胰腺癌的治療選擇:手術(shù)還是重離子,面面觀!原創(chuàng)雁山博士雁山博士2024-03-1309:24甘肅?從2018年武威中心開(kāi)始第一例重離子治療到現(xiàn)在,武威重離子中心已經(jīng)歷時(shí)七年多了,這七年中,肺癌是我們中心的第一大病種,胰腺癌是我們中心的第二大病種,咨詢量和治療量都很大,因?yàn)橐认侔┑挠行е委熓侄伪容^少,各種晚期的以及合并癥的胰腺癌我們都經(jīng)歷的比較多,為了更好的讓大家了解重離子的優(yōu)勢(shì)和局限性,特總結(jié)本文。?胰腺癌是第五大癌癥死亡原因,是最致命的癌癥之一。以往的資料表明,手術(shù)切除是唯一有效的治療方法。然而,只有一小部分患者(10-20%)在診斷時(shí)因沒(méi)有局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散而適合手術(shù)切除。然而即使行根治性切除術(shù),該病仍常復(fù)發(fā),5年生存率低于20%。在腫瘤不能切除的情況下,化療和放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而,由于胰腺癌通常對(duì)這兩種治療方法都有耐藥性,因此局部控制率非常低。近年來(lái),隨著新型抗癌藥物的開(kāi)發(fā),更先進(jìn)的放療技術(shù)也被引入。然而,這些治療仍然不能提供令人滿意的結(jié)果,在大多數(shù)情況下,中位生存仍然只有大約10個(gè)月。?1.胰腺癌的特點(diǎn)解剖復(fù)雜,被十二腸、胃、結(jié)腸包裹,部位深,早期多沒(méi)有癥狀,常規(guī)的影像學(xué)檢查容易漏診,胰腺癌腫瘤本身極度缺氧和腫瘤質(zhì)密。胰腺癌嗜神經(jīng),容易侵犯神經(jīng)。同時(shí)因?yàn)槟[瘤質(zhì)密導(dǎo)致腫瘤組織缺血缺氧,化療藥物不容易進(jìn)入腫瘤。使用Eppendorf極譜針電極系統(tǒng)測(cè)量了胰腺腫瘤中的氧濃度,發(fā)現(xiàn)與鄰近正常胰腺氧濃度相比,所有腫瘤都顯示出明顯的缺氧,低氧的癌細(xì)胞比暴露在正常氧水平下的癌細(xì)胞有2-3倍的化療抵抗及放療的抵抗。腫瘤缺氧已被證明是放化療后局部治療失敗的主要生物學(xué)原因。?2.外科的優(yōu)勢(shì)手術(shù)可以將原發(fā)灶及周?chē)P(guān)系密切的十二指腸和周?chē)牧馨徒Y(jié)一起切除,這是胰腺癌外科治療的優(yōu)勢(shì)所在,尤其是胰頭癌,如果能外科切除,是應(yīng)該推薦外科切除的。3.重離子放射治療的優(yōu)勢(shì)重離子放射治療時(shí),無(wú)論是低氧的癌細(xì)胞和正常氧的癌細(xì)胞的輻射敏感性幾乎相同。重離子在殺死缺氧細(xì)胞方面更有效。此外,盡管胰腺癌干細(xì)胞已被證明對(duì)常規(guī)化療和放療具有耐藥性,但重離子束對(duì)這種細(xì)胞的殺傷效果更強(qiáng)。這可能是由于重離子放療比x射線更能破壞DNA雙鏈。重離子束也比傳統(tǒng)的放射方法更安全。在胰腺的主要?jiǎng)用}周?chē)袕?fù)雜的神經(jīng)叢結(jié)構(gòu),這是大部分胰腺癌治療后局部復(fù)發(fā)的部位。重離子束具有獨(dú)特的深度-劑量曲線,這為安全地向腫瘤輸送生物有效劑量提供了潛在的優(yōu)勢(shì),同時(shí)保留了這些器官功能,比如胰頭癌靠近對(duì)輻射敏感的器官,如胃、十二指腸,這些部位也需要接受一定劑量的重離子放射治療。?4.胰腺癌重離子的治療范圍重離子治療胰腺癌效果較好的另外一個(gè)原因是治療范圍比較大,包括腫瘤本身、神經(jīng)叢和局部淋巴結(jié)。