-
姚勇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 【摘要】《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》結合了國內(nèi)外垂體生長激素腺瘤研究進展、肢端肥大癥診治的循證證據(jù)和我國國情，旨在規(guī)范對肢端肥大癥患者早期篩查、并發(fā)癥診治和長期隨訪，強化多學科合作診療模式及個體化診治理念?！娟P鍵詞】肢端肥大癥；診治共識肢端肥大癥(以下簡稱肢大)是一種起病隱匿的慢性進展性內(nèi)分泌代謝性疾病。肢大病因是體內(nèi)產(chǎn)生過量的生長激素(GH)，其中超過95%的肢大患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致。GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子?1(IGF?1)，肢大患者長期過量分泌的GH和IGF?1促進全身軟組織、骨和軟骨過度增生，導致患者出現(xiàn)典型肢大癥狀、體征，并可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多器官/系統(tǒng)并發(fā)癥；垂體腺瘤(以下簡稱腺瘤)局部壓迫或侵襲可致患者頭痛、視覺功能障礙和腺垂體功能減退等。肢大及相關并發(fā)癥嚴重影響患者健康、生活質(zhì)量和壽命。我國肢大臨床流行病學數(shù)據(jù)不詳。國外報道肢大患病率為(2.8~13.7)/10萬，年發(fā)病率為(0.2~1.1)/10萬[1]?；疾÷薀o顯著的性別差異，確診時中位年齡為40.5~47.0歲，延遲診斷長達4.5~9.0年以上，延誤診斷會顯著增加肢大患者并發(fā)癥發(fā)生率和治療難度。隨著遺傳學技術的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分患者(特別是巨人癥型肢大患者)的垂體生長激素腺瘤與單基因突變等相關。至今已知和肢大相關的遺傳缺陷疾病包括多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型和4型(MEN1和CDKN1B)、家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)、McCune?Albright綜合征(GNAS1)、Carney復合征(PRKAR1A)、3P(副神經(jīng)節(jié)瘤?嗜鉻細胞瘤?垂體腺瘤)綜合征(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)、X染色體?連鎖肢端肥大性巨人癥(GPR101)等?！吨袊朔蚀蟀Y診治共識(2021版)》是對?2013版指南的修訂，結合國內(nèi)外垂體腺瘤研究進?展、肢大診治的循證證據(jù)和我國國情，制定的肢端?肥大癥診斷、治療和隨診的規(guī)范流程，提出早期篩?查、倡導肢大并發(fā)癥的規(guī)范診治和長期隨訪，強化?對肢大患者多學科合作診療(MDT?)模式及個體化?診治的理念。經(jīng)20余年的實踐提高，一些垂體腺?瘤治療中心的MDT?團隊已經(jīng)進一步建設為垂體瘤?卓越診療中心(Pituitary?tumor?centers?of?excellence，?PTCOE?)，PTCOE?除了為患者提供高質(zhì)量診療服務?外，還具備醫(yī)師培訓、患者教育和科學研究的責任?和能力。診????斷一、臨床表現(xiàn)垂體GH腺瘤所致肢大患者的臨床表現(xiàn)包括GH和IGF?1過量分泌所致臨床癥狀、腺瘤局部侵犯所致癥狀[2]、腺垂體功能減退、垂體卒中和其他臨床表現(xiàn)。(一)GH和IGF?1過度分泌相關的臨床表現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)隱匿，常在起病后較長時間被察覺，多數(shù)患者是因相關并發(fā)癥就診時得以診斷。1.肢體與面容改變：高水平的GH和IGF?1可以促進骨骼及軟組織增生，可導致骨骺尚未閉合的兒童青少年發(fā)生巨人癥[3]；而成年患者出現(xiàn)肢大相關的肢體及面容改變，包括眉弓和顴骨突出、鼻翼增寬、嘴唇增厚、齒列稀疏、舌體肥厚、反咬合、下頜前突、手足肥大等；此外，患者可出現(xiàn)多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮膚粗糙增厚和褶皺等[2]。2.心血管并發(fā)癥：心血管疾病是肢大患者最常見的并發(fā)癥[4]。左心室肥厚在肢大患者中發(fā)生率在70%~80%以上[4]；14%的患者可出現(xiàn)心肌纖維化[5]；高達60%的患者存在舒張功能障礙，但臨床表現(xiàn)較輕或無臨床癥狀[4]；不足3%的患者會進展為心肌收縮功能障礙[6]；30%~60%的肢大患者合并高血壓[7]；心律失常在肢大患者中不常見，部分患者心電圖可出現(xiàn)長QT間期改變或室性心律失常。此外，肢大患者高血壓、高脂血癥和糖代謝異常等并發(fā)癥增加患者缺血性心臟病的發(fā)生風險[7]。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是肢大患者常見死亡原因之一。3.糖脂代謝相關并發(fā)癥：(1)葡萄糖代謝：GH過量分泌導致肢大患者發(fā)生胰島素抵抗，病程較長者可發(fā)生胰島素分泌不足，從而引起糖代謝異常[8]。糖代謝異常是肢大最常見的代謝并發(fā)癥，20%~56%的患者發(fā)生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量異常[2]。(2)脂代謝：GH通過增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高，進而導致高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低，13%~51%的肢大患者出現(xiàn)血脂紊亂[4]。4.呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥：GH和IGF?1過量分泌刺激患者上頜骨及下頜骨生長、軟組織增厚、上呼吸道結構改變致患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征[2]。60%~80%的患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，尤以男性多見，其中2/3患者為阻塞性睡眠呼吸暫停[2]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是增加手術期麻醉風險的重要因素之一，臨床研究顯示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困難，且血清IGF?1水平為獨立預測因子[9]。5.骨和骨關節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大相關的骨關節(jié)并發(fā)癥包括關節(jié)軟骨增厚、骨關節(jié)病和椎體骨折[2]。50%~70%的肢大患者并發(fā)骨關節(jié)病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髖關節(jié)[10]；肢大患者的椎體骨折患病率是正常人群的3~8倍，活動性肢大患者椎體骨折的發(fā)生率可高達60%[7]。GH和IGF?1過量分泌使骨轉換增加，致松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨微結構損傷，控制GH水平可以改善骨轉換異常，降低患者骨折發(fā)生風險。然而由于骨微結構的不可逆性損傷，部分肢大患者即使病情控制穩(wěn)定，仍存在較高的椎體骨折風險[11]。6.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大患者較常出現(xiàn)雙手麻木疼痛、肌力下降等癥狀，神經(jīng)檢查可發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)運動和感覺傳導異常。骨、軟骨和軟組織增生可壓迫正中神經(jīng)引起腕管綜合征。長期病情活躍的肢大患者可出現(xiàn)活動耐力的下降，肌電圖可有肌病的表現(xiàn)。有效控制GH水平后肌力可逐漸改善。7.腫瘤相關并發(fā)癥：惡性腫瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有關肢大患者合并惡性腫瘤發(fā)生風險的流行病學資料仍不一致。但肢大患者發(fā)生結腸息肉的風險顯著增加是明確的，結腸息肉的患病率為27%~55%[4]。多項研究顯示肢大患者結腸癌的風險也較正常人群增加2~14倍[12?17]。肢大患者甲狀腺結節(jié)的患病率可高達75%，其中部分患者為甲狀腺惡性腫瘤[18?19]。(二)腺瘤壓迫所致的癥狀腺瘤占位效應和侵襲所致的癥狀包括頭痛、視功能損害、顱神經(jīng)受累癥狀及高催乳素血癥等。1.頭痛：60%以上的肢大患者出現(xiàn)頭痛，頭痛的嚴重程度可能與腺瘤大小不相關[2，20]。頭痛可能反映了腺瘤生長對硬腦膜的牽拉或者腺瘤侵襲海綿竇對三叉神經(jīng)的刺激[20]。2.視覺功能損害：垂體微腺瘤的“盜血”現(xiàn)象以及大腺瘤對視交叉的直接壓迫，可導致肢大患者視力下降、雙眼或單眼顳側視野缺損，持續(xù)壓迫嚴重者可導致失明[21]。3.其他顱神經(jīng)受累癥狀：垂體腺瘤侵犯海綿竇時可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ顱神經(jīng)，表現(xiàn)為患側眼球運動障礙、眼瞼下垂、瞳孔擴大或對光反應遲鈍和復視等。4.高催乳素血癥：部分肢大患者存在高催乳素血癥，由垂體柄效應或腺瘤激素共分泌導致[21]，高催乳素血癥可導致女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、溢乳；男性乳房發(fā)育和性功能減退等癥狀。(三)腺垂體功能減退約80%的GH腺瘤為大腺瘤。由于腺瘤對正常垂體的壓迫和侵襲，約2/3的患者存在不同程度的腺垂體功能減退[21]?；颊呖沙霈F(xiàn)相關臨床表現(xiàn)：如女性性腺功能減退所致月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)和不孕；男性性功能減退；甲狀腺功能減退引起的畏寒、便秘和浮腫；腎上腺皮質(zhì)功能減退引起的乏力和納差等[22]。(四)垂體卒中垂體腺瘤患者中垂體卒中的發(fā)生率為2%~12%[23]。垂體卒中的臨床表現(xiàn)包括突然發(fā)生的頭痛、視力下降、視野缺損或復視、垂體功能減退等相關表現(xiàn)，甚至有意識障礙等[24]。當患者突發(fā)上述癥狀時，應警惕急性垂體卒中可能。(五)其他臨床表現(xiàn)垂體腺瘤體積巨大時，患者還可能出現(xiàn)梗阻性腦積水[21]?；旌闲痛贵w腺瘤，如GH和促甲狀腺激素混合型腺瘤患者可合并出現(xiàn)與甲狀腺功能亢進相關的高代謝癥狀。單基因突變導致的肢大患者可出現(xiàn)其他相關臨床表現(xiàn)，如McCune?Albright綜合征的肢大患者可出現(xiàn)顱骨等處多發(fā)骨纖維異常增殖癥、皮膚牛奶咖啡斑等表現(xiàn)。肢大起病隱匿，臨床上需注意篩查高危患者，以期早診斷早治療。以下情況需警惕肢大可能，必要時進行血清GH和IGF?1篩查：無高危因素出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、高血壓；心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾?。欢嚓P節(jié)疼痛；無誘因出現(xiàn)乏力、頭痛、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結腸多發(fā)息肉和進展性特征性面容改變。二、實驗室檢查當臨床懷疑肢大時，應檢測患者空腹或隨機血清GH、IGF?1水平，必要時行口服葡萄糖生長激素抑制試驗(OGTT?GH抑制試驗)明確診斷。