推薦專家

疾病： 噬血細(xì)胞綜合征
開通的服務(wù)： 不限
醫(yī)生職稱： 不限
出診時間： 不限

噬血細(xì)胞綜合征科普知識 查看全部

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥Update:Nov22,2024噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）是一種以細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞持續(xù)激活為特征的高炎癥綜合征，不經(jīng)治療將導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。任何對于治療無預(yù)期效果的急重癥患者均需考慮HLH，立刻評估3F——發(fā)熱（fever）、血細(xì)胞計數(shù)下降（fallingbloodcount）和鐵蛋白升高（raisedferritin）。從全世界范圍看，對于HLH的認(rèn)知不足，命名沒有標(biāo)準(zhǔn)化，分類診斷標(biāo)準(zhǔn)只是在特別患者組中得到驗證，有些指南依賴一些并沒有普遍開展的檢查。應(yīng)強調(diào)早期識別和診斷HLH，同時發(fā)現(xiàn)其基礎(chǔ)病因。新生兒和成人都可以受累。多系統(tǒng)表現(xiàn)無特異性，有發(fā)熱、血細(xì)胞減少、凝血病、皮疹和器官功能不全等。死亡率高，總1年存活率56%。死亡率高的部分原因在于對該病缺乏認(rèn)識，診斷延誤，從而導(dǎo)致錯失啟動治療的時機。HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH是影響淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性的基因突變所致，在兒童期發(fā)病。繼發(fā)性HLH在成人患急性病后出現(xiàn)，對于感染、惡性腫瘤、自身免疫病、自身炎癥性疾病、藥物和妊娠不適當(dāng)宿主反應(yīng)所致，最常見的是全身性感染（sepsis）或血液系統(tǒng)惡性腫瘤。歷史上，風(fēng)濕性疾病相關(guān)的高炎癥狀態(tài)被命名為巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS）。應(yīng)用不同的命名容易導(dǎo)致忽略共性，原發(fā)性HLH、繼發(fā)性HLH以及MAS都應(yīng)被稱為HLH。1年生存率隨病因有很大不同。風(fēng)濕性隊列1年生存率74%，而血液系統(tǒng)惡性腫瘤為21%。證據(jù)顯示HLH發(fā)病率在增加，這種增加可能是因為對疾病認(rèn)知的增加和新治療方法的增加，如CAR-T細(xì)胞治療。治療主要是免疫抑制聯(lián)合細(xì)胞毒化療，否則大部分患者的死亡不可避免。病因原發(fā)性HLH在兒童期發(fā)病，病因是基因突變損害了NK細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的交互作用。失調(diào)的細(xì)胞增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)量，導(dǎo)致全身巨噬細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞破壞。原發(fā)性HLH可進一步分為可遺傳基因突變和相伴的臨床綜合征（即：ChediakHigashi綜合征，Griscelli綜合征，X連鎖淋巴增生性疾病等）。不伴有遺傳綜合征者被稱為家族性HLH。繼發(fā)性HLH見于成人（平均年齡大約50歲），病因是對于急性病的反應(yīng)。最常見的誘發(fā)疾病是感染、惡性腫瘤和自身免疫病。大約14%的成年患者存在原發(fā)性HLH基因的等位基因異常。這些等位基因多態(tài)性的意義尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能是易患因素。