局部淋巴結(jié)包括腹腔干淋巴結(jié)、腸系膜上淋巴結(jié)、肝十二指腸淋巴結(jié)、脾動(dòng)脈淋巴結(jié)和胰周淋巴結(jié)等。5.可切除胰腺癌術(shù)前先重離子治療,然后再接受手術(shù)。先重離子治療然后再手術(shù)是一種已證明可行的治療方法2000年,日本開(kāi)始了一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn),使用重離子放射治療可手術(shù)的局部晚期胰腺癌患者,在術(shù)前行8次重離子治療,治療時(shí)間2周,然后再行手術(shù)切除,可以提高局控率和生存率,發(fā)現(xiàn)有良好的耐受性,并有良好的局部控制和生存率。NIRS在2003年至2010年期間登記了26名患者。按UICC臨床分期為IIA15例,IIB11例。26例患者中有21例接受了根治性切除術(shù)(切除率為81%),另外的5例患者因肝轉(zhuǎn)移或拒絕治療而未接受手術(shù)。21例手術(shù)患者的5年局部控制率為100%,總生存率為52%。而在文獻(xiàn)報(bào)道中,胰腺癌切除術(shù)的5年生存率為20-30%。表明對(duì)于較早期可切除胰腺癌,如果選擇重離子治療后再手術(shù),療效會(huì)比較好。6.局部晚期胰腺癌的重離子放射治療局部進(jìn)展期不可切除的胰腺癌,判斷腫瘤不能切除的依據(jù)是CT和核磁發(fā)現(xiàn)腫瘤包繞腹腔干或腸系膜上動(dòng)脈(根據(jù)TNM分類對(duì)應(yīng)III期)。重離子治療每日一次,在3周內(nèi)給予12次。毒性反應(yīng)總體上比較輕,急性毒性反應(yīng)中,主要為厭食癥、膽管炎。為了更好地提高療效,重離子同步化療是比較好的方法,NIRSR最早開(kāi)展胰腺癌的重離子的同步化療的研究,在3周時(shí)間內(nèi),重離子治療共12次,吉西他化療1000mg/m2,連續(xù)三周每周給藥一次吉西他濱。照射野包括原發(fā)腫瘤、神經(jīng)周?chē)∽兒皖A(yù)防性區(qū)域淋巴結(jié)。從2007年到2011年,共有60名患者入選。臨床分期為III期54例,IV期6例。在這60例患者中,只有3例早期出現(xiàn)了劑量限制毒性反應(yīng)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重的副作用。2年局部控制率為58%,2年總生存率為54%。這是局部晚期胰腺癌的重離子放射治療加同步化療目前取得的較其實(shí)方法明顯好的數(shù)據(jù),文獻(xiàn)報(bào)道局部晚期胰腺癌采用其它各類方法治療的2年生存率為10-25%。因此重離子同步化療目前成為局部晚期胰腺癌的最好的治療策略。7.重離子治療和光子治療(包括射波刀、TOMO等)的差別光子治療(包括射波刀、TOMO等)的治療范圍病灶只針對(duì)腫瘤本身,我們知道胰腺癌容易侵犯神經(jīng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,所以采用光子的立體定向放療僅僅治療腫瘤本身,其效果肯定是不行的;另外一點(diǎn)是胰腺癌本身存在光子抵抗,對(duì)普通放療本身效果不好。8.選外科還是選重離子在重離子出現(xiàn)之前,外科是唯一有希望長(zhǎng)期存活的方法,但只有一小部分早期患者(10-20%)在診斷時(shí)由于沒(méi)有局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散而適合手術(shù)切除,而且即使行根治性切除術(shù),該病仍常復(fù)發(fā),5年生存率低于20%。