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人應激狀態(tài)下GH分泌也會升高，故不推薦單純依賴空腹或隨機GH水平作為診斷肢大指標。當隨機GH＜1.0μg/L且IGF?1水平在正常范圍內(nèi)可除外活動性肢大。2.IGF?1：血清IGF?1檢測是肢大的重要生化診斷指標[21]，推薦用于存在典型肢大臨床表現(xiàn)的患者，以及因睡眠呼吸暫停、糖尿病、高血壓或垂體占位等疑診患者的篩查[2]。健康成人的IGF?1水平隨著年齡增長逐漸降低，因此應以年齡和性別匹配的正常范圍作為參考指標。此外，妊娠期和青春期IGF?1水平會升高；全身炎癥狀態(tài)、慢性肝病、肝硬化、營養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食、糖尿病控制不佳以及甲狀腺功能減退癥患者的IGF?1水平可能降低[25?26]。3.OGTT?GH抑制試驗：推薦采用口服葡萄糖生長激素抑制試驗中GH谷值(OGTT?GH谷值)明確肢大診斷[2]。試驗方法：口服75g無水葡萄糖，分別在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血測定血糖及GH水平。2014年美國內(nèi)分泌學會的肢端肥大癥實踐指南推薦將OGTT?GH谷值≥1.0μg/L作為診斷肢端肥大癥的界值[21]。隨著高靈敏度GH測定方法的廣泛應用，GH的檢測低限可達0.10~0.30μg/L，部分國家指南推薦OGTT?GH谷值診斷界值降至0.4μg/L[21，27]。本共識仍推薦肢大診斷標準為OGTT?GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT?GH谷值＜1.0μg/L，但IGF?1水平升高，仍建議進一步評估肢大診斷的可能性，必要時密切隨診。三、影像學檢查影像學檢查是肢大患者診斷和治療后隨訪的重要檢查。建議首選鞍區(qū)磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形態(tài)及侵襲性。增強高分辨薄層、3D薄層等體素采集及動態(tài)增強MRI掃描等技術可有效提高垂體微腺瘤的檢出率，了解大腺瘤與鄰近組織的關系。如存在MRI檢查的禁忌證情況則建議行鞍區(qū)增強螺旋CT檢查。當腺瘤侵犯顱底骨質(zhì)時，可考慮MRI聯(lián)合CT檢查。當生化證實肢大而MRI檢查提示未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時，應考慮生長抑素標記的核素顯像和胸腹盆影像學檢查，用于排除異位分泌生長激素釋放激素(GHRH)或GH的腫瘤。其他器官累及情況可結合CT增強掃描或X線攝片檢查輔助診斷。四、其他評估肢大患者除垂體GH/IGF?1軸的臨床和生化評估外，還要關注垂體腺瘤的占位效應，例如其他腺垂體功能、視力視野檢查，肢大相關并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心臟和呼吸系統(tǒng)疾病、骨骼和骨關節(jié)病變、甲狀腺結節(jié)、腸道息肉及惡性腫瘤。另外也要注意評估是否合并高催乳素血癥和中樞性甲狀腺功能亢進癥。1.其他腺垂體功能評估：垂體相關激素檢查包括：催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，以及相關靶腺激素水平，如血皮質(zhì)醇(血F)/唾液皮質(zhì)醇/24h尿游離皮質(zhì)醇(24hUFC)、血清游離或總甲狀腺素(FT4或T4)、游離或總三碘甲狀腺原氨酸(FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睪酮(T)。根據(jù)實際情況必要時選擇功能試驗評估垂體靶腺儲備功能，例如胰島素低血糖試驗可用于評估垂體?腎上腺皮質(zhì)軸功能低下。如患者有顯著多尿、煩渴多飲，需鑒別除外垂體后葉腫瘤和非垂體腺瘤的鞍區(qū)疾病所致的中樞性尿崩癥。2.視功能檢查：簡單無創(chuàng)的眼科檢查是最佳矯正視力和視野檢測，用于確定鞍區(qū)病變視交叉受損及監(jiān)測鞍區(qū)病變的復發(fā)。視野檢測中的平均視野缺損指數(shù)等指標可以作量化分析。光學相干斷層掃描(OCT)測定視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度，評估視神經(jīng)纖維損傷程度；視覺誘發(fā)電位(VEP)檢測可以客觀評估視路傳導情況；彌散張量成像(DTI)等功能MRI檢查，可以評估視束、視放射和視覺皮質(zhì)等情況。3.其他肢大相關并發(fā)癥評估：OGTT可評估糖代謝狀態(tài)。已診斷糖尿病的患者，應監(jiān)測血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病相關并發(fā)癥。血壓測量和血脂檢測是評估肢大并發(fā)癥的重要內(nèi)容。對心臟病變的評估主要采用心電圖、心臟彩超等無創(chuàng)心功能檢查，若臨床上考慮存在心肌病變，可選擇心臟MRI檢查。必要時需測定血清腦利鈉肽和心肌酶水平[28]。呼吸系統(tǒng)主要通過多導睡眠監(jiān)測，必要時行血氣和肺功能評估[29]。建議通過血清腫瘤標記物、大便潛血和相關影像學檢查篩查腫瘤，如甲狀腺超聲或穿刺活檢(評估有無甲狀腺腫大、結節(jié)或甲狀腺癌)、腸鏡(評估有無結腸息肉或結腸癌)。通過骨密度、骨關節(jié)影像學檢查以及高分辨外周定量CT等評價骨和骨關節(jié)并發(fā)癥。建議重視對肢大患者的焦慮、抑郁等情感障礙和生活質(zhì)量的評估。4.遺傳缺陷相關肢大患者的篩查：垂體GH腺瘤診后需關注患者是否存在遺傳缺陷導致肢大的相關臨床表現(xiàn)，并進行相關合并癥篩查，如關注血鈣和甲狀旁腺素水平、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤等腫瘤的相關癥狀，以除外患者是否存在MEN1等綜合征。五、肢大的診斷和鑒別診斷根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢測以及影像學檢查，通過綜合分析作出肢大的診斷，同時要對患者的病情活動程度、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后患者病情控制情況作出明確的判斷。如果臨床診斷考慮與遺傳綜合征相關，建議進行相關遺傳學檢測，并進一步對有關合并癥進行篩查和診斷。臨床上需與出現(xiàn)類似肢大或類似巨人癥(身材高大/身高加速增長)表現(xiàn)的疾病進行鑒別，這些疾病通常生長激素軸分泌正常。如原發(fā)性肥厚性骨關節(jié)病、Sotos綜合征、Weaver綜合征和Beckwith?Wiedemann綜合征等，患者病史和特征性體征可提供臨床線索，通過遺傳學檢測協(xié)助明確診斷[30]。六、特定人群篩查正常女性妊娠時IGF?1水平升高，可達到非妊娠狀態(tài)的2~3倍[30]。妊娠期女性垂體分泌的GH與胎盤來源GH具有同源性，GH測定較難判斷其來源，因此妊娠狀態(tài)下診斷肢大或判斷疾病活動度具有很大挑戰(zhàn)性治療一、肢大治療的生化緩解和臨床控制目標肢大治療的目標包括生化緩解和臨床控制兩個方面：1.生化緩解：(1)血清GH水平下降至空腹或隨機GH＜1.0μg/L(如GH≥1.0μg/L，需行OGTT?GH抑制試驗)，OGTT?GH谷值＜1.0μg/L；(2)血清IGF?1水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍內(nèi)。2.臨床控制：(1)腺瘤消除或者縮小，并防止其復發(fā)；(2)肢大的臨床表現(xiàn)和特別是心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥得到改善；(3)盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應給予相應靶腺激素的替代治療。肢大治療后空腹、隨機GH或OGTT?GH谷值＜1.0μg/L時，患者生存率與正常人群相似。雖然已有指南提出應采用更為嚴格的生化緩解目標即OGTT?GH谷值＜0.4μg/L，但生化緩解目標與生活質(zhì)量以及長期預后之間的關系仍有待更多臨床研究證實。Yonenaga等[31]報道，術后IGF?1降至正常的患者中，GH降至0.4μg/L以下的患者與低于1.0μg/L的患者相比，術后1年的各種指標(體質(zhì)指數(shù)、血壓、腺垂體功能、脂代謝和葡萄糖代謝)及生活質(zhì)量評分的改善未顯示更大獲益。關于術后血清GH水平的緩解標準仍存爭議，本共識仍推薦GH低于1.0μg/L，同時IGF?1降至與年齡性別匹配的正常范圍為肢大生化緩解標準。如患者空腹、隨機GH或OGTT?GH谷值低于1.0μg/L，而IGF?1仍高于正常，需要密切觀察和評估。除了生化緩解外，還需要關注肢大患者臨床表現(xiàn)的穩(wěn)定或好轉、垂體腺瘤的影像學以及各種肢大并發(fā)癥的轉歸和緩解情況，并對患者生活質(zhì)量評估等綜合病情作評價[32]。二、肢大的治療方法手術、放療和藥物是肢大的治療方法。需兼顧治療的安全性、療效的最大化及垂體功能的保護，結合患者的具體情況制定個體化治療方案。(一)治療流程肢大患者需要結合病情由垂體腺瘤MDT團隊制定治療方案。需考慮的因素有：(1)是否具備內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科和病理科專家組成的MDT小組；(2)患者垂體腺瘤激素過量分泌、侵襲性以及視功能等顱神經(jīng)受損害程度；(3)患者就診時的肢大相關并發(fā)癥及其程度；(4)患者的治療訴求。所有治療方案應以力爭將GH和IGF?1分泌緩解到正常水平為目標。在爭取獲得生化緩解和解除腺瘤壓迫的同時，MDT小組需為每例患者權衡治療風險和獲益、治療禁忌證和不良反應。在治療流程中多數(shù)患者以手術作為一線治療。如果手術未能達到生化緩解和臨床控制，則可接受藥物治療或者放療。選擇藥物治療的患者如最大劑量的長效生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligands，SRLs)或多巴胺受體激動劑(dopaminereceptoragonists，DAs)仍不能有效臨床控制或沒有條件接受長期藥物治療的患者，則應根據(jù)患者的臨床病情，考慮進行放射治療，或者再次手術。部分患者伴有心臟和呼吸系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥，可術前使用SRLs治療12~24周，降低GH和IGF?1水平，并改善并發(fā)癥，為手術創(chuàng)造條件。少數(shù)患者因手術風險或禁忌證可以長期使用藥物治療。(二)手術治療手術切除腺瘤是垂體GH腺瘤患者的首選治療方法。手術可達到消除或縮小腺瘤、降低GH和IGF?1水平的治療目標。通常術后1周GH下降甚至恢復正常，同時糖代謝水平、心臟結構和功能、呼吸系統(tǒng)癥狀和軟組織腫脹等逐漸改善。1.手術方法與療效：垂體腺瘤的外科治療主要是經(jīng)鼻蝶入路手術，開顱手術只在少數(shù)情況下采用。經(jīng)鼻蝶手術主要分為傳統(tǒng)顯微手術和內(nèi)鏡手術。研究顯示，微腺瘤和大腺瘤的傳統(tǒng)顯微鏡手術初始緩解率分別為77.6%和46.7%，內(nèi)鏡手術的初始緩解率分別為82.2%和60.0%；術后結合藥物治療和放療能夠顯著提高長期緩解率[33]。手術應由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生實施，神經(jīng)導航技術、多普勒超聲技術和術中MRI檢查可提高手術的安全性和全切除率。2.手術治療及療效的影響因素：手術治療可以快速降低血清GH水平，緩解腺瘤壓迫癥狀，有嚴重急性腺瘤壓迫癥狀(如視功能進行性下降或腺瘤急性出血)及垂體功能減退的患者應及早接受手術治療。對于手術不能控制和緩解且有局部壓迫癥狀的大腺瘤患者，可以先進行腺瘤減瘤切除，解除壓迫，以提高后續(xù)藥物和放療的療效。術后有殘瘤或復發(fā)的腺瘤，但預期仍可全切除腺瘤的肢大患者，應在具備相關條件的醫(yī)院再次接受手術[34]。