風(fēng)濕性疾病相關(guān)的HLH（Rh-HLH），也稱為巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS，這主要是歷史遺留的，而并不是說它有獨特的疾病過程）：多見于SLE、成人Still病、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（又稱為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎）。偶見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合型結(jié)締組織病、硬皮病、干燥綜合征、皮肌炎、強直性脊柱炎、川崎病。惡性腫瘤相關(guān)的HLH（M-HLH）：約90%為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是：T細(xì)胞或NK細(xì)胞白血病或淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，Hodgkin淋巴瘤，血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤罕見但為常被忽略的HLH驅(qū)動因素；約10%為實體瘤（包括畸胎瘤、乳腺癌）。免疫激活治療或藥物過敏導(dǎo)致的HLH（Rx-HLH）：免疫檢查點抑制劑（如nivolumab、ipilimumab）；基因工程CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞（作為CAR-T細(xì)胞治療的一部分）；有些藥物（如拉莫三嗪）。感染導(dǎo)致的HLH（最常見的是病毒和細(xì)胞內(nèi)病原體）：病毒是最常見的感染性病因：其中EBV最常見，但是其與HLH的關(guān)聯(lián)復(fù)雜，EBV感染或再激活可以誘發(fā)HLH，這種病例?？蓹z測到高病毒載量，這種情況建議行原發(fā)性HLH的遺傳學(xué)檢查，HLH可以誘發(fā)EBV再激活，這種病例常病毒載量低，EBV導(dǎo)致淋巴瘤可以誘發(fā)HLH；其他皰疹病毒（CMV、HSV、VZV）；播散性腺病毒；RSV；流感（特別是H1N1），COVID-19；腺病毒；微小病毒B19；HIV；病毒性肝炎（HBV、HCV）。細(xì)菌性感染：埃利希氏體病、巴爾通體病、布氏桿菌?。唤Y(jié)核；軍團菌。無形體病，巴貝西蟲病。真菌感染：PJP；組織胞漿菌。寄生蟲（如利什曼原蟲，瘧原蟲，弓形蟲）。伴免疫缺陷的HLH（IC-HLH）：HIV；免疫抑制劑；移植（可伴EBV淋巴增生性疾?。桓鞣N先天性免疫缺陷（典型在兒童期發(fā)?。＜易逍訦LH（F-HLH）：有強基因易感的患者可自發(fā)HLH（沒有任何顯著誘因）；主要見于兒童。藥物相關(guān)的HLH：DRESS綜合征可導(dǎo)致HLH。對于病因應(yīng)考慮做的檢查：胸腹盆CT（評估腫瘤或感染）；HIV血清學(xué)；EBV及CMV血清學(xué)；HBV和HCV血清學(xué)；EBV、CMV、HSV和VZV的血清PCR；COVID、流感及其他呼吸道病毒的鼻咽PCR；血清1,3-beta-D-glucan水平；根據(jù)接觸史評估其他可能感染（無形體病、巴貝西蟲病、PJP、組織胞漿菌病、寄生蟲感染、其他慢性病毒感染）；ANA。流行病學(xué)準(zhǔn)確的發(fā)病率難以確定，最主要的原因是診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，在診斷時常合并多種疾病。最全面的數(shù)據(jù)來自于瑞典國家注冊，年發(fā)病率大約為每百萬人1.5例。德克薩斯兒童醫(yī)院對3萬兒科住院患者的回顧性分析估計收入ICU的患兒發(fā)病率高達(dá)三千分之一。繼發(fā)性HLH的發(fā)病率更難以準(zhǔn)確計算。臨床表現(xiàn)和誘發(fā)疾病很難鑒別（全身性感染，未控制的惡性腫瘤，自身免疫暴發(fā)），而且確診HLH的實驗室檢查常未做。有研究估計成人重癥住院患者發(fā)病率為兩千分之一。文獻中沒有觀察到種族發(fā)病差異。兒童男女比例1:1，成人2:1。病生理HLH的特征是固有免疫系統(tǒng)失調(diào)，特別是NK細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞。在健康人的免疫系統(tǒng)中，NK細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞產(chǎn)生兩種溶細(xì)胞酶：穿孔素和顆粒酶。