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疾病： 黃褐斑
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黃褐斑治療進展（上）【摘要】黃褐斑是一種常見的色素沉著過度疾病，大量研究揭示了黃褐斑的復雜性，其與光老化疾病發(fā)病機制相似，因此治療難度大。在既往的研究中，各種治療方法，如局部和系統(tǒng)治療、化學換膚和激光治療，在治療黃褐斑方面均表現出有效性。然而，盡管治療成功，黃褐斑往往會復發(fā)，主要原因是其固有的光老化特性。黃褐斑與光老化疾病共同特征包括基底膜破壞、日光彈性纖維增生、血管生成和真皮層肥大細胞浸潤，因此需要制定全面的治療策略。這種方法可能涉及解決表皮色素沉著過度，同時可恢復真皮正常成分。本文對臨床實踐中常用的傳統(tǒng)治療方法以及目前正在研發(fā)的黃褐斑治療新方法進行了全面綜述。此外，我們還對黃褐斑的發(fā)病機制進行了廣泛的闡述。關鍵詞：黑變??；黃褐斑；病理學；皮膚老化；治療/?1?引言?//?黃褐斑是一種常見的獲得性色素沉著過度疾病，其特征是在日曬部位出現無癥狀、邊緣不規(guī)則、對稱沉積的淺至深棕色斑疹和斑塊。眾所周知，它通常會影響30或40歲的FitzpatrickIII-IV型皮膚的女性。黃褐斑最常見的病因是遺傳易感性、性激素和紫外線照射。黃褐斑通常對常規(guī)治療有耐藥性，甚至在成功治療后也經常復發(fā)。為了理解治療黃褐斑的難度，有必要了解其發(fā)病機制。最近的幾項研究更新了我們對黃褐斑的認識。//2?黃褐斑的發(fā)病機制?//?黃褐斑既往被認為是一種黑色素細胞疾病。然而，最近的研究探討了真皮成分，如肥大細胞、日光彈性組織增生和新生血管形成與黑素細胞等成分在黃褐斑發(fā)病機制中的作用。當紫外線輻射累積時，就會發(fā)生慢性皮膚炎癥，激活成纖維細胞。隨后，紫外線照射的成纖維細胞分泌干細胞因子（SCF）,其通過與位于表皮中的受體c-kit的信號傳導誘導黑素生成。此外，與病變周圍正常皮膚相比，黃褐斑病變皮膚中衰老的成纖維細胞增多。衰老的成纖維細胞被認為產生更多的皮膚衰老相關蛋白，例如SCF6。此外，在黃褐斑病變皮膚中，存在與Wnt信號通路相關的調節(jié)因子的上調。而且，黃褐斑患者的色素沉著皮膚中Wnt抑制因子-1（WIF-1）表達減少。WIF-1的下調可發(fā)生在表皮角質形成細胞和真皮成纖維細胞中，由于其通過上調經典和非經典Wnt信號通路來刺激黑素生成和黑素小體的轉移，從而參與黃褐斑的發(fā)生發(fā)展。同時，卷曲相關蛋白2（FRP2）的釋放通過激活β-catenin信號通路促進黑素生成。此外，UV誘導的環(huán)氧化酶2（COX-2）被認為可以進一步刺激黑素細胞。在黃褐斑病的皮膚病變中，觀察到懸垂的黑素細胞墜入真皮層，這是該疾病的特征，并且觀察到真皮黑色素吞噬細胞。真皮層的黑色素被認為是由基底膜破壞引起的。使用過碘酸希夫-淀粉酶（D-PAS）染色和抗IV型膠原免疫組織化學檢測，結果顯示來自Fitzpatrick皮膚類型IV和V的黃褐斑患者的95.5%和83%的皮膚樣本存在基底膜破壞。慢性紫外線照射激活基質金屬蛋白酶2（MMP2）和MMP9，降解基底膜中的IV型和VI型膠原蛋白。基底膜促進黑色素細胞和黑色素向真皮的下降，導致對針對表皮色素沉著的黃褐斑治療方法難以奏效。肥大細胞在黃褐斑患者皮膚中比在正常皮膚中更常見，紫外線輻射似乎能促進真皮肥大細胞釋放組胺。組胺在黑色素生成中的作用尚不清楚，但據認為與生長分化因子-15（GDF-15）相關，后者屬于轉化生長因子（TGF-β）超家族。此外，已知組胺通過H2受體激活蛋白激酶A來刺激人類黑素細胞。此外，長期紫外線照射會增加肥大細胞釋放的胰蛋白酶。肥大細胞釋放的胰蛋白酶通過激活MMP的潛在形式或直接破壞細胞外基質（ECM）成分來促進IV型膠原蛋白的降解。