經(jīng)SRLs等藥物治療和(或)放射治療后腺瘤體積未明顯縮小，且GH和IGF?1未得到控制的患者，可在評估風險后考慮再次接受手術治療，以期改善病情[35]。手術切除腺瘤也有助于深入進行病理學診斷，為術后的綜合治療提供依據(jù)。影響手術效果的主要因素：(1)垂體腺瘤的體積、質(zhì)地和侵襲性；(2)術前GH和IGF?1水平與手術療效呈負相關；(3)手術醫(yī)師的臨床經(jīng)驗；(4)垂體腺瘤病理結果提示致密顆粒型GH細胞腺瘤的術后緩解率常高于稀疏顆粒型腺瘤；(5)術中辨認腺瘤假包膜及盡可能嘗試假包膜外切除能提高手術療效。3.手術治療的并發(fā)癥：雖然肢大手術技術已經(jīng)取得長足進步，但仍存在手術并發(fā)癥的風險。如可能導致嗅覺障礙、腺垂體功能減退、暫時或永久性中樞性尿崩癥、損傷顱底重要神經(jīng)、血管或腦組織及其血供，引起視神經(jīng)等顱神經(jīng)功能障礙、術后腦脊液鼻漏和(或)腦膜炎、菌血癥、敗血癥、下丘腦綜合征，甚至可導致患者死亡。垂體GH腺瘤患者接受全身麻醉的風險顯著高于其他類型的垂體腺瘤，如患者心肺功能異常、圍手術期風險增加、軟組織增生導致的困難氣道，從而增加麻醉中氣管插管和拔管難度。對于有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生，肢大患者手術并發(fā)癥發(fā)生率為3%~10%，經(jīng)蝶及開顱手術的圍手術期病死率在0.1%~2.8%[36?37]。4.神經(jīng)外科手術技術進展：(1)手術入路的創(chuàng)新及侵犯海綿竇的腺瘤的手術治療：隨著內(nèi)鏡經(jīng)鼻鞍區(qū)解剖學研究發(fā)展，國內(nèi)外學者積極探索侵犯海綿竇的垂體腺瘤的手術入路及技術，如內(nèi)鏡下經(jīng)鼻?動眼神經(jīng)三角入路，內(nèi)鏡經(jīng)鼻選擇性海綿竇內(nèi)側壁切除技術等，結合神經(jīng)導航、術中多普勒超聲檢查等技術，可顯著提高經(jīng)鼻蝶手術對侵犯海綿竇的垂體腺瘤的切除率，減少頸內(nèi)動脈損傷風險，降低手術并發(fā)癥。(2)假包膜外切除技術：腺垂體與腺瘤之間的假包膜作為手術界面進行垂體腺瘤切除已獲公認，實現(xiàn)腺瘤全切和垂體功能的最大保護。并非所有垂體腺瘤都可采用此種方式，術中腦脊液漏的處理也影響最終手術效果。(3)虛擬現(xiàn)實、增強現(xiàn)實與高清3D內(nèi)鏡。虛擬現(xiàn)實技術有助于術前制定垂體腺瘤手術策略，增強現(xiàn)實技術與術中MRI技術結合，可用于術中判斷腺瘤邊界。3D高清內(nèi)鏡呈現(xiàn)立體視角，便于術者判斷腺瘤與周邊血管神經(jīng)的關系，提高手術安全性和療效。5.分泌GH的垂體腺瘤病理：2017年WHO第四版內(nèi)分泌腫瘤分類中垂體腺瘤的病理診斷建議以轉錄因子和腺垂體激素的免疫組化表達作為診斷依據(jù)，其中垂體特異性轉錄因子(pituitary?specificPOU?classhomeodomaintranscriptionfactor)PIT?1是生長激素細胞腺瘤(somatotrophadenoma，SA)、催乳素細胞腺瘤和促甲狀腺激素細胞腺瘤特異表達的轉錄因子。根據(jù)GH分泌顆粒的密度和細胞角蛋白的表達模式分為致密顆粒型生長激素細胞腺瘤(denselygranulatedsomatotrophadenoma，DGSA)和稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤(sparselygranulatedsomatotrophadenoma，SGSA)兩種組織學亞型。在肢端肥大癥患者中，DGSA占30%~50%[38]。免疫組化染色顯示GH彌漫強陽性表達，α亞單位表達陽性，低分子量細胞角蛋白(lowmolecularweightcytokeratin，LMWCK)核周彌漫強陽性表達，DGSA對SRLs治療反應好。SGSA多見于年輕成人患者，主要由嫌色細胞或弱嗜酸性細胞組成，70%以上的瘤細胞含有特征性的纖維小體(核旁角蛋白聚集小體)，LMWCK呈核旁小球狀陽性，GH局灶弱陽性表達，對SRLs治療反應差，屬于高危垂體腺瘤類型。其他少見的產(chǎn)生GH的垂體腺瘤包括催乳素生長激素細胞腺瘤、混合型催乳素細胞?生長激素細胞腺瘤、多激素(多激素PIT?1陽性的垂體腺瘤和其他罕見多激素垂體腺瘤)、雙腺瘤、嗜酸性干細胞腺瘤及伴神經(jīng)節(jié)細胞分化的SGSA等。(三)藥物治療治療肢大的藥物包括SRLs、DAs和GH受體拮抗劑(GHreceptorantagonist，GHRA)三大類，主要用于手術后未緩解患者的治療。對于腺瘤侵犯海綿竇、預期手術無法完全切除達生化緩解且無腺瘤壓迫癥狀的患者，不能耐受手術的患者(如因氣道問題麻醉風險高、嚴重肢大并發(fā)癥如心功能衰竭、重度高血壓和未控制的糖尿病等患者)，拒絕手術的患者，也可首選藥物治療。1.SRLs：天然生長抑素(somatostatin，SS)是下丘腦分泌的作用于垂體生長抑素受體(somatostatinreceptor，SSTR)抑制GH等分泌的多肽，血漿半衰期短于3min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用時間顯著延長，可有效抑制GH分泌同時控制垂體GH腺瘤增大甚至縮小腺瘤，為治療肢大患者的首選藥物。目前國內(nèi)可選的長效SRLs包括醋酸奧曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)、醋酸蘭瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)、醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)，國外已上市的SRLs還有長效帕瑞肽(每支40/60mg，每4周注射一次)。2020年6月美國FDA批準奧曲肽口服膠囊劑型(oraloctreotidecapsules，OOC)上市，用于長效SRLs注射劑型的序貫治療。SRLs治療可顯著改善肢大常見癥狀，如頭痛、多汗和關節(jié)痛等，40%~70%肢大患者治療后GH和IGF?1水平達標，70%~80%患者腺瘤體積縮小超過20%。同時肢大患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥顯著改善。SRLs療效在治療后3~6月顯著，縮短藥物治療間隔或增加藥物劑量，GH和IGF?1水平可能會有進一步下降[39]。SRLs的療效與患者性別、年齡、治療前GH及IGF?1水平、腺瘤體積、腺瘤病理類型、腺瘤細胞表面SSTR2和SSTR5的表達水平等相關，女性、老年患者、較低的GH和IGF?1水平，致密顆粒型、MRIT2加權像腺瘤低信號提示腺瘤對SRLs治療較為敏感[39]。SRLs治療肢大患者的時機：(1)一線治療：因肢大并發(fā)癥嚴重不能耐受手術或麻醉高風險的患者，預期手術無法完全切除達生化緩解但無腺瘤壓迫癥狀的侵襲性大腺瘤患者，以及拒絕接受手術治療、但經(jīng)過多學科討論后可首選藥物治療的患者。SRLs治療后達到生化緩解，且腺瘤顯著縮小的患者可長期維持治療。對SRLs治療不能緩解、但具備手術條件的患者仍應積極進行手術治療，仍不能耐受手術的患者可考慮接受放射治療和(或)藥物聯(lián)合治療。(2)手術前短期治療：目前不推薦手術前對所有患者常規(guī)應用SRLs治療，對于有嚴重肢大并發(fā)癥的患者，術前3~6個月SRLs短期治療能顯著降低血清GH和IGF?1水平，聯(lián)合對癥治療改善肢大并發(fā)癥，可顯著降低麻醉和手術風險，為手術創(chuàng)造條件。SRLs治療能改善患者心血管功能，包括降低心率、血壓，減少左心室室壁厚度，增加射血分數(shù)等[40?43]。對重度咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停及高輸出量性心力衰竭的肢大患者應用SRLs術前治療，可降低手術風險[21]。同時部分患者的腺瘤體積縮小，可能提高術后生化緩解率。臨床研究結果顯示，術前SRLs治療可顯著提高GH腺瘤手術初始療效，其生化緩解率較直接接受手術的患者顯著提高，然而兩組間的長期療效并無顯著差異[44]。目前仍需要進一步開展高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性研究來證實術前使用SRLs的遠期獲益。(3)術后腺瘤殘留的治療：仍有腺瘤殘留的部分患者，術后不能達到生化緩解時可考慮接受SRLs治療。(4)放射治療后的過渡治療：放療起效較慢，在放療效果充分顯現(xiàn)前，可選用SRLs進行過渡期內(nèi)治療。GH和IGF?1生化緩解后可逐漸延長注射間隔或降低劑量直至逐步停用。SRLs治療療效監(jiān)測和劑量調(diào)整：SRLs治療期間應監(jiān)測患者血清IGF?1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規(guī)治療3~6月不能達標者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達到生化緩解者，可考慮聯(lián)合DAs或GHRA治療；亦可考慮選擇放射治療。SRLs治療的不良反應及其處理：SRLs治療的不良反應主要為注射部位的反應和胃腸道癥狀，大多為輕度，且隨治療時間延長而逐漸減輕，而因不良反應停止用藥者少。部分患者注射局部出現(xiàn)疼痛不適、紅斑、腫脹和瘙癢。多數(shù)患者有胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐，大多患者癥狀較輕，罕見有患者出現(xiàn)嚴重水樣瀉，甚至出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。長期用藥的部分患者出現(xiàn)膽囊膽汁淤積或泥沙樣膽結石，大多沒有典型臨床癥狀，有相關臨床表現(xiàn)時需完善超聲檢查等，必要時停藥或外科處理。常見的不良反應還包括脫發(fā)、心動過緩和便秘，患者罕見有過敏反應。帕瑞肽可使約70%患者血糖升高[45]，該作用在其他SRLs藥物中較少見。第一代SRLs對葡萄糖調(diào)節(jié)的影響，可表現(xiàn)為高血糖、糖耐量受損或低血糖，臨床上應對接受SRLs治療患者的糖代謝狀態(tài)給予關注和監(jiān)測。2.DAs：DAs通過與GH腺瘤細胞表面多巴胺受體D2(D2R)結合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隱亭和卡麥角林。對于術后未達到生化緩解而血清IGF?1水平僅輕度升高的肢大患者，可試用DAs單藥治療?？溄橇謱2R的選擇性更高，是DAs治療肢大的首選藥物，尚未在我國上市。DAs單藥治療可使10%~35%的有血清IGF?1水平輕度升高(IGF?1水平不超過與年齡和性別匹配的正常范圍上限2倍)的肢大患者達到生化緩解，特別是對同時分泌GH和催乳素的多激素腺瘤療效更佳。血清IGF?1水平輕度升高的患者、藥物劑量大以及療程長的患者療效較好。DAs不良反應包括胃腸道不適、鼻塞、乏力和體位性低血壓等，卡麥角林的不良反應發(fā)生率和程度低于溴隱亭，從小劑量起始逐漸增加劑量以及餐后或睡前服藥可提高患者對DAs的耐受性。少數(shù)患者可能發(fā)生腹膜后纖維化和心臟瓣膜病變等罕見不良反應。3.GHRA：培維索孟(pegvisomant，PEG)通過競爭性地與GH受體結合而阻斷GH刺激IGF?1生成作用，從而緩解肢大相關的臨床癥狀，并非直接作用于垂體腺瘤。目前該類藥物尚未在國內(nèi)上市。PEG可使超過半數(shù)肢大患者血清IGF?1水平恢復正常，可作為術前并發(fā)癥控制、術后腺瘤殘留、放射治療或SRLs治療效果欠佳的備選治療。治療過程中需關注藥物安全性，密切監(jiān)測肝功能、腺瘤體積及視力視野。4.藥物聯(lián)合治療：采用SRLs治療后部分有效但未達到生化緩解的肢大患者，聯(lián)合使用作用機制不同的藥物可提高患者的生化緩解率。SRLs與DAs聯(lián)合或與PEG聯(lián)合治療都是可以選擇的治療方案。(四)放射治療(簡稱放療)1.放療的作用：垂體GH腺瘤放療后血清GH水平下降較慢，可能引起垂體功能減退等并發(fā)癥，通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療。