這些蛋白打包稱為顆粒，分泌入效應(yīng)器和靶細(xì)胞之間的免疫突觸里。穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成不穩(wěn)定的孔，強力的蛋白水解酶可進入并且滲透變化，導(dǎo)致靶細(xì)胞被降解。HLH患者，NK細(xì)胞，CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞和它們的靶細(xì)胞交互作用失效而導(dǎo)致炎癥的惡性循環(huán)。越來越多的細(xì)胞毒細(xì)胞被募集但仍然無法清除集體的病理性抗原，而血循環(huán)的細(xì)胞因子大量增加。這種高細(xì)胞因子血癥導(dǎo)致巨噬細(xì)胞廣泛激活，導(dǎo)致噬血細(xì)胞增多和過度炎癥損害器官，這是本病的特征。原發(fā)性或家族性HLH被發(fā)現(xiàn)的第一個基因是編碼穿孔素的PRF1基因。之后又發(fā)現(xiàn)了一些致病基因，遺傳特點不同（隱性，顯性，X連鎖）。盡管繼發(fā)性HLH通常被認(rèn)為是繼發(fā)性疾病，但是研究發(fā)現(xiàn)14%的成年人有原發(fā)性HLH基因多態(tài)性，包括70歲以上的老年人。早期研究顯示患者有高水平的血清可溶性白介素2受體（是sIL-2R）。而且其水平與疾病嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性。之后發(fā)現(xiàn)很多其他細(xì)胞因子與本病的病生理相關(guān)，包括干擾素gamma（IFN-y）、腫瘤壞死因子（TNF）和IL-2。應(yīng)用它們的抑制性抗體的實驗研究效果有限。病理噬血細(xì)胞增多：巨噬細(xì)胞吞噬骨髓細(xì)胞（紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞）。這是巨噬細(xì)胞失調(diào)的組織病理學(xué)證據(jù)?？梢娪诟鞣N組織，最常見的活檢組織是骨髓、淋巴結(jié)或肝臟，活檢來源取決于受累器官（如血細(xì)胞減少患者的最佳部位可能是骨髓，明顯肝臟異常的患者可能是肝活檢），活檢部位的選擇可能受凝血病的限制（如有凝血病時骨髓活檢可能比肝活檢安全）。組織活檢的診斷價值：不敏感：初期常不能檢出，敏感性兒科患者67%[3]，成人85%[4]，病程中重復(fù)活檢可能會檢出噬血細(xì)胞增多；不特異：可見于感染、輸血、自身免疫??；排除其他診斷：對于血細(xì)胞減少患者，骨髓活檢可能有助于排除惡性腫瘤或感染（無論是否有噬血細(xì)胞增多）。病史和體檢HLH和其他全身炎癥疾?。▏?yán)重感染、惡性腫瘤和自身免疫?。┑呐R床有很大的重疊，表現(xiàn)癥狀常常是發(fā)熱、乏力和疲勞等非特異炎癥表現(xiàn)。其他多器官炎癥性疾病常常是HLH的誘發(fā)因素，這進一步模糊了它們之間的區(qū)別。盡管兒科病例可以是基因突變導(dǎo)致的自發(fā)性HLH，但也可以與成人類似的誘發(fā)因素誘導(dǎo)發(fā)病。原發(fā)性HLH最常見的誘因是感染，特別是皰疹病毒科感染，最主要的是EB病毒。成年人最常見的誘因是惡性腫瘤，占45%。體征也多種多樣?？杀憩F(xiàn)為全血細(xì)胞減少伴出血、感染或嚴(yán)重貧血表現(xiàn)（心肌梗死、卒中、暈厥），肝脾大和/或廣泛淋巴結(jié)腫大。嚴(yán)重全身炎癥還可以導(dǎo)致意識狀態(tài)改變（包括危及生命的腦膜腦炎），ARDS，急性肝衰竭和急性腎衰竭。主要臨床和實驗室表現(xiàn)【1】發(fā)熱：大約95%的患者體溫＞38.5度；發(fā)熱常持續(xù)數(shù)周；無發(fā)熱時應(yīng)懷疑HLH的診斷；應(yīng)用退熱藥、CRRT或ECMO可掩蓋發(fā)熱?！?】脾大和/或肝大：脾大見于70-85%的患者；淋巴結(jié)腫大與HLH無關(guān)，如果明顯淋巴結(jié)腫大應(yīng)考慮合并的基礎(chǔ)疾病，如淋巴瘤、Castleman病、組織胞漿菌病或結(jié)核?！?】血細(xì)胞減少：三系均可受累：常先表現(xiàn)為血小板減少；大約75%的患者至少2系減少，繼發(fā)性HLH患者可能基礎(chǔ)白細(xì)胞增多和/或血小板增多在發(fā)生HLH時降低。