大部分胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已無(wú)法手術(shù)治療,由于胰腺癌對(duì)化療的有效率也不高,用于其它腫瘤治療的所謂轉(zhuǎn)化治療,即先化療等腫瘤縮小控制了再手術(shù)的這種方法往往發(fā)現(xiàn)是耽誤病情。所以及時(shí)選擇用重離子同步化療是一種好方法。然而,胰頭癌由于大部分都被十二指腸包繞,重離子雖然對(duì)胰腺癌細(xì)胞非常敏感,但因?yàn)閾?dān)心腸道受損,重離子的劑量提不上去,這是胰腺癌重離子治療效果不好的主要原因,大家經(jīng)??吹街仉x子治療胰腺癌后效果很好的病例,但這部分病人腫瘤的生長(zhǎng)位置多是與腸管有一定的距離,這時(shí)候,醫(yī)生可以給予更高的重離子劑量,療效就會(huì)很好。而胰頭癌則多半重離子劑量給不上去,所以重離子治療胰頭癌,根治性就不好,這個(gè)胰頭癌如果能手術(shù)就盡量手術(shù),所以我們見(jiàn)了胰頭癌患者,第一時(shí)間是推薦手術(shù)的,如果不能手術(shù),重離子就是最好的選擇,再加上同步化療,就成了現(xiàn)在最佳的治療方案。對(duì)于胰體部和胰尾部的腫瘤,首先外科手術(shù)的難度和風(fēng)險(xiǎn)明顯下降,重離子的劑量有可能提得比較高,這部分患者的重離子療效還是非常好的。?9.術(shù)后重離子治療的必要性重離子的好處是毒副反應(yīng)輕,副作用小,對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移比較敏感,所以胰腺術(shù)后發(fā)現(xiàn)清掃的淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者,及時(shí)加術(shù)后胰腺瘤床及腹膜后淋巴引流區(qū)的重離子放療,能明顯預(yù)防和延緩轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),而且一般不影響生活質(zhì)量。?10.碘粒子置入治療在我從醫(yī)生三十多年里,親身經(jīng)歷過(guò)和從事了放置碘離子治療各類實(shí)體腫瘤,我在上研究生的時(shí)候,也按導(dǎo)師的指導(dǎo)意見(jiàn),給各類腫瘤病人碘離子置入治療,對(duì)碘離子的體會(huì)非常深,應(yīng)該說(shuō),碘125離子置入的這種方法能在一定形式上反映國(guó)內(nèi)腫瘤治療的個(gè)性化和不規(guī)范。碘125粒子植入屬于近距離內(nèi)放射治療的一種。該方法經(jīng)微創(chuàng)(經(jīng)皮穿刺)方式或手術(shù)將放射性125碘粒子植入腫瘤。125碘粒子衰變過(guò)程中發(fā)射出低劑量的伽瑪射線,對(duì)腫瘤組織進(jìn)行不間斷的持續(xù)照射,能夠殺死不同時(shí)期裂變的腫瘤細(xì)胞和腫瘤周?chē)ρ跫?xì)胞。碘粒子發(fā)出的伽瑪射線就是光子的一種。主要是該置入需要穿刺好多粗針,容易針導(dǎo)轉(zhuǎn)移,治療范圍很有限。在常見(jiàn)實(shí)體瘤的治療的NCCN國(guó)際指南中,只有前列腺癌適合125碘粒子置入治療。臨床上許多患者擔(dān)心針道播散,連診斷性的穿刺都很擔(dān)心,接受胰腺癌碘離子置入實(shí)在是效果不好,很快腹腔播散,實(shí)在不該進(jìn)行,如果醫(yī)生想要在穿刺置碘離子的部位需要一個(gè)放療劑量,我們的普通放療都能安全的給予這個(gè)劑量的。?11.