放療常用于術后未緩解或復發(fā)不能再次手術的患者，藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的患者也可選擇放療。常規(guī)的分割放療通常需要6個月至2年起效，部分需要5~15年達到最大療效，用于控制腺瘤生長并達到生化緩解的目的[46]。現(xiàn)代精確放療技術如三維適形放療和調(diào)強放療等，可以將射線能量準確地傳遞到腺瘤區(qū)域并最大程度減少周圍腦組織受量，采用分割放療可以提高正常組織的放射耐受劑量，因此對不規(guī)則生長的、侵襲性腺瘤及鄰近視交叉的垂體腺瘤更適合進行分割放療。研究顯示垂體GH腺瘤調(diào)強放療5年后，84.7%的患者IGF?1水平下降超過50%，74.3%的患者IGF?1水平降至正常，中位緩解時間約為36個月。放療前腺瘤大小及IGF?1水平顯著影響緩解率[30]。2.放射外科治療：放射外科治療主要包括立體定向放射外科(SRS)治療(伽瑪?shù)都癤?刀)和質(zhì)子束治療。SRS治療(如伽瑪?shù)?及立體定向放射治療較常規(guī)放療對病情緩解更快。一項單中心單次伽瑪?shù)禨RS治療垂體GH腺瘤的回顧性研究顯示，57%(58/102)的肢大患者在中位時間19個月內(nèi)達到生化緩解[47]。SRS治療通常用于中小直徑的殘留或復發(fā)腺瘤以及不能耐受或拒絕手術治療的患者。腺瘤與視交叉或視神經(jīng)的距離最好超過2~5mm，以避免視覺損害。盡管肢大術后復發(fā)率為2%~14%，仍不推薦已接受手術治療且病情已緩解的患者進行預防性放射治療。3.放射治療的并發(fā)癥：無論分割放療還是放射外科治療，最常見的并發(fā)癥都為垂體前葉功能減退，其發(fā)生率隨時間延長而增加，通常需要激素替代治療。德國肢大注冊研究的長期隨訪結果顯示，常規(guī)放療較放射外科治療后的垂體功能受損的發(fā)生率高[47]。少見的并發(fā)癥還有視力下降、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對于合并有腦血管疾病和器質(zhì)性腦部疾病的患者，尚需進一步研究放療潛在的神經(jīng)系統(tǒng)損害以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。(五)肢大合并妊娠患者的診治部分育齡期女性肢大患者由于垂體腺瘤直接影響下丘腦?垂體?性腺軸功能、催乳素生長激素混合型腺瘤相關高催乳素血癥等因素引起卵巢功能障礙和不孕癥[48]。經(jīng)有效治療控制GH和IGF?1的水平以及婦科內(nèi)分泌輔助生育治療能顯著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠時機需根據(jù)病情控制情況、治療方法等因素綜合考慮：(1)GH和IGF?1高分泌所引起的代謝、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥對母親和胎兒的影響；(2)妊娠對垂體GH腺瘤或殘留腺瘤體積的影響；(3)妊娠對GH和IGF?1分泌的影響；(4)手術、放療及藥物治療對胎兒發(fā)育的影響[49]。1.肢大患者的妊娠期合并癥：活動性肢大患者孕期糖代謝異常、高血壓和子癇的風險增加[21]，因此建議肢大女性患者需積極治療垂體GH腺瘤并在有效控制GH和IGF?1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切監(jiān)測血糖、血壓等指標。2.妊娠對腺瘤體積的影響：垂體GH微腺瘤、曾接受手術和(或)放療的患者妊娠期間出現(xiàn)癥狀性腺瘤體積增大風險較低[50]。妊娠前藥物治療后腺瘤縮小者，妊娠期停藥后有腺瘤再次增大的風險。因此妊娠前應全面評估患者癥狀、GH和IGF?1水平、腺垂體功能、垂體MRI、視功能和肢大并發(fā)癥，妊娠期間需密切隨診，觀察患者臨床表現(xiàn)，特別是頭痛和視力下降時應進行視野檢查，以早期發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的增大或復發(fā)，必要時行垂體平掃MRI檢查明確。3.妊娠對肢大婦女GH和IGF?1水平的潛在影響：正常女性妊娠早期，胎盤來源生長激素(pGH)分泌逐漸增加，妊娠中期IGF?1水平顯著增加持續(xù)至妊娠晚期[51?52]，因此不推薦在妊娠期間依據(jù)GH和IGF?1水平判斷垂體腺瘤情況。4.肢大治療對孕婦和胎兒的影響：(1)經(jīng)鼻蝶手術治療：妊娠早期手術和全身麻醉可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率增加有關，妊娠中期經(jīng)鼻蝶手術的安全性較高。(2)放療：妊娠期間放療是禁忌證。(3)藥物治療：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用經(jīng)驗證實，DAs對母親和胎兒是安全的[53?54]，妊娠期使用SRLs治療報道的病例數(shù)量有限，依據(jù)回顧性研究資料顯示，第一代SRLs治療對母嬰結局無顯著影響，然而這一結論還需進一步研究證實。妊娠期使用GHRA的相關證據(jù)不足，建議如非必須應盡量停藥。(六)難治性垂體GH腺瘤治療少部分垂體GH腺瘤在影像學上呈侵襲性生長，較一般腺瘤生長快，對標準的手術、藥物及放療等常規(guī)治療有抵抗性，常在術后早期復發(fā)或再生長，此類腺瘤被稱為難治性垂體GH腺瘤[55?56]。難治性垂體GH腺瘤的組織病理學結構與常見的垂體GH腺瘤并無明顯差異，但細胞分化不良，胞核大小、形狀、染色不均，有更多的核分裂相。免疫組織化學染色提示Ki?67細胞增殖指數(shù)≥3%，且p53廣泛陽性及有絲分裂計數(shù)＞2/10高倍視野，可認為垂體GH腺瘤具有難治性特點。迄今尚無公認的提示難治性垂體腺瘤的分子標志物。某些垂體GH免疫組化染色陽性的腺瘤亞型具備難治性GH腺瘤的高風險，包括：SGSA、催乳素GH細胞腺瘤、嗜酸干細胞催乳素細胞腺瘤、靜默性GH細胞腺瘤等[57]，以及PIT?1轉錄因子陽性的多激素PIT?1陽性腺瘤。難治性垂體GH腺瘤的診斷標準包括：(1)影像學上腺瘤呈侵襲性生長，且生長快速，Ki?67細胞增殖指數(shù)≥3%；(2)即使手術全切，腺瘤短期(6個月)內(nèi)復發(fā)；(3)標準的手術、藥物和放療等常規(guī)治療后腺瘤繼續(xù)生長；(4)全身檢查未見顱腦椎管內(nèi)或全身其他系統(tǒng)的轉移灶。1.手術治療：手術仍是難治性垂體GH腺瘤首選治療，推薦由具有豐富垂體手術經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生實施手術。其病灶常廣泛侵襲鞍底、斜坡或海綿竇等重要結構，手術常難以完全切除腺瘤，可能需要多次手術。2.藥物治療：SRLs、DAs、GHRA可用于治療難治性垂體GH腺瘤。當在足量足療程甚至多藥聯(lián)合使用仍不能控制腺瘤生長及激素過量分泌時，應考慮盡早啟動替莫唑胺治療。替莫唑胺是難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的一線治療藥物[58?59]。目前國內(nèi)藥品說明書的適應證中未列入難治性垂體腺瘤，臨床使用前應經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，并向患者充分交代病情及藥物可能的不良反應，在患者簽署知情同意書后方可啟動治療[58?60]。替莫唑胺使用3個周期后可進行療效評價。判定標準為：完全有效(CR)：腺瘤消失，GH下降至正常，臨床癥狀顯著緩解；部分有效(PR)：腺瘤縮小＞20%，GH下降＞20%，臨床癥狀部分緩解；腫瘤進展(PD)：腺瘤繼續(xù)生長，GH水平繼續(xù)升高，臨床癥狀繼續(xù)進展；腫瘤穩(wěn)定(SD)：介于部分有效與腫瘤進展之間。對替莫唑胺藥物治療敏感的患者，建議持續(xù)治療至少6個月，標準治療時間為6~12個月。替莫唑胺最常見的不良反應分別是：乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，嚴重不良反應包括重度骨髓抑制、肝功能損傷和感染等。因此治療過程中密切監(jiān)測相關指標，警惕不良反應的發(fā)生，及時對癥治療甚至停用。難治性垂體GH腺瘤治療過程中每3個月測量GH和IGF?1水平，以及其他垂體功能，并進行影像評估，必要時給予激素替代治療[58，61]。3.放療：手術聯(lián)合藥物治療后腺瘤持續(xù)生長，應考慮進行放療。放療也可與替莫唑胺聯(lián)合使用，小樣本研究顯示其有效率高于單用替莫唑胺治療。部分患者已接受過一次甚至多次放療，需MDT團隊綜合評估患者的全身狀態(tài)及放療耐受性后制定放療計劃。已接受常規(guī)分割放療后的難治性垂體GH腺瘤，再程放療可選擇SRS治療，具有一定控制效果。難治性垂體GH腺瘤放療后發(fā)生放射不良反應情況與普通垂體GH腺瘤大致類似，但再程放療/放射外科治療下包括垂體功能減退的并發(fā)癥發(fā)生風險明顯升高，應作謹慎評估。(七)垂體GH腺癌的治療垂體腺癌非常罕見，僅占垂體腺瘤的0.1%左右。顱內(nèi)、椎管內(nèi)轉移或全身其他系統(tǒng)轉移是區(qū)分垂體腺瘤和垂體腺癌的關鍵。如患者出現(xiàn)用垂體腺瘤不能解釋的癥狀(如頸部/背部疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，和(或)GH水平與可見腺瘤體積不一致，應深入評估是否發(fā)生垂體腺癌伴轉移。轉移的常見部位包括腦、脊髓、頸淋巴結以及少見部位，如肝臟、骨和肺。檢查手段應根據(jù)具體情況選擇MRI、CT或功能影像[18F?FDG和(或)生長抑素受體?PET/CT]。為早期診斷垂體腺癌，垂體GH腺瘤術后病理提示Ki?67細胞增殖指數(shù)≥10%，即使尚未發(fā)現(xiàn)轉移證據(jù)，也應密切關注腺瘤變化，必要時及早考慮再次手術，或放射治療同步替莫唑胺治療。根據(jù)患者病情，適時地切除轉移灶和開展靶向免疫治療或系統(tǒng)性化療、肽受體介導的放射性核素治療(PRRT)，可能有助于提高患者生存率[61?63]。診療規(guī)范一、診療流程肢端肥大癥患者診療流程圖見圖1二、垂體GH腺瘤治療后隨訪建議對肢大患者進行規(guī)范全面的長期隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、GH和IGF?1水平、垂體MRI以及并發(fā)癥情況，用以評價治療效果、警惕復發(fā)，及時調(diào)整治療方案。醫(yī)生需重視健康宣教，使患者及家屬理解長期隨訪對病情控制和提高生活質(zhì)量的重要性。1.手術后隨訪：(1)術后1d及出院前測定血清GH和IGF?1水平。GH水平的下降常早于IGF?1水平的下降，術后即刻和早期激素變化可為遠期生化緩解提供重要參考信息。(2)如圍手術期發(fā)現(xiàn)有垂體前葉功能減退應給予替代治療，術后需評價腺垂體功能及替代治療的充分性。(3)術后3個月復查空腹、隨機GH和IGF?1水平，如GH＜1.0μg/L，IGF?1水平在正常范圍內(nèi)，可不行OGTT?GH抑制試驗；如GH≥1.0μg/L需行OGTT?GH抑制試驗；如GH＜1.0μg/L且IGF?1水平高于正常范圍或OGTT?GH谷值≥1.0μg/L而IGF?1正常，需密切觀察和深入評估。(4)術后3個月評估腺垂體功能、垂體增強MRI，再次評價術前發(fā)生的肢大并發(fā)癥，并選擇必要的眼科檢查。(5)術后6個月選擇性評估GH和IGF?1水平、垂體MRI和并發(fā)癥情況等。(6)術后每年復查空腹或隨機GH、IGF?1，必要時行OGTT?GH抑制試驗，垂體MRI和必要的眼科檢查以及肢大并發(fā)癥評估，及時調(diào)整治療方案。(7)特殊類型垂體GH腺瘤患者隨訪：分泌多種激素的垂體腺瘤參照肢大隨訪流程隨訪；病理診斷為SGSA、催乳素GH細胞腺瘤、嗜酸干細胞腺瘤、靜默性GH細胞腺瘤、多激素PIT?1陽性腺瘤的患者，因腺瘤易侵襲，且高風險易復發(fā)，應嚴格按流程隨訪，必要時增加隨訪頻率。2.藥物治療中隨訪：應密切關注接受藥物治療?的肢大患者的臨床癥狀改善和藥物相關不良反應，?建議采用空腹GH?和IGF?1水平評價臨床控制和生?化緩解情況，必要時停藥1個月后行OGTT?GH?抑?制試驗客觀判斷GH?分泌狀態(tài)，垂體影像學和并發(fā)癥評估同術后患者。