【4】鐵蛋白：高鐵蛋白血癥是成人HLH診斷必須條件：鐵蛋白常＞2000ug/L；鐵蛋白＞6000-10000特異性更高，但敏感性減低；鐵蛋白有預(yù)后價值，水平更高以及不改善提示預(yù)后更差；HLH未經(jīng)治療，鐵蛋白?？焖偕?。CRP和降鈣素原常升高，CRP與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)?！?】肝功能指標(biāo)異常：轉(zhuǎn)氨酶常在疾病早期升高，常隨病情活動而變化，大約85%患者ALT升高，但是無特異性；膽紅素升高常見；可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭和轉(zhuǎn)氨酶明顯升高?！?】纖溶亢進：巨噬細(xì)胞激活可能會通過分泌鐵蛋白或纖溶酶原觸發(fā)纖溶，導(dǎo)致DIC伴纖溶亢進和低纖維蛋白原水平的出血型表現(xiàn)；D二聚體顯著升高可能是纖溶亢進的早期表現(xiàn)，顯示HLH的發(fā)生；纖維蛋白原水平逐漸降低，因此纖維蛋白原降低和絕對的低纖維蛋白原血癥可能在后期出現(xiàn)；可見INT和APTT延長。其他臨床表現(xiàn)休克，多器官衰竭：休克可合并毛細(xì)血管滲漏和/或心肌炎；可發(fā)生ARDS和AKI；可發(fā)生心機受累（類似心肌炎）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH（約25-50%）：癥狀多種多樣：從輕度譫妄到昏迷，局灶神經(jīng)功能缺損（如共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、顱神經(jīng)麻痹），頭痛、假性腦膜炎，抽搐，可逆性后部腦病綜合征（PRES）；多數(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)伴隨全身表現(xiàn)，但有些患者可能表現(xiàn)為孤立神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；鑒別診斷有：HLH累及CNS和HLH誘因累及CNS（例如惡性腫瘤或感染侵犯腦部）；腦脊液表現(xiàn)：警惕HLH導(dǎo)致出血型DIC由于纖維蛋白原水平低而增加出血風(fēng)險，在腰椎穿刺前考慮檢測纖維蛋白原水平、凝血檢查和血常規(guī)，基本生化檢查可能有蛋白水平升高和淋巴細(xì)胞增多，細(xì)胞學(xué)少能發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞增多，排除其他疾?。貉荡┐套钪饕淖饔檬桥懦渌∫颍ㄈ缂?xì)菌性腦膜炎，HSV或VZV腦炎）；神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為：多灶白質(zhì)脫髓鞘樣變化，大的邊界不清的融合病變，CNS出血或病變內(nèi)微出血，軟腦膜信號增強；合并神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者應(yīng)考慮早期依托泊甙治療。高甘油三酯血癥：對于重癥患者合并營養(yǎng)攝入不足時高甘油血癥的檢出效能不明（因為長時間空腹可能降低甘油三酯水平）?？扇苄訡D25（可溶性IL-2受體）：其水平升高可見于HLH、涉及T細(xì)胞激活的免疫病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤；其增加HLH診斷的意義可疑，對于重癥患者的敏感性和特異性均不高；可溶性CD25＞3900U/mL伴鐵蛋白＞1000ug/L提示惡性腫瘤。鐵蛋白：鐵蛋白水平＞500ng/mL是HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但是這來源于兒科研究，成人患者通常鐵蛋白水平要高很多（如超過2000ng/mL），應(yīng)用更高的鐵蛋白水平可以稍增加特異性，然而，鐵蛋白明顯升高的原因很多，因此，單純嚴(yán)重高鐵蛋白血癥并不一定是HLH；快速升高的鐵蛋白水平可能更符合HLH的發(fā)生。鐵蛋白明顯升高的原因有：紅細(xì)胞疾?。喝苎?，反復(fù)輸血導(dǎo)致鐵超負(fù)荷；腎衰竭（特別是血液透析）；肝病：肝硬化，急性肝炎（如病毒性、缺血性、酒精性），對乙酰氨基酚過量，血色?。