視力下降、視野缺損； 2、心腦血管系統(tǒng)受累：高血壓、心肌肥厚、心臟及大血管擴大、心律不齊、心瓣膜病、心功能減退甚至心衰、動脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死和腦出血等； 3、糖耐量減低及糖尿??； 4、呼吸系統(tǒng)受累：舌肥大、語音低沉、通氣障礙、喘鳴、打鼾和睡眠呼吸暫停、睡眠低氧、呼吸道感染； 5、骨關節(jié)受累：滑膜組織和關節(jié)軟骨增生、肥大性骨關節(jié)病、髖和膝關節(jié)功能受損； 6、女性閉經(jīng)、泌乳、不育，男性性功能障礙； 7、甲狀腺癌、結腸息肉、結腸癌、肺癌等發(fā)生率增加。 以上合并癥的發(fā)生降低了患者的生活質量，并在一定程度上增加了患者的遠期死亡率。每例肢端肥大癥患者均有可能發(fā)生以上并發(fā)癥，當您發(fā)現(xiàn)面容改變、手指增粗、鞋號短期內增大，加之一種或幾種以上合并癥表現(xiàn)時，可能是肢端肥大癥的早期信號，應盡早醫(yī)院就診。研究表明，早期發(fā)現(xiàn)并對疾病及合并癥進行干預（病程短）的患者預后較病程長的患者更好，心血管及呼吸系統(tǒng)合并癥更容易恢復。 心血管系統(tǒng)合并癥是垂體GH腺瘤患者最常見的合并癥，是肢端肥大癥患者死亡的主要原因，該類疾病被稱為“肢端肥大癥性心臟病”。肢端肥大癥患者的死亡率較正常人高30%，其中心臟病變占總死亡率的60%。肢端肥大癥性心臟病約見于20%的無高血壓病且病程較短的患者，以及90%的合并高血壓且病程長的患者。肢端肥大癥性心臟病表現(xiàn)多樣：（1）心肌增厚、心房心室擴大、主動脈等大血管內徑增寬、心臟瓣膜病等心血管結構變化；（2）舒張功能障礙、心律失常、收縮功能障礙等心臟功能變化。患者最終由于心血管病變發(fā)展，可導致心功能不全甚至心衰。 近期研究表明，肢端肥大癥患者心血管系統(tǒng)病變的獨立危險因素為高齡、肥胖、病程長。因此，早期識別該病，使患者的病程相應變短，在醫(yī)生的指導下維持健康體重，是預防肢端肥大癥患者發(fā)生心血管病變的有效方法。 同時，所有垂體GH腺瘤患者入院后會做心臟方面相關檢查，包括心電圖、心臟超聲、心肌酶等，醫(yī)生根據(jù)心臟檢查結果作出治療決策調整。如果患者無心臟相關合并癥或病變程度較輕，經(jīng)垂體腺瘤切除術后心臟合并癥則可好轉；如果患者心臟病變較為嚴重甚至影響手術安全，需先行生長抑素治療后評估心臟病變好轉后再行手術治療。部分患者必要時可行心臟MRI對心肌纖維化及局灶性功能障礙進行評估。2021年05月08日832
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幸兵主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 肢端肥大癥是一種罕見、難治性內分泌疾病。在大多數(shù)情況下,分泌生長激素(GH)的垂體腺瘤所引起的肢端肥大癥。是一種罕見的,緩慢進展的內分泌疾病。在世界范圍內,肢端肥大癥的患病率每百萬中28-137,發(fā)病率為每年每百萬人口2到11例，。GH 過量分泌導致血清胰島素樣生長因子1(IGF - 1)增加 ,兩種激素導致的一系列與肢端肥大癥相關的癥狀,例如,面部外觀變化;手腳過度生長;頭痛;視野缺陷;以及影響心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼器官、內分泌/代謝系統(tǒng)等的并存疾病。由于肢端肥大癥的上述臨床特征發(fā)展緩慢，因此該病的診斷往往會延遲，且長時間診斷延誤與生活質量(QoL)降低和肢端肥大癥患者的發(fā)病率和死亡率升高。主要的治療目標包括使GH和IGF- 1水平循環(huán)正?；?切除垂體腫瘤且不破壞鄰近的結構,改善癥狀和并發(fā)癥,恢復正常的壽命和生命質量。肢端肥大癥的治療方法包括手術切除垂體腺瘤、藥物控制激素分泌和腫瘤的生長,和放療,經(jīng)蝶手術作為大多數(shù)病人的一線治療。藥物在肢端肥大癥也有一個重要的角色管理,要么作為手術風險高的,那些拒絕手術患者的一線治療，或作為二線治療。在手術和藥物治療失敗后，放射治療可作為三線治療。對肢端肥大癥患者，治療后常規(guī)隨訪是必要的。在達到生化控制的患者中，預期壽命可以恢復到一般人群的預期壽命。然而,近一半的患者在治療后發(fā)生腫瘤復發(fā)和高激素濃度,導致持續(xù)的癥狀和并發(fā)癥,從而惡化患者預后及影響這些病人的整體健康。除了負面影響健康外,肢端肥大癥也會對病人本身,患者家庭、醫(yī)療體系和作為一個整體的社會帶來相當大的經(jīng)濟負擔?；趪业怯浕虼笠?guī)模全國性調查的研究提供了對肢端肥大癥患者的流行病學、臨床特征、診斷程序、治療模式和預后的深入了解。特定地區(qū)的數(shù)據(jù)可以極大地幫助一個國家或地區(qū)制定與肢端肥大癥診療相關的醫(yī)療政策，從而改善患者的預后。