因此，肥大細胞釋放的胰蛋白酶增加會導致黃褐斑患者基底細胞破壞。此外，肥大細胞釋放多種血管生成因子，包括堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管內皮生長因子（VEGF）和TGF-β18。此外，長時間暴露于紫外線會導致日光彈性纖維變性，其特征是真皮中彈性組織異常積累，這種現象在黃褐斑患者受損的皮膚中經常觀察到。有人提出，肥大細胞分泌的胰蛋白酶通過刺激成纖維細胞產生彈性蛋白，繼而在日光性彈性纖維變性過程中發(fā)揮作用。此外，肥大細胞分泌的顆粒酶B在長時間暴露于紫外線照射后會促進ECM降解。以前的研究報道了黃褐斑患者患處皮膚中的血管數量和大小顯著增加。在這些改變的血管中，VEGF表達上調。已知VEGF會觸發(fā)花生四烯酸的釋放以及胞質磷脂酶A2的磷酸化和激活。盡管確切機制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通過提高蛋白酶激活受體-2（PAR-2）的表達來誘導黑色素生成。此外，微血管內皮細胞分泌的內皮素1被認為具有刺激黑色素生成的能力。它通過激活內皮素受體B來激活小眼畸形相關轉錄因子（MITF），從而刺激黑色素生成?；诩韧闹R，很明顯黃褐斑不僅僅是一種表皮色素沉著障礙性疾病；相反，它是一種復雜的疾病，具有光老化疾病的特征（圖1）。這些因素使得有效治療黃褐斑具有挑戰(zhàn)性。為了解決這些問題，研究工作一直致力于開發(fā)針對黃褐斑潛在發(fā)病機制的治療方法。//?3?治療?//?1?防曬霜太陽輻射的波長光譜分為紅外線（780-5,000nm）、可見光（VL）（400-780nm）和紫外線（UV）（290-400nm）段。眾所周知，紫外線和可見光照射都會引起色素變化，這可以通過生理機制來解釋，即活性氧（ROS）的產生導致皮膚中炎癥細胞因子和基質降解酶的釋放。最近的研究還表明，VL通過激活視蛋白3調控的鈣依賴性小眼畸形相關轉錄因子，繼而誘導持久性色素沉著。結合這一發(fā)現，光保護對黃褐斑患者至關重要。事實上，Castanedo-Cazares等人將68名黃褐斑患者隨機分為兩組，分別接受UV-VL防曬霜或僅UV防曬霜。在8周時，前一組在黃褐斑面積和嚴重程度指數（MASI）評分、比色值和黑色素評估方面分別比后一組提高了15%、28%和4%。類似地，Boukari等人設計了另一項隨機對照試驗，比較了兩種防曬霜組，它們的區(qū)別在于是否含有氧化鐵，氧化鐵是一種吸收紫外線的色素。作者報告了氧化鐵組在6個月時MASI評分顯著降低。鑒于這一系列的證據，建議使用含有氧化鐵或大粒徑（＞200nm）二氧化鈦和氧化鋅的防曬霜，盡管其存在由假白的不良化妝品問題。2?局部治療1）?美白劑局部皮膚美白劑是治療黃褐斑的主流方法。這些化合物靶向酪氨酸酶，它是黑色素生成途徑中的限速酶。氫醌是酪氨酸酶抑制劑之一，幾十年來一直是治療色素沉著過度的基準藥物。據推測，氫醌通過與酶結合或與酶活性位點的銅分子相互作用來抑制酪氨酸酶。這導致黑色素體形成減少，黑色素體內部結構發(fā)生明顯改變，黑色素體降解增加，最終破壞黑色素細胞中膜細胞器。除了這種潛在機制，在臨床檢查中，氫醌確實導致了劑量依賴性的色素沉著減少，其中氫醌以不同的濃度（2%、3%和5%）局部應用于患有日光性雀斑樣痣的手背。進一步的研究也表明它具有美白效果。Ennes等人比較了分別使用4%氫醌霜和安慰劑治療黃褐斑的效果，發(fā)現兩組之間臨床完全緩解率存在顯著差異（38%vs8%）。盡管這些積累的證據保證了它的有效性，但安全問題一直存在，這常常使人們對它的使用猶豫不決。例如，藥物全身吸收和藥物誘導的致癌作用，值得高興的是這兩個問題已經得到解決。此外，人們還提出了其他擔憂，如外源性褐黃病可能是由于使用氫醌引起的。從另一個角度來看，這些安全問題促使研究人員研發(fā)具有低不良事件發(fā)生風險的新型化合物。