谎装Y狀態(tài)：惡性腫瘤（血液系統(tǒng)遠(yuǎn)多于實體瘤），感染（特別是可致HLH的感染），移植物抗宿主病（GVHD），抗磷脂抗體綜合征，風(fēng)濕性疾?。ㄌ貏e是成人Still病），HLH（常繼發(fā)于上述誘發(fā)因素）。診斷流程第一步，病人狀況不好時是否考慮HLH，應(yīng)用3F：發(fā)熱、血細(xì)胞下降和鐵蛋白升高。第二步，考慮可疑HLH時與HLH專家討論。送檢HLH的快速篩查：鐵蛋白、血常規(guī)、纖維蛋白原、電解質(zhì)、腎功能、肝功能檢查、甘油三酯、LDH；肝脾大和淋巴結(jié)腫大的影像學(xué)檢查。計算HLH積分：HLH-2004，HScore。第三步，進一步檢查識別驅(qū)動因素和評估器官受累。HLH的識別和診斷初始評估和快篩檢查：所有患者詳細(xì)采集病史，篩查惡性腫瘤、自身免疫病或自身炎癥性疾病、感染風(fēng)險（包括出國旅行和性生活史）、家族史、免疫接種史。體格檢查應(yīng)包括完整的全身體檢，特別是皮疹、淤青、水腫、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、滑膜炎、感染體征和神經(jīng)系統(tǒng)異常。如果懷疑HLH，應(yīng)盡快送檢快篩檢查?？焖賾?yīng)包含血液檢查和影像學(xué)檢查以完成HScore評分，早期篩查并不強制要求骨髓檢查或組織學(xué)檢查?；A(chǔ)血液檢查應(yīng)包含血常規(guī)，腎功能，鐵蛋白，肝功能檢查（包含AST和LDH），甘油三酯和纖維蛋白原。HLH典型的血液檢查結(jié)果表現(xiàn)為鐵蛋白升高，血細(xì)胞減少（常首先表現(xiàn)為相對性血小板減少），轉(zhuǎn)氨酶升高，纖維蛋白原低，和甘油三酯升高。其他常見表現(xiàn)有低鈉血癥、低白蛋白血癥、CRP升高和D二聚體升高。臨床需注意血沉和纖維蛋白原在炎癥狀態(tài)可能開始升高，后來下降；而且有些患者可能在疾病早期血細(xì)胞降低但仍然在正常范圍內(nèi)?？旌Y應(yīng)在6-12小時內(nèi)完成，以快速判斷HLH的可能性。如果快篩提示很可能是HLH，就應(yīng)行完整的HLH檢查（組合1，組合2）。應(yīng)請專家會診，但會診不能延誤檢查和治療。理想情況下，應(yīng)由至少有風(fēng)濕科、感染科、血液科組成的多學(xué)科團隊指導(dǎo)檢查和治療。推薦重癥團隊的早期參與。組合1：可疑不明原因HLH患者考慮進行的檢查血液系統(tǒng)：凝血篩查、血片、血沉、D二聚體、網(wǎng)織紅細(xì)胞、骨髓活檢。生化：腎功能、肝功能檢查、LDH、CRP、鐵代謝指標(biāo)、維生素B12或葉酸、肌鈣蛋白、NT-proBNP、尿白蛋白肌酐比值。風(fēng)濕?。貉a體C3和C4、ANA、ANCA、ENA、抗dsDNA抗體。微生物學(xué)：3次血培養(yǎng)（最好在應(yīng)用抗生素前）。病毒學(xué)：血：EBV、CMV、HAV、HBV、HCV、HEV、微小病毒B19、人類T淋巴細(xì)胞病毒1等的血清學(xué)檢查；EBV和CMV的PCR。呼吸道病毒咽拭子PCR：甲型和乙型流感、腸病毒、SARS-CoV-2。潰瘍拭子：單純皰疹病毒PCR。免疫學(xué)：可溶性CD25、細(xì)胞因子檢測、淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性。影像學(xué)：胸片，PET-CT（或頸胸腹盆增強CT），如果不能馬上做斷層掃描可以先做超聲，心電圖，超聲心動圖。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征者：腦增強MRI（腰椎穿刺前完成MRI以免腦膜假陽性強化），腰椎穿刺（細(xì)胞計數(shù)、腦脊液壓力、葡萄糖、蛋白和寡克隆帶、細(xì)菌培養(yǎng)和病毒PCR。部分患者查免疫球蛋白、梅毒血清學(xué)、真菌和結(jié)核培養(yǎng)）?？紤]神經(jīng)生理學(xué)檢查，定向CNS活檢。組合2：檢查HLH的觸發(fā)因素評估感染：觸發(fā)因素不明者均應(yīng)排查感染，如：寄生蟲（血涂片找瘧原蟲，弓形蟲和利什曼原蟲病血清學(xué)）；梅毒，柯克斯體，布氏桿菌病，地區(qū)性霉菌，立克次體；考慮QuantiFERON檢查（對于活動性肺結(jié)核的診斷并不可靠）；組織活檢感染檢查（結(jié)核和利什曼原蟲?。?