化療的必要性和重要性胰腺癌容易肝臟轉(zhuǎn)移和腹腔播散,為了預(yù)防轉(zhuǎn)移和提高局部療效,胰腺癌的化療還是必要的,也是重要的。?12.活檢的必要性和重要性在臨床上,胰腺癌的診斷如果沒(méi)有病理診斷,影像學(xué)診斷結(jié)合血清檢測(cè)項(xiàng)目是可能確立臨床診斷的,是可以及時(shí)進(jìn)行化療和重離子治療的。但是應(yīng)該強(qiáng)調(diào),對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō),還是要盡量獲取病理診斷的,這個(gè)對(duì)疾病的整體評(píng)估和預(yù)后指導(dǎo)是有意義的。再加上像我們中心這樣的成熟機(jī)構(gòu),無(wú)痛消化鏡下胰腺穿刺活檢可以隨時(shí)完成,簡(jiǎn)易高效,推薦接受內(nèi)鏡下穿刺活檢。?13.基因檢測(cè)和免疫檢測(cè)總體上來(lái)說(shuō),胰腺癌出現(xiàn)有指導(dǎo)意義的突變基因和發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)及MSI-H的幾率是比較低的,但總是有約3%-5%的患者會(huì)有獲益,對(duì)于胰腺癌來(lái)說(shuō),還是比較珍貴的,因?yàn)槲覀兌贾?,相比較而言,胰腺癌的各類化療的有效率也就是20%-30%,雖然有那么多化療的毒副反應(yīng),但卻是每個(gè)患者都在接受的方案。?14.有肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌可以重離子治療嗎?胰腺癌出現(xiàn)單個(gè)和肝臟的寡轉(zhuǎn)移,重離子治療胰腺癌和肝臟轉(zhuǎn)移灶,同時(shí)合并化療,患者是可以獲益的,我本人的好幾個(gè)病人,胰腺癌合并肝轉(zhuǎn)移后經(jīng)重離子同步化療,取得了腫瘤完全消失和長(zhǎng)期生存的療效。但如果肝臟彌漫性轉(zhuǎn)移,獲益就有限了。?15.有腹膜轉(zhuǎn)移的胰腺癌可以重離子治療嗎?腹膜轉(zhuǎn)移的患者表明癌細(xì)胞已經(jīng)播散到腹膜腔了,這種情況,重離子無(wú)法獲益,不宜選擇重離子,比較有效的治療方法是TIL細(xì)胞免疫療法加化療加腹腔灌注,總體上療效不佳,生存期不限。我們中心的TIL免疫療法是腹水里采集單核細(xì)胞,在這些細(xì)胞里面分離能夠識(shí)別腫瘤的免疫T細(xì)胞,體外擴(kuò)增之后再次回輸?shù)交颊摺?16.胰腺癌合并大量后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(指腹膜后淋巴結(jié))和疼痛的病人重離子療效顯著??????胰腺癌引起明顯后背痛的原因是后腹膜轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)壓迫腰交感干神經(jīng),再加上胰腺癌細(xì)胞本身嗜神經(jīng),容易沿神經(jīng)浸襲性生長(zhǎng),這個(gè)重離子非常有效,可以很快緩解疼痛,明顯提高生活質(zhì)量,發(fā)揮重離子的優(yōu)勢(shì)。?17.重離子治療胰腺癌的主要毒副反應(yīng)重離子治療胰腺癌總體毒副反應(yīng)很輕,一般患者感受不到副反應(yīng),但要是和化療在一起,化療的副反應(yīng)還是很明顯的。具體來(lái)說(shuō),重離子治療胰體癌或胰尾癌基本上感受不到副反應(yīng)。但是胰頭癌往往腫瘤壓迫胰管和膽管,治療中水腫易引起胰管和膽管受阻,膽汁和胰液排出不暢,會(huì)導(dǎo)致患者厭食癥、膽管炎甚至胰腺炎的。總結(jié)總之,重離子是個(gè)局部治療,雖然其療效相當(dāng)于質(zhì)子和射波刀及TOMO的3-5倍,治療中大部分患者沒(méi)有副反應(yīng),相當(dāng)于一個(gè)無(wú)創(chuàng)高效的外科手術(shù),對(duì)各類胰腺腫瘤非常敏感,但也要正確認(rèn)識(shí)到重離子只是個(gè)局療治療,切忌盲目夸大療效,做到正確選擇,最大獲益。