3.放療后隨訪：接受放療的患者應在治療后按?照手術后隨訪規(guī)范進行臨床和內(nèi)分泌評價，放療后?等待完全起效的過渡期可考慮藥物治療，有助于緩?解患者肢大相關臨床和內(nèi)分泌表現(xiàn)。要警惕放療?相關的遠期不良反應，尤其是垂體功能減退，并對?其進行長期規(guī)律隨訪監(jiān)測，及時替代治療。綜上所述，肢端肥大癥作為一種復雜的內(nèi)分泌?代謝疾病，其診治需要內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科、眼科、病理科和婦產(chǎn)科等多學科共同參與。MDT的診療模式能極大地推動肢大診治的規(guī)范化、精準化和個性化。協(xié)作診療能夠提高肢大患者臨床控制率、生化緩解率，提高患者生活質(zhì)量，改善和緩解相關并發(fā)癥并降低病死率。執(zhí)筆：朱惠娟(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》編寫組成員名單(按姓氏筆畫順序排列)：王海軍(中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；王任直(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科)；王鏞斐(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；毛志鋼(中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；卞留貫(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；馮逢(中國?醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院放射科)；葉紅英(復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科)；朱?惠娟(中國醫(yī)學科學院?北京協(xié)和醫(yī)院；內(nèi)分?泌科)；劉志雄(中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科)；孫青芳(上海交通大學醫(yī)學?院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；李士其(復旦?大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；余葉蓉(四?川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大?學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)；張南?(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；金自孟?(?中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；姚勇(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院?神經(jīng)外科)；姚振威(復旦大學附屬華山醫(yī)?院放射科)；雷霆(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)外科)；廖志紅(中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)；蔡博文(四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)外科)；潘力(復旦大學附屬?華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；衡立君(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)外科)?利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突[?1]Gheorghiu??ML.?News??in??acromegaly[J].?Acta??Endocrinol(Buchar),2017,13(1):129?130.DOI:?10.4183/aeb.2017.129.[2]Colao?A,Grasso??LFS,Giustina?A,et?al.Acromegaly[J].NatRevDisPrimers,2019,5(1):20.DOI?:10.1038/?s41572?019?0071?6.[3]Beckers?A,?Petrossians??P,?Hanson?J,et?al.The??causes?andconsequences?????of?????pituitary?????gigantism[J].????Nat?????RevEndocrinol,???2018,???14(12):??705?720.???DOI?:???10.1038/?s41574?018?0114?1.[4]Gadelha?????MR,????Kasuki?????L,????Lim?????D,????et?al.????Systemiccomplications???of???acromegaly???and???the???impact???of???thecurrent?treatment??landscape:?an??update[J].?Endocr??Rev,?2019,40(1):268?332.DOI:10.1210/er.2018?00115.[5]dosSantosSilvaCM,GottliebI,VolschanI,etal.Lowfrequencyofcardiomyopathyusingcardiacmagneticresonanceimaginginanacromegalycontemporarycohort[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(12):4447?4455.DOI:10.1210/jc.2015?2675.[6]BihanH,EspinosaC,Valdes?SocinH,etal.Long?termoutcomeofpatientswithacromegalyandcongestiveheartfailure[J].JClinEndocrinolMetab,2004,89(11):5308?5313.DOI:10.1210/jc.2004?0821.[7]GiustinaA,BarkanA,BeckersA,etal.Aconsensusonthediagnosisandtreatmentofacromegalycomorbidities:anupdate[J].JClinEndocrinolMetab,2020,105(4):dgz096.DOI:10.1210/clinem/dgz096.[8]HannonAM,ThompsonCJ,SherlockM.Diabetesinpatientswithacromegaly[J].CurrDiabRep,2017,17(2):8.DOI:10.1007/s11892?017?0838?7.[9]ZhangY,GuoX,PeiL,etal.HighlevelsofIGF?1predictdifficultintubationofpatientswithacromegaly[J].Endocrine,2017,57(2):326?334.DOI:10.1007/s12020?017?1338?x.[10]KasukiL,AntunesX,LambackEB,etal.Acromegaly:updateonmanagementandlong?termmorbidities[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,2020,49(3):475?486.DOI:10.1016/j.ecl.2020.05.007.[11]DalleCarbonareL,MichelettiV,CosaroE,etal.Bonehistomorphometryinacromegalypatientswithfragilityvertebralfractures[J].Pituitary,2018,21(1):56?64.DOI:10.1007/s11102?017?0847?1.[12]DelhougneB,DeneuxC,AbsR,etal.Theprevalenceofcolonicpolypsinacromegaly:acolonoscopicandpathologicalstudyin103patients[J].JClinEndocrinolMetab,1995,80(11):3223?3226.DOI:10.1210/jcem.80.11.7593429.[13]TerzoloM,ReimondoG,GasperiM,etal.Colonoscopicscreeningandfollow?upinpatientswithacromegaly:amulticenterstudyinItaly[J].JClinEndocrinolMetab,2005,90(1):84?90.DOI:10.1210/jc.2004?0240.[14]BogazziF,CosciC,SardellaC,etal.Identificationofacromegalicpatientsatriskofdevelopingcolonicadenomas[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91(4):1351?1356.DOI:10.1210/jc.2005?2500.[15]JenkinsPJ,BesserM.Clinicalperspective:acromegalyandcancer:aproblem[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(7):2935?2941.DOI:10.1210/jcem.86.7.7634.[16]RenehanAG,ShaletSM.Acromegalyandcolorectalcancer:riskassessmentshouldbebasedonpopulation?basedstudies[J].JClinEndocrinolMetab,2002,87(4):1909;authorreply1909.DOI:10.1210/jcem.87.4.8369.[17]MelmedS.Acromegalyandcancer:notaproblem?[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(7):2929?2934.DOI:10.1210/jcem.86.7.7635.[18]BoguszewskiCL,AyukJ.Managementofendocrinedisease:acromegalyandcancer:anolddebaterevisited[J].EurJEndocrinol,2016,175(4):R147?R156.DOI:10.1530/EJE?16?0178.[19]UchoaHB,LimaGA,CorrêaLL,etal.Prevalenceofthyroiddiseasesinpatientswithacromegaly:experienceofaBraziliancenter[J].ArqBrasEndocrinolMetabol,2013,57(9):685?690.DOI:10.1590/s0004?27302013000900003.[20]VilarL,VilarCF,LyraR,etal.Acromegaly:clinicalfeaturesatdiagnosis[J].Pituitary,2017,20(1):22?32.DOI:10.1007/s11102?016?0772?8.[21]KatznelsonL,LawsER,MelmedS,etal.Acromegaly:anendocrinesocietyclinicalpracticeguideline[J].JClinEndocrinolMetab,2014,99(11):3933?3951.DOI:10.1210/jc.2014?2700.