；檢查免疫抑制的不良反應(yīng)（根據(jù)旅行史，考慮類圓線蟲病和克氏錐蟲病血清學(xué)檢查）；免疫缺陷者的其他檢查（如果有HIV、異基因骨髓移植、CAT治療和實體器官移植，推薦腺病毒、丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、人類皰疹病毒6和微小病毒的PCR?？紤]人類皰疹病毒8PCR，戊型肝炎PCR，隱球菌抗原，beta-D-聚糖[IVIG后可能假陽性]，糞便找蟲卵和寄生蟲）。評估惡性腫瘤：推薦早期活檢。激素可能會掩蓋淋巴瘤。骨髓活檢（涂片，流式細(xì)胞術(shù)，細(xì)胞遺傳學(xué)），其他活檢（根據(jù)影像學(xué)，淋巴結(jié)，深層皮膚檢查血管內(nèi)或皮膚淋巴瘤，肝或脾，任何PET陽性部位）。評估原發(fā)性HLH：CD107a顆粒釋放測定（如果異常，送遺傳學(xué)分析）；蛋白表達(dá)（穿孔素、SH2D1A或XIAP；如果異常，送遺傳學(xué)分析）；流式細(xì)胞術(shù)?？梢訦LH檢查的時間線立刻：3F；可能需要重復(fù)。前幾小時：送檢HLH快篩血樣；計算HScore。如果確診HLH或高度可疑：考慮患者最合適的診治科室（如ICU）；獲得基線超聲心動圖；檢查HLH的常見原因（組合1）。前24-48小時：完成組合1的檢查；開始組合2的檢查；血液科、風(fēng)濕科、感染科會診，或者多學(xué)科HLH團隊會診；如果有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，加神經(jīng)科。5-10天內(nèi)：如果未發(fā)現(xiàn)明顯原因完成組合2的檢查；深部皮膚活檢或原發(fā)性HLH篩查。鐵蛋白鐵蛋白是最常用的篩查和監(jiān)測HLH的指標(biāo)，價格不貴而且廣泛開展。高鐵蛋白血癥應(yīng)總是立即考慮HLH作為鑒別診斷。兒科鐵蛋白對于HLH高度敏感和特異，一項研究顯示鐵蛋白濃度大于10000ug/L對于HLH敏感性90%，特異性98%。成人鐵蛋白有臨床意義的水平被認(rèn)為是2000ug/L至10000ug/L。成年人鐵蛋白水平升高還可以見于肝細(xì)胞損傷、惡性腫瘤、感染、鐵超負(fù)荷、腎衰竭和成人Still病。一項研究顯示住院患者鐵蛋白超過1000ug/L者檢出HLH的病例不足1%。HLH患者中位最高鐵蛋白水平14242ug/L顯著高于整個隊列的中位最高鐵蛋白水平2467ug/L。另外兩項研究顯示HLH中位鐵蛋白水平為5000-6000ug/L。因此，盡管臨床應(yīng)注意鐵蛋白升高對于HLH并不特異，但是所有懷疑HLH的病例均需要立刻檢查鐵蛋白水平，鐵蛋白升高則增加對HLH的懷疑。HLH的鐵蛋白峰值水平常高于發(fā)病水平，并且可以見到快速上升。因此，如果開始鐵蛋白水平?jīng)]有達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦動態(tài)檢測鐵蛋白水平以監(jiān)測趨勢和確立診斷。可溶性CD25：即可溶性白介素-2受體，是HLH-2004的診斷指標(biāo)之一，兒科患者97%升高。臨床有意義的升高增加了HLH的診斷可能性，但是也見于其他與T細(xì)胞激活相關(guān)的疾病，如風(fēng)濕性疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在重癥患者中sCD25的特異性和敏感性似乎不高。近來提出sCD25對于識別惡性腫瘤相關(guān)的HLH有特別作用，sCD25升高（＞3900U/mL）且鐵蛋白升高（＞1000ug/L）敏感性為84%，特異性為81%，并預(yù)示高死亡率風(fēng)險。很多實驗室沒有常規(guī)開展sCD25檢測，開展的實驗室也可能因回報時間的問題延誤診斷。等待sCD25結(jié)果不應(yīng)該成為延遲治療的原因。細(xì)胞因子譜、淋巴細(xì)胞分群和NK細(xì)胞活性：HLH患者巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的持續(xù)激活導(dǎo)致產(chǎn)生細(xì)胞因子過多，這種細(xì)胞因子血癥被認(rèn)為導(dǎo)致了HLH相關(guān)的多器官衰竭和死亡。兒科患者干擾素gamma和白介素-10升高與HLH相關(guān)，并且升高幅度預(yù)示疾病嚴(yán)重性。