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患者謝XX,男性,65歲,患者于2022-06因出現(xiàn)咳嗽、間斷呼吸困難發(fā)作,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT圖2)發(fā)現(xiàn)左肺下葉肺門(mén)占位,考慮腫瘤性病變。就診于湖北一知名三家腫瘤醫(yī)院,接受“全麻下開(kāi)胸探查術(shù)”,術(shù)中見(jiàn)胸膜粘連嚴(yán)重,多發(fā)肺大皰,肺氣腫嚴(yán)重,考慮患者肺功能差,未做游離達(dá)肺占位區(qū),與家屬溝通后中止手術(shù),僅給予患者對(duì)癥治療后出院。術(shù)后患者新發(fā)左胸及背部麻木不適。因?yàn)樾g(shù)前無(wú)病檢,術(shù)中未取到腫瘤組織,該院為患者安排了術(shù)后支氣管鏡取檢,病檢提示鱗狀細(xì)胞癌。PET/CT(圖3)提示:1.左肺下葉近肺門(mén)處團(tuán)塊,大小約4.32.5cm,可見(jiàn)支氣管截?cái)?,SUVmax12.5,考慮腫瘤性病變,左肺上葉節(jié)段性不張。從傳統(tǒng)來(lái)說(shuō),無(wú)法手術(shù)意味著患者失去了根治機(jī)會(huì),只能接受化療、免疫、中醫(yī)中藥等治療,絕望中患者無(wú)意中得到病友介紹該病友在武威重離子中心接受了Ⅲ期肺癌的重離子治療,肺癌完全治好了,患者喜出望外,從千里之外訂機(jī)票趕赴地處大西北的武威重離子中心。武威重離子中心張一賀主任接診了患者,通過(guò)仔細(xì)地了解病史后,告訴患者重離子可以根治他的進(jìn)展期肺癌?;颊哂?022-08-15至2022-09-02接受重離子治療,治療中患者感覺(jué)呼吸功能改善,沒(méi)有任何不良反應(yīng)。從重離子30年的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看,對(duì)于老年,肺功能差,有嚴(yán)重的糖尿病、高血壓等合并癥不能耐受手術(shù)者,重離子是根治性的選擇,對(duì)于早期的肺癌,無(wú)創(chuàng)的重離子能替代手術(shù)治療,取得絕佳的治療效果。對(duì)于無(wú)法手術(shù)治療或不能耐受手術(shù)的患者,碳離子是非常適宜的一種治療手段,既能減輕患者痛苦,也可以達(dá)到優(yōu)越的療效。該例患者手術(shù)無(wú)法切除,但他得到了重離子無(wú)創(chuàng)治療肺Ca的信息,及時(shí)接受重離子,終于肺Ca完全消失了。同時(shí),我們也應(yīng)該看到重離子可以代替手術(shù)無(wú)創(chuàng)的治療肺癌,但它和手術(shù)的作用是一樣的,只是因無(wú)創(chuàng)和不需要外科器械機(jī)械摘除的過(guò)程,降低了手術(shù)播散的可能之外,它和手術(shù)一樣僅是一種局部治療,對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制還是需要全身的治療。張一賀撰稿張雁山審閱
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