[22]HighamCE,JohannssonG,ShaletSM.Hypopituitarism[J].Lancet,2016,388(10058):2403?2415.DOI:10.1016/S0140?6736(16)30053?8.[23]BrietC,SalenaveS,BonnevilleJF,etal.Pituitaryapoplexy[J].EndocrRev,2015,36(6):622?645.DOI:10.1210/er.2015?1042.[24]BarkhoudarianG,KellyDF.Pituitaryapoplexy[J].NeurosurgClinNAm,2019,30(4):457?463.DOI:10.1016/j.nec.2019.06.001.[25]ZahrR,FleseriuM.Updatesindiagnosisandtreatmentofacromegaly[J].EurEndocrinol,2018,14(2):57?61.DOI:10.17925/EE.2018.14.2.57.[26]SchilbachK,OlssonDS,BoguszewskiM,etal.BiomarkersofGHactioninchildrenandadults[J].GrowthHormIGFRes,2018,40:1?8.DOI:10.1016/j.ghir.2018.03.005.[27]MelmedS.Pituitary?tumorendocrinopathies[J].NEnglJMed,2020,382(10):937?950.DOI:10.1056/NEJMra1810772.[28]Ramos?LevíAM,MarazuelaM.Bringingcardiovascularcomorbiditiesinacromegalytoanupdate.Howshouldwediagnoseandmanagethem?[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2019,10:120.DOI:10.3389/fendo.2019.00120.[29]ElarabiAM,MoslehE,AlamlihLI,etal.Massivepulmonaryembolismastheinitialpresentationofacromegaly:isacromegalyahypercoagulablecondition?[J].AmJCaseRep,2018,19:1541?1545.DOI:10.12659/AJCR.911572.[30]MarquesP,KorbonitsM.Pseudoacromegaly[J].FrontNeuroendocrinol,2019,52:113?143.DOI:10.1016/j.yfrne.2018.11.001.[31]YonenagaM,FujioS,HabuM,etal.Postoperativechangesinmetabolicparametersofpatientswithsurgicallycontrolledacromegaly:assessmentofnewstringentcurecriteria[J].NeurolMedChir(Tokyo),2018,58(4):147?155.DOI:10.2176/nmc.oa.2017?0215.[32]vanderLelyAJ,GomezR,PleilA,etal.DevelopmentofACRODAT?,anewsoftwaremedicaldevicetoassessdiseaseactivityinpatientswithacromegaly[J].Pituitary,2017,20(6):692?701.DOI:10.1007/s11102?017?0835?5.[33]ChenCJ,IronsideN,PomeraniecIJ,etal.Microsurgicalversusendoscopictranssphenoidalresectionforacromegaly:asystematicreviewofoutcomesandcomplications[J].ActaNeurochir(Wien),2017,159(11):2193?2207.DOI:10.1007/s00701?017?3318?6.[34]AlmeidaJP,Ruiz?Trevi?oAS,LiangB,etal.Reoperationforgrowthhormone?secretingpituitaryadenomas:reportonanendonasalendoscopicserieswithasystematicreviewandmeta?analysisoftheliterature[J].JNeurosurg,2018,129(2):404?416.DOI:10.3171/2017.2.JNS162673.[35]FahlbuschR,KleinbergD,BillerB,etal.Surgicaldebulkingofpituitaryadenomasimprovesresponsivenesstooctreotidelarinthetreatmentofacromegaly[J].Pituitary,2017,20(6):668?675.DOI:10.1007/s11102?017?0832?8.[36]AgamMS,WedemeyerMA,WrobelB,etal.Complicationsassociatedwithmicroscopicandendoscopictranssphenoidalpituitarysurgery:experienceof1153consecutivecasestreatedatasingletertiarycarepituitarycenter[J].JNeurosurg,2018:1?8.DOI:10.3171/2017.12.JNS172318.[37]HalvorsenH,Ramm?PettersenJ,JosefsenR,etal.Surgicalcomplicationsaftertranssphenoidalmicroscopicandendoscopicsurgeryforpituitaryadenoma:aconsecutiveseriesof506procedures[J].ActaNeurochir(Wien),2014,156(3):441?449.DOI:10.1007/s00701?013?1959?7.[38]AkirovA,AsaSL,AmerL,etal.Theclinicopathologicalspectrumofacromegaly[J].JClinMed,2019,8(11):1962.DOI:10.3390/jcm8111962.[39]CarmichaelJD,BonertVS,Nu?oM,etal.Acromegalyclinicaltrialmethodologyimpactonreportedbiochemicalefficacyratesofsomatostatinreceptorligandtreatments:ameta?analysis[J].JClinEndocrinolMetab,2014,99(5):1825?1833.DOI:10.1210/jc.2013?3757.[40]ShenM,ShouX,WangY,etal.Effectofpresurgicallong?actingoctreotidetreatmentinacromegalypatientswithinvasivepituitarymacroadenomas:aprospectiverandomizedstudy[J].EndocrJ,2010,57(12):1035?1044.DOI:10.1507/endocrj.k10e?203.[41]KhanZH,RasouliMR.Intubationinpatientswithacromegaly:experienceinmorethan800patients[J].EurJAnaesthesiol,2009,26(4):354?355.DOI:10.1097/EJA.0b013e32831bc6fb.[42]LombardiG,ColaoA,MarzulloP,etal.Improvementofleftventricularhypertrophyandarrhythmiasafterlanreotide?inducedGHandIGF?Idecreaseinacromegaly.Aprospectivemulti?centerstudy[J].JEndocrinolInvest,2002,25(11):971?976.DOI:10.1007/BF03344070.[43]MaisonP,TropeanoAI,Macquin?MavierI,etal.Impactofsomatostatinanalogsontheheartinacromegaly:ametaanalysis[J].JClinEndocrinolMetab,2007,92(5):1743?1747.DOI:10.1210/jc.2006?2547.[44]ZhangL,WuX,YanY,etal.Preoperativesomatostatinanalogstreatmentinacromegalicpatientswithmacroadenomas.Ameta?analysis[J].BrainDev,2015,37(2):181?190.DOI:10.1016/j.braindev.2014.04.009.[45]SchmidHA,BrueT,ColaoA,etal.Effectofpasireotideonglucose?andgrowthhormone?relatedbiomarkersinpatientswithinadequatelycontrolledacromegaly[J].Endocrine,2016,53(1):210?219.DOI:10.1007/s12020?016?0895?8.[46]LianX,ShenJ,GuZ,etal.Intensity?modulatedradiotherapyforpituitarysomatotrophadenomas[J].JClinEndocrinolMetab,2020,105(12):dgaa651.DOI:10.1210/clinem/dgaa651.[47]GraffeoCS,DoneganD,EricksonD,etal.Theimpactofinsulin?likegrowthfactorindexandbiologicallyeffectivedoseonoutcomesafterstereotacticradiosurgeryforacromegaly:cohortstudy[J].Neurosurgery,2020,87(3):538?546.DOI:10.1093/neuros/nyaa054.[48]GrynbergM,SalenaveS,YoungJ,etal.Femalegonadalfunctionbeforeandaftertreatmentofacromegaly[J].JClinEndocrinolMetab,2010,95(10):4518?4525.DOI:10.1210/jc.2009?2815.[49]LawayBA.Pregnancyinacromegaly[J].TherAdvEndocrinolMetab,2015,6(6):267?272.DOI:10.1177/2042018815603927.[50]CaronP,BroussaudS,BertheratJ,etal.Acromegalyandpregnancy:aretrospectivemulticenterstudyof59pregnanciesin46women[J].JClinEndocrinolMetab,2010,95(10):4680?4687.DOI:10.1210/jc.2009?2331.[51]FrankenneF,ClossetJ,GomezF,etal.Thephysiologyofgrowthhormones(GHs)inpregnantwomenandpartialcharacterizationoftheplacentalGHvariant[J].JClinEndocrinolMetab,1988,66(6):1171?1180.DOI:10.1210/jcem?66?6?1171.