成人HLH數(shù)據(jù)有限，但發(fā)現(xiàn)有血漿干擾素gamma和腫瘤壞死因子水平升高，血清白介素-1受體拮抗劑、細(xì)胞間黏附因子-1、IL-6、IL-12和IL-18水平升高。與其他發(fā)熱性疾病相比，特定特征可能提示特定類型的誘因，但在常規(guī)臨床實踐中并沒有得到驗證。常規(guī)淋巴細(xì)胞亞群檢查對于評估淋巴細(xì)胞免疫性有價值，特別是CD4細(xì)胞計數(shù)減低患者。NK細(xì)胞活性減低或消失是HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)之一，與不良預(yù)后相關(guān)。細(xì)胞因子譜、淋巴細(xì)胞分群和NK細(xì)胞活性在很多實驗室沒有開展，這種情況下治療決策不應(yīng)該依賴這些檢查。骨髓活檢的作用：骨髓活檢中存在噬血細(xì)胞增多不是診斷HLH的成分條件或必要條件。在HLH-2004研究中，兒科患者82%骨髓涂片中有噬血細(xì)胞增多。有些HLH患者的噬血細(xì)胞增多是在其他組織（如肝臟）中發(fā)現(xiàn)的。骨髓活檢對于檢查HLH的誘因可能也有用，檢查時應(yīng)注意找惡性腫瘤浸潤，還可以考慮行微生物學(xué)檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)和積分系統(tǒng)HLH的分類診斷的積分系統(tǒng)常用有2個。在疑診HLH時可能需要動態(tài)計算積分，因為初始積分可能達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)。HiHSAC指南[7]認(rèn)為HScore對于成年人來說是最合適的積分系統(tǒng)。HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH-1994（HLH-94）標(biāo)準(zhǔn)是組織細(xì)胞學(xué)會為一項前瞻性臨床試驗提出的。確診必須符合下列5條中的5條：發(fā)熱：血細(xì)胞減少（至少2系：血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100G/L，中性粒細(xì)胞＜1.0G/L）；脾大；高甘油三酯血癥+/-低纖維蛋白原血癥（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L）；活檢證實噬血細(xì)胞增多。HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)，增加了3條實驗室標(biāo)準(zhǔn)。確診要求符合8條中至少5條：鐵蛋白大于500ng/mL；NK細(xì)胞活性低或無活性；sIL2Ra水平≥2400U/mL。盡管這些標(biāo)準(zhǔn)得到廣泛應(yīng)用，但是在成年患者的臨床實踐中有很多局限性。首先，它是針對兒科患者設(shè)計并在兒科患者中得到驗證的。強調(diào)遺傳學(xué)診斷，并且鐵蛋白500ug/L的閾值對于成人來說缺乏特異性。其次，這個標(biāo)準(zhǔn)中納入了sCD25和NK細(xì)胞功能這些特殊檢查，可能會導(dǎo)致延誤診斷。最后，其他在成人HLH患者中觀察到的特點，如轉(zhuǎn)氨酶升高，沒有納入。HLH可能性積分（HScore）可以用MDCalc網(wǎng)站的在線計算器獲取H-score，評估HLH可能性。積分由9個參數(shù)構(gòu)成，包括3項臨床指標(biāo)：免疫抑制基礎(chǔ)（無0分，有18分），發(fā)熱（＜38.4度0分，38.4-39.4度33分，＞39.4度49分）和器官腫大（無0分，肝大或脾大23分，肝大且脾大38分）；5項常規(guī)血液指標(biāo)：血細(xì)胞減少（1系0分，2系24分，3系34分），鐵蛋白（＜2000ng/mL0分，2000-6000ng/mL35分，＞6000ng/mL50分），甘油三酯（＜1.5mmol/L0分，1.5-4mmol/L44分，＞4mmol/L64分），纖維蛋白原（＞2.5g/L0分，≤2.5g/L30分），血清AST（＜30IU/L0分，≥30IU/L19分），和血細(xì)胞減少）；1項組織病理學(xué)指標(biāo)：組織噬血細(xì)胞增多（無0分，有35分）?？