中國肢端肥大癥患者協(xié)會(CAPA)是2012年由全國各地肢端肥大癥患者及其家屬自發(fā)成立的非營利組織。歡迎任何在過去三十年中在中國被診斷和治療過肢端肥大癥的人加入CAPA。因此，作為具有代表性的全國性組織，CAPA為中國患者的大規(guī)模調查提供了一個理想的平臺。在此，我們對1996年至2019年通過CAPA在線平臺確診并接受治療的473名中國肢端肥大癥患者進行了首次全國性綜合調查。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科幸兵教授課題組，在中國第一次針對肢端肥大癥的臨床特征、診斷、治療、結局和經(jīng)濟負擔進行的全國性綜合調查。研究結果發(fā)表在內分泌代謝專業(yè)期刊：Frontiers inEndocrinology(Lausanne)?；趶娜珖?73例患者的數(shù)據(jù),這項研究為從多個角度詳細了解中國的肢端肥大癥提供了代表，可作為發(fā)展和修改與肢端肥大癥相關的醫(yī)療政策的起始步驟，以及在中國進一步對與健康有關的結果進行縱向研究。研究結果顯示：肢端肥大癥男女皆會受影響;女性占58.8%，明顯高于男性的比例。在隨訪中，女性與診斷延遲和更多的并存疾病相關。患者的平均年齡為39歲，我們發(fā)現(xiàn)年齡越大與更多的并存疾病相關。肢端肥大癥患者由于生長激素的過量分泌和IGF-1的過量分泌以及腫瘤的腫塊占位效應的慢性影響而表現(xiàn)出廣泛的臨床癥狀。在我們的研究中，雖然1.7%的患者無癥狀，但絕大多數(shù)在診斷時至少有一個癥狀。面部外觀改變和手腳過度生長是兩種最常見的肢端肥大癥相關癥狀，超過90%的患者檢測到這兩種癥狀。三分之二的女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，因此是女性第三大常見癥狀。其他常見癥狀包括中度至重度打鼾、頭痛、多汗癥、強烈的體臭、多毛、關節(jié)疼痛、油性皮膚和痤瘡、視力減退、背痛、牙齒稀疏、對性喪失興趣等。肢端肥大癥的癥狀總是與其他疾病重疊。因此，患者要在不同的科室會診。在本研究中，近一半的患者在神經(jīng)外科以垂體亞?？茷橹鞯目剖以\斷為肢端肥大癥，30%在內分泌科門診診斷。其他患者是在其他科室會診時被診斷為與肢端肥大癥相關癥狀，即神經(jīng)科的頭痛、眼科失明、婦科月經(jīng)紊亂和耳鼻喉科打鼾。肢端肥大癥的診斷并不總是在第一次就診時就做出，如果醫(yī)學專家對肢端肥大癥有足夠的認識，就可以進行早期診斷。從這個角度來看，對可能在診所就診時遇到肢端肥大癥患者的醫(yī)療保健提供者進行再培訓，或者在醫(yī)學院加強患者專家教育，可能有助于減少醫(yī)療保健系統(tǒng)中的診斷延誤。手術切除垂體腺瘤，主要通過蝶竇入路，是肢端肥大癥的首選治療方法。診斷時年齡較大與生化控制相關，得到控制的患者的結婚率高于未得到控制的患者。我們認為，一方面，配偶和子女會給予已婚患者額外的支持，幫助他們完成治療，另一方面，治愈的患者更有可能維持健康的婚姻。高血壓、睡眠呼吸暫停、高甘油三酯血癥、糖尿病、甲狀腺結節(jié)、結腸息肉、骨質疏松癥和骨關節(jié)炎是這一人群中最常見的并存疾病，高水平的生長激素和IGF-1會損害心理和認知功能。超過五分之一的患者存在學習能力下降、焦慮和失眠的問題，超過70%的患者在隨訪中存在記憶衰退。這一結果揭示并證明了即使在治療后肢端肥大癥患者仍有相當大的心理和認知負擔。肢端肥大癥的治療給患者帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。在本研究中，中國患者的平均個人治療費用為11013美元(9333美元)，低于西方國家估計的12000 - 14000美元(1432美元)。我們的研究和之前的研究得出了相同的結論，即治療藥物占比最大(67%)。只有85%的患者能夠自己或在家人的幫助下支付報銷后的治療費用。倡導全民醫(yī)保，提高報銷金額，降低失業(yè)率增加收入，將有助于患者完成多模式治療，提高中國的治愈率。2021年01月01日3106
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肢端肥大癥相關科普號
馬增翼醫(yī)生的科普號
馬增翼 副主任醫(yī)師
復旦大學附屬華山醫(yī)院
神經(jīng)外科
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羅露露醫(yī)生的科普號
羅露露 副主任醫(yī)師
廣東省中醫(yī)院
內分泌科
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姚勇醫(yī)生的科普號
姚勇 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院
神經(jīng)外科
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