[52]ErikssonL,FrankenneF,EdènS,etal.Growthhormone24?hserumprofilesduringpregnancy??lackofpulsatilityforthesecretionoftheplacentalvariant[J].BrJObstetGynaecol,1989,96(8):949?953.DOI:10.1111/j.1471?0528.1989.tb03352.x.[53]ChengS,GrassoL,Martinez?OrozcoJA,etal.Pregnancyinacromegaly:experiencefromtworeferralcentersandsystematicreviewoftheliterature[J].ClinEndocrinol(Oxf),2012,76(2):264?271.DOI:10.1111/j.1365?2265.2011.04180.x.[54]JalladRS,ShimonI,FraenkelM,etal.Outcomeofpregnanciesinalargecohortofwomenwithacromegaly[J].ClinEndocrinol(Oxf),2018,88(6):896?907.DOI:10.1111/cen.13599.[55]MelmedS,BronsteinMD,ChansonP,etal.Aconsensusstatementonacromegalytherapeuticoutcomes[J].NatRevEndocrinol,2018,14(9):552?561.DOI:10.1038/s41574?018?0058?5.[56]DaiC,FengM,LiuX,etal.Refractorypituitaryadenoma:anovelclassificationforpituitarytumors[J].Oncotarget,2016,7(50):83657?83668.DOI:10.18632/oncotarget.13274.[57]MeteO,LopesMB.Overviewofthe2017WHOclassificationofpituitarytumors[J].EndocrPathol,2017,28(3):228?243.DOI:10.1007/s12022?017?9498?z.[58]RaverotG,SturmN,deFraipontF,etal.Temozolomidetreatmentinaggressivepituitarytumorsandpituitarycarcinomas:aFrenchmulticenterexperience[J].JClinEndocrinolMetab,2010,95(10):4592?4599.DOI:10.1210/jc.2010?0644.[59]BengtssonD,Schr?derHD,AndersenM,etal.Long?termoutcomeandMGMTasapredictivemarkerin24patientswithatypicalpituitaryadenomasandpituitarycarcinomasgiventreatmentwithtemozolomide[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(4):1689?1698.DOI:10.1210/jc.2014?4350.[60]中國垂體腺瘤協(xié)作組,中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學分會.中國難治性垂體腺瘤診治專家共識(2019)[J].中華醫(yī)學雜志,2019,99(19):1454?1459.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376?2491.2019.19.005.[61]KaltsasGA,MukherjeeJJ,PlowmanPN,etal.Theroleofcytotoxicchemotherapyinthemanagementofaggressiveandmalignantpituitarytumors[J].JClinEndocrinolMetab,1998,83(12):4233?4238.DOI:10.1210/jcem.83.12.5300.[62]DonovanLE,ArnalAV,WangSH,etal.WidelymetastaticatypicalpituitaryadenomawithmTORpathwaySTK11(F298L)mutationtreatedwitheverolimustherapy[J].CNSOncol,2016,5(4):203?209.DOI:10.2217/cns?2016?0011.[63]OrtizLD,SyroLV,ScheithauerBW,etal.Anti?VEGFtherapyinpituitarycarcinoma[J].Pituitary,2012,15(3):445?449.DOI:10.1007/s11102?011?0346?8.2022年10月11日
2088
0
3
-
馬增翼副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 【導讀】 中年男性，以“面容手足粗大”等典型肢端肥大癥癥狀起病，查隨機生長激素34.3μg/L↑，MRI發(fā)現(xiàn)垂體瘤?；颊呦群?次接受經(jīng)蝶垂體瘤切除手術，每次手術間隔僅為1年。第三次術后3個月、6個月行伽馬刀治療。2016年8月隨訪發(fā)現(xiàn)病灶明顯增大為2.0cm×1.7cm。復習第三次病理Ki-67指標約30%。 肢端肥大癥診斷容易，但是通過綜合治療達到內(nèi)分泌功能完全緩解達標仍是挑戰(zhàn)，尤其是侵襲性不典型垂體GH瘤。亞?？啤⒍鄬W科合作是成功治療的關鍵。 【病例簡介】 患者，男，57歲。因“面容手足變化10余年，經(jīng)蝶垂體瘤三次術后”，于我院內(nèi)分泌科就診?；颊?011年6月因鼻塞外院就診，被醫(yī)生識別有肢端肥大面容，查隨機生長激素（growth hormone，GH）34.3μg/L↑，磁共振成像提示垂體瘤（影像資料遺失）。當?shù)蒯t(yī)院于2011年6月行經(jīng)蝶垂體瘤切除術。術后病理示：垂體腺瘤，P53（弱+）,Ki-67 5%～6%,GH（-），PRL（-）。術后腫瘤少量殘留，隨機GH 17.4μg/L（45.2mU/L）↑，囑觀察隨訪。2012年5月患者至醫(yī)院復查MRI示術后殘留腫瘤增大（圖1A），于當?shù)匦械诙谓?jīng)蝶垂體瘤切除術，病理示垂體腺瘤，Ki-67 3%～5%，P53（-）。術后3個月復查存有腫瘤殘留（圖1B），囑觀察。2013年6月復查MRI提示腫瘤明顯增大（圖1C），遂行第三次手術，術后病理示垂體腺瘤，P53少數(shù)陽性，GH（+），Ki-67 30%?；颊咦襻t(yī)生建議于術后3個月、6個月分別兩次行立體定向伽馬刀放射治療，針對鞍區(qū)病灶以35%等邊緣劑量曲線包繞，照射劑量為9～9.2Gy/（F·d），具體照射計劃不詳，伽馬刀治療后腫瘤控制較好，患者每年堅持隨訪（圖1D～E）。2016年6月（伽馬刀治療后兩年半）復查鞍區(qū)MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤增大（圖1F），同年8月患者復查鞍區(qū)MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤增大明顯（圖1G），至華山醫(yī)院MDT門診就診，經(jīng)討論予先收治內(nèi)分泌科行全面評估后至神經(jīng)外科手術治療。 圖1 患者既往鞍區(qū)MRI回顧 A.2012年5月第二次術前垂體MRI增強提示：垂體瘤；B.第二次術后3個月垂體MRI提示：垂體GH瘤術后殘留；C.2013年6月第三次術前垂體MRI增強提示：垂體大腺瘤；D.第三次術后3個月MRI提示，垂體GH瘤術后殘留，擬行伽馬刀治療；E.兩次伽馬刀后6個月，腫瘤控制較好；F.2016年6月伽馬刀后2年5個月，垂體MRI增強提示腫瘤復發(fā)；G.2016年10月第四次術前，腫瘤較前增大明顯；H.第四次術后，腫瘤達鏡下全切，術后隨機GH 0.5mU/L 體格檢查：體溫36.7℃，脈搏82次/分，呼吸18次/分，血壓130/80mmHg，身高173cm，體重70kg。發(fā)育正常?；颊咧朔蚀蟀Y面容：體毛及面容皮膚粗糙、上頜變寬、前額隆起、鼻唇增厚、下頜增寬、手指及腳趾各關節(jié)粗大、手足部皮膚皺褶明顯、足跟部肥厚。 【實驗室及輔助檢查】 血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能基本正常。 血皮質(zhì)醇（上午8：00）：0.21μg/dl↓。 甲狀腺功能：TSH 0.086mIU/L↓，TT3 1.16nmol/L↓，TT4 47.6nmol/L↓，F(xiàn)T3 3.73pmol/L，F(xiàn)T4 9.69pmol/L↓。 性腺軸激素：LH 0.48IU/L↓，F(xiàn)SH 1.96IU/L↓，T 0.09nmol/L↓。 IGF-1 846μg/L。 FBG：6.1mmol/L；HbA1c：6.3%。 胸片、心電圖、心臟超聲：未見異常。 睡眠監(jiān)測：睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，重度阻塞型；夜間睡眠低氧血癥,重度。 腸鏡：結腸黑變病。 超聲：雙側甲狀腺結節(jié)樣病灶，TI-RADS：2類；膽囊小息肉。 【內(nèi)分泌功能試驗】 GH高糖抑制試驗：GH谷值3.85μg/L(10.01mU/L)。 【診治經(jīng)過】 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和既往手術病理，垂體GH瘤診斷明確；根據(jù)患者病理中P53、Ki-67結果，結合反復手術、術后殘留病灶生長快速和放射治療療效差的情況，診斷為不典型垂體GH瘤。同時并發(fā)糖尿病，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、甲狀腺結節(jié)以及結腸黑變病等疾病。 患者三次手術史，兩次伽馬刀放射治療，目前查晨血皮質(zhì)醇＜3μg/dl、TT3、TT4、TSH降低和T、FSH、LH降低，診斷垂體功能減退診斷明確。予醋酸可的松早25mg和下午12.5mg、左甲狀腺素50μg（每日1次）以及十一酸睪酮40mg（每日2次）替代治療。 針對患者垂體瘤病灶和目前生化未緩解情況，MDT討論下一步處理方法。 【MDT討論與臨床決策】 問題：不典型垂體GH瘤三次手術和兩次伽馬刀治療后如何進一步處理？ 影像科意見：患者第二次術前垂體MRI增強提示垂體瘤，瘤體向鞍上發(fā)展，壓迫視交叉。第二次術后3個月垂體MRI提示：鞍區(qū)內(nèi)強化不均，可見GH瘤術后殘留。7個月后第三次術前垂體MRI增強提示：垂體大腺瘤，較前片病灶可見明顯增大，向鞍上發(fā)展，并見壞死囊變區(qū)域。第三次術后3個月MRI仍提示垂體GH瘤術后殘留，建議行伽馬刀治療。兩次伽馬刀治療后6個月MRI可見腫瘤尚控制較好。伽馬刀術后2年5個月，垂體MRI增強提示腫瘤復發(fā)。4個月后（第四次術前）腫瘤較前增大明顯，繼續(xù)向鞍上及鞍底生長。該病例為一例較為明確的不典型垂體瘤，腫瘤生長較快，復發(fā)頻繁，術后鞍內(nèi)解剖結構混亂，本次治療后應密切規(guī)律、定期復查垂體MRI增強（建議每三個月復查一次），如發(fā)現(xiàn)病灶體積增大，侵犯周圍結構，提示復發(fā)可能。 內(nèi)分泌科意見：患者有典型肢端肥大面容，隨機GH高達34.3μg/L，MRI提示垂體腺瘤術后殘瘤增大。雖然術前未行GH高糖抑制試驗和血清IGF-1檢測，但“肢端肥大癥，垂體GH瘤”的診斷明確，且經(jīng)手術病理證實。其次，該患者因長期肢端肥大癥激素未緩解而影響全身多個系統(tǒng)(心血管、呼吸等)，本次收治內(nèi)分泌科首先予以全面評估，了解已出現(xiàn)并發(fā)癥，并及時針對垂體功能減退進行激素替代治療。