4-正丁基間苯二酚、煙酰胺、抗壞血酸、白藜蘆醇、壬二酸和曲酸被提議作為備選藥劑。2）外用維A類藥物外用維A酸類藥物在治療黃褐斑方面已顯示出其有效性。維A酸類藥物被懷疑可以刺激角質形成細胞的更新，抑制黑色素體的轉移，并允許其他局部治療藥物經皮滲透。Griffiths等人比較了0.1%維A酸乳膏與賦形劑在40周內的效果，發(fā)現治療組68%的患者在比色法和組織學評估方面顯示出改善，而賦形劑組僅有5%的患者顯示出癥狀改善。值得注意的是，這種療法的效果直到24周才變得清晰，并且許多接受治療的患者（88%）出現了副作用，包括紅斑和脫屑?？紤]到需要更長時間的治療才能產生臨床益處以及頻繁出現的刺激，維A酸可能不是一種好的單一療法。阿達帕林是一種合成類維生素A，已被應用于黃褐斑患者。Dogra等人進行了一項研究，比較了阿達帕林0.1%凝膠與維A酸0.05%膏劑對亞洲印度黃褐斑患者的療效。作者報告了兩個組的療效相似，阿達帕林治療組和維A酸治療組的MASI評分分別降低了37%和41%，并且阿達帕林治療組的耐受性更好。值得注意的是，使用阿達帕林治療的患者報告的副作用明顯更少，并且耐受性更好。3）聯(lián)合外用用藥三聯(lián)復方軟膏（TCC）由氫醌、維甲酸和外用類固醇組成，廣泛用于黃褐斑治療。Taylor等人在一項大型多中心隨機對照試驗中表明，與三種活性成分的任何雙重組合相比，三聯(lián)復方軟膏具有更高的療效。接受TCC治療的參與者中，77%的人實現了完全或接近完全清除，而雙重組合組中只有47%的人達到了同樣的效果。FerreiraCestari等人也展示了TCC在療效方面優(yōu)于4%氫醌。使用TCC的受試者中，35%的人觀察到黃褐斑清除，即病灶幾乎等同于周圍皮膚，而單獨使用HQ的受試者中只有5%的人觀察到這種現象。有人解釋，TCC之所以產生更好的療效，可能是因為它的成分具有協(xié)同作用。具體來說，局部類固醇被認為可以改善由另外兩種成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而維A酸被認為可以中斷氫醌的氧化并促進其經表皮皮滲透。鑒于氫醌濃度超過4%且療效超過3個月可能與新發(fā)褐黃病相關，因此通過與其他成分的聯(lián)合作用，組合配方將氫醌濃度限制在4%，這可能是褐黃病風險較低的原因。4）研究性治療方法由于學術研究揭示了黃褐斑發(fā)生和進展的病理生理學機制，針對皮膚色素沉著各個環(huán)節(jié)的多種外用藥已被提出。通過抑制酪氨酸酶，小眼畸形相關轉錄因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏有效地減輕了亞洲人面部棕色色素沉著過度的問題。局部質子泵抑制劑（PPIs），例如奧美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并為黃褐斑提供一種有希望的治療方法。把奧美拉唑涂抹在紫外線照射的人類受試者皮膚上，與未治療的對照組相比，前者3周后色素水平顯著降低。據推測，奧美拉唑通過抑制ATP7A增強酪氨酸酶降解來減少黑色素生成。除了這一發(fā)現，值得注意的是，質子泵抑制劑（PPIs）可能會引發(fā)或加重白癜風，臨床病例報告支持了這一觀點，這些報告中患者在口服后出現白癜風復發(fā)或發(fā)展。甲巰咪唑是一種口服抗甲狀腺藥物，常用于治療甲亢。值得注意的是，甲巰咪唑的局部應用會導致色素減退，因此可用于治療黃褐斑和炎癥后色素沉著（PIH）患者。據信，甲巰咪唑作為一種有效的過氧化物酶抑制劑，可以阻斷黑色素的合成。Kasraee等人報道，在一名27歲的男性PIH患者中，使用5%甲巰咪唑局部治療后，色素沉著病變有中度至明顯改善。由于20名患者每天使用5%甲巰咪唑后，血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸水平沒有明顯變化，因此其對甲狀腺功能的影響可以忽略不計。