對于該病例，患者已經(jīng)歷3次手術及2次伽馬刀治療，血皮質(zhì)醇（上午8：00）0.21μg/dl↓，F(xiàn)T4 9.69pmol/L↓，垂體前葉功能減退診斷明確，需即刻行相應的激素替代治療。該患者術前評估示心肺功能尚可耐受手術，無明顯手術禁忌，如能全切，手術仍應為首選治療方式。如經(jīng)濟條件許可，且藥物敏感，則可先嘗試使用生長抑素類似物注射治療。 神經(jīng)外科意見：目前，針對潛在手術治愈可能的垂體大腺瘤患者，手術仍為一線治療方法[1，2]。不典型垂體瘤因絕大多數(shù)為大腺瘤或者侵襲性垂體瘤，所以手術技術特別是初次手術治療尤為重要。該患者最近MRI增強示腫瘤未侵犯右側海綿竇，侵襲左側海綿竇情況為Knosp Ⅱ級，尚有全切可能，所以經(jīng)內(nèi)分泌科全身狀況評估、排除手術禁忌后仍應首選經(jīng)蝶手術治療。本例患者已經(jīng)行3次經(jīng)蝶手術及2次伽馬刀治療，蝶竇及鞍區(qū)瘢痕組織增生嚴重，手術風險較大，術中應注意嚴密保護正常垂體并時刻利用多普勒超聲定位雙側ICA走行位置，如腫瘤質(zhì)地較軟，可利用刮匙及吸引器緩慢吸出；若質(zhì)地較韌，也應輕柔操作，逐步切除腫瘤，避免粗暴撕扯。 神經(jīng)放射外科意見：現(xiàn)患者垂體前葉功能減退與放療關系不除外。但考慮到此例患者病理為非典型垂體瘤且反復復發(fā)，放射治療仍不可少?；颊咔皟纱钨ゑR刀治療劑量均偏小，應根據(jù)病理結果適時調(diào)整照射劑量。如患者再次接受手術治療，術后3個月隨訪復查時可根據(jù)鞍區(qū)MRI情況行伽馬刀治療，周邊劑量應＞20～25Gy，最好包裹整個術前腫瘤范圍（若醫(yī)院條件不同則普通放射治療及射波刀均可選擇）。放療期間及放療后應密切監(jiān)測垂體內(nèi)分泌功能，警惕垂體危象的發(fā)生。 臨床綜合分析與決策：本病例經(jīng)MDT門診討論結論，該患者雖已經(jīng)歷3次手術，但從MRI上來看，腫瘤侵襲左側海綿竇情況為Knosp Ⅱ級，尚有全切可能，建議先行內(nèi)鏡下經(jīng)蝶垂體瘤切除術，爭取術中全切，達術后內(nèi)分泌緩解。同時根據(jù)術中情況、術后MRI及血GH指標制定進一步治療方案。 【隨訪與轉歸】 與患者及家屬充分溝通告知手術風險和預后，于2016年10月14日行內(nèi)鏡下經(jīng)蝶垂體瘤切除術，腫瘤呈灰紅色，質(zhì)地軟，血供一般，最終達鏡下全切除（術后磁共振證實）（見圖1H）。術后病理報告內(nèi)容:不典型垂體GH型腺瘤，GH（+），P53（-），Ki-67 15%（圖2A～D）。術后第3天隨機GH 0.5mU/L(0.2μg/L)。 圖2 不典型垂體GH型腺瘤免疫組化結果（×400） A.瘤細胞核異型，核分裂象可見；B.瘤細胞GH陽性表達;C.P53部分陽性;D.Ki-67標記細胞增殖指數(shù)較高(約8%) 患者術后生化達完全緩解標準，3個月后復查MRI未見腫瘤復發(fā)，考慮到病理類型為不典型垂體瘤及多次手術史和放療史，建議來院行伽馬刀治療，照射包括整個術前腫瘤范圍，周邊劑量25Gy。伽馬刀治療期間及治療后患者未出現(xiàn)視力下降、垂體危象等并發(fā)癥，HPA軸及HPT軸合理替代治療。 目前患者接受內(nèi)分泌科長期隨訪觀察并維持口服醋酸可的松早25mg、下午12.5mg，左甲狀腺素25μg/d替代治療，患者整體情況較好。2017年3月9日來醫(yī)院隨訪，血GH 0.6～0.7μg/L，IGF-1 274μg/L，鞍區(qū)MRI增強未見腫瘤復發(fā)，囑半年后來醫(yī)院繼續(xù)隨訪。 【經(jīng)驗與體會】 不典型垂體瘤的識別和綜合治療 根據(jù)2004年WHO的病理診斷標準，不典型垂體瘤（atypical pituitary adenomas，APA）病理確診需要滿足以下幾點：Ki-67指數(shù)＞3%和/或P53陽性；核分裂象增多；無其他地方轉移[3]。APA并不罕見，但總是被忽視。據(jù)文獻報道，APA占垂體瘤比例2.7%～14.8%，其中絕大多數(shù)為大腺瘤（82%～100%）[4，5]，APA在垂體瘤各亞型中均有發(fā)生，不同功能垂體瘤不典型腺瘤發(fā)生率存在差異[6]。在既往垂體瘤病例報告中，APA中約45%的患者影像學上表現(xiàn)為典型的侵襲性垂體瘤。有文獻報道稱，在隨訪5年以上的病例中，APA復發(fā)率7倍于典型垂體瘤[4]。APA具有生長快、全切率低、易復發(fā)等特點，如果初次手術能做到鏡下全切，則患者病情進展程度及復發(fā)概率均會得到有效控制。充分有效聯(lián)合手術、放射治療是控制難治性垂體瘤的關鍵所在，必要時也可嘗試聯(lián)用化療藥物。 APA影像學上主要特點為侵襲性改變：體積較大，形態(tài)不規(guī)則，可見分葉樣改變。由于生長較快，?？砂l(fā)生出血、壞死或囊變，因此其密度或MRI信號常不均勻，增強后亦呈明顯不均勻強化。腫瘤可向上生長突入鞍上池，壓迫或侵犯視神經(jīng)；向下侵入蝶竇，或向兩側侵入海綿竇包繞頸內(nèi)動脈。蝶鞍擴大，前后床突骨質(zhì)吸收、破壞、鞍底下陷。除了鞍內(nèi)，腫瘤還可生長至鞍外，侵犯腦實質(zhì)。手術或放療后隨訪中，反復復發(fā)亦是本病的特點。術區(qū)結構紊亂，殘留病灶形態(tài)異常且迅速增大，開始侵犯周圍組織可提示復發(fā)可能。 肢端肥大癥影響全身各個系統(tǒng)(心血管、呼吸、骨骼、某些系統(tǒng)腫瘤形成等)，診斷時應予以全面評估，包括血壓、血脂、心電圖、心臟彩超、呼吸睡眠功能的檢測，甲狀腺超聲和腸鏡等選擇性檢查。對于APA病例，患者往往經(jīng)歷多次手術及放化療，所以出現(xiàn)垂體前后葉功能減退的比例較高。大多需要內(nèi)分泌科進行全面、規(guī)律的密切隨訪，觀察垂體各激素軸波動情況，特別是針對圍術期的術前及術后激素水平的評估，及時發(fā)現(xiàn)垂體功能減退并對其進行相應的替代治療。一般建議術后每3個月進行一次隨訪，隨訪內(nèi)容包括鞍區(qū)MRI增強和垂體前后葉功能，以及針對不同腫瘤亞型選擇性對各靶器官、靶系統(tǒng)進行監(jiān)測。 替莫唑胺作為一種活性甲基化化合物，能夠將甲基轉移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細胞凋亡導致細胞死亡，替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤的治療中已成為常規(guī)序貫治療手段。有文獻報道替莫唑胺可以較好地控制不典型垂體瘤或垂體癌的腫瘤細胞增殖進程[7]。對于多次手術、放療或藥物治療難以控制的病灶，或可考慮聯(lián)用替莫唑胺進行治療。有綜述統(tǒng)計在已報道的替莫唑胺治療案例中，約42%的腫瘤體積縮小，27%的腫瘤未見繼續(xù)增大[8]。替莫唑胺治療不典型垂體瘤的推薦用法為：（150～200mg/m2）×5天，每月為1個療程，3個療程后評估影像和/或生化緩解情況，總治療計劃應滿12個療程。但因目前還缺乏大規(guī)模臨床試驗結果，替莫唑胺應用于不典型垂體瘤的療效及總體預后情況還有待考證。 【專家點評】 此病例是典型的難治性功能型垂體瘤治療策略的選擇困惑。對于接受多次治療后短期內(nèi)復發(fā)的垂體瘤病例，應密切關注病理結果、隨訪治療效果（影像和生化），及時識別及診斷APA。當患者經(jīng)過多次手術及放療后，后續(xù)治療策略的選擇應尤為謹慎，患者整體機體耐受及心理情況均應納入評估體系。該患者復發(fā)腫瘤直徑2cm左右，局限于鞍內(nèi)尚有全切可能，且年紀、整體身體情況均耐受手術，無明顯手術禁忌，遂先選取外科手術治療。如腫瘤侵襲海綿竇等周邊組織較嚴重，也可選擇先嘗試使用生長抑素類似物進行3～6個月術前短期治療，如腫瘤縮小，侵襲等級下降，則可增加全切概率。如術后未緩解，應聯(lián)合放射、藥物治療等密切隨訪觀察，必要時可嘗試聯(lián)用化療藥物。同時，應密切監(jiān)測患者合并癥及垂體各軸的功能，給予合理干預，改善患者生活質(zhì)量和預后。 2017年公布的WHO內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤分類新版本摒棄了不典型垂體腺瘤這一分類診斷，建議通過評估腫瘤增殖潛能，如計數(shù)核分裂象和Ki-67指數(shù)，以及周圍組織有無腫瘤侵犯等其他臨床參數(shù)，來評估個體病例是否考慮為具有侵襲性生物學行為的腺瘤。基于病例診治的時間，本病例依舊保留了不典型垂體瘤這一診斷。 參考文獻 [1] 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會, 中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學分會, 中國垂體腺瘤協(xié)助組. 中國肢端肥大癥診治指南. 中國實用內(nèi)科雜志, 2013, 33(7): 519-524. [2] Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocr Metab, 2014, 99(11): 3933-3951. [3] Al-Shraim M, Asa SL. The 2004 world health organization classification of pituitary tumors: what is new. Acta Neuropathol, 2006, 111(1): 1-7. [4] Tortosa F, Webb SM. Atypical pituitary adenomas: 10 years of experience in a reference centre in Portugal. Neurologia, 2016, 31(2): 97. [5] Del Caro MD, Solari D, Pagliuca F, et al. Atypical pituitary adenomas: clinical characteristics and role of ki-67 and p53 in prognostic and therapeutic evaluation. A series of 50 patients. Neurosurg Rev, 2017, 40(1): 105. [6] Zada G, Woodmansee WW, Ramkissoon S, et al. Atypical pituitary adenomas: incidence, clinical characteristics, and implications. J Neurosurg, 2011, 114(2): 336-344. [7] Ji Y, Vogel RI, Lou E. Temozolomide treatment of pituitary carcinomas and atypical adenomas: systematic review of case reports. Neurooncol Pract, 2016, 3(3): 188. [8] Halevy C, Whitelaw BC. How effective is temozolomide for treating pituitary tumours and when should it be used. Pituitary, 2017, 20(2): 261-266. 本文源于復旦大學附屬華山醫(yī)院《垂體疑難病多學科診治病例精選》，主編葉紅英，王鏞斐。欲查看更多精選病例，請購買原書。2021年09月30日1199
0
4
肢端肥大癥相關科普號
羅露露醫(yī)生的科普號
羅露露 副主任醫(yī)師
廣東省中醫(yī)院
內(nèi)分泌科
762粉絲524.6萬閱讀
王義寶醫(yī)生的科普號
王義寶 主任醫(yī)師
中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
神經(jīng)外科
1514粉絲39.7萬閱讀
姚勇醫(yī)生的科普號
姚勇 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院
神經(jīng)外科
2281粉絲6.6萬閱讀