偡?37分，HLH可能性從低于1%（＜90分）至高于99%（＞250分）。最佳截定值可能是169[5]，敏感性93%，特異性86%。2020年一項對于2623例鐵蛋白＞500ug/L的重癥患者的隊列研究評估了HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)和HSore的診斷效能，HScore積分168分敏感性100%，特異性94%，顯示可靠性優(yōu)于HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)[5]。滿足HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)的4條作為診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性95.0%，特異性93.6%。將高鐵蛋白血癥標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整到3000ug/L，發(fā)熱調(diào)整為38.2度，敏感性升至97.5%，特異性升至96.1%[5]。然而，結(jié)果必須根據(jù)臨床情況解釋，例如，化療后的血細(xì)胞減少或者低血壓肝損傷導(dǎo)致的肝功能異?？赡軙诲e誤歸因于HLH，這樣就會導(dǎo)致HScore不可靠。HScore的優(yōu)勢在于它在成人患者中得到了驗證，應(yīng)用了常用的實驗室指標(biāo)，以及動態(tài)預(yù)測HLH的可能性。HScore中唯一需要侵入性檢查的是組織噬血細(xì)胞增多，而它在積分計算中的權(quán)重相對較小。指南[6]推薦符合HLH-2004的4項標(biāo)準(zhǔn)即啟動治療（特別是存在器官功能異常惡化時）。然而，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的部分檢查不能快速取得結(jié)果。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)完全達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)時，可能已經(jīng)進入臨終狀態(tài)，錯過了最佳干預(yù)時機。因此，應(yīng)考慮在達(dá)到傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)前就啟動治療。疾病嚴(yán)重程度和特異器官受累的評估嚴(yán)重程度評估初始評估應(yīng)包含嚴(yán)重程度的評估，并考慮升級護理和監(jiān)護的級別?？赡苄枰缙谑杖氡O(jiān)護病房。不良預(yù)后因素有高齡、惡性腫瘤誘發(fā)、鐵蛋白嚴(yán)重升高、更嚴(yán)重的血細(xì)胞較少、白蛋白降低、和CNS受累?？梢蒀NS受累原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH都可以累計CNS，這被認(rèn)為是預(yù)后不良因素。多數(shù)研究針對兒童原發(fā)HLH，有三分之一有神經(jīng)系統(tǒng)受累。成人HLH的研究也有類似發(fā)現(xiàn)?？焖僮R別和恰當(dāng)治療HLH的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)對于改善預(yù)后和指導(dǎo)HLH治療非常重要。HLH的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)各異。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時需要全面神經(jīng)系統(tǒng)檢查。推薦早期神經(jīng)科醫(yī)生介入以定位神經(jīng)功能缺損，指導(dǎo)檢查，指導(dǎo)治療，判斷神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的預(yù)后。HLH可表現(xiàn)為孤立的神經(jīng)炎癥性疾病，但更常見的情況是CNS表現(xiàn)為全身表現(xiàn)的一部分。CNS表現(xiàn)還可能是HLH誘因造成的腦或腦膜炎癥，腦增強MRI有助于鑒別這兩種情況，如果有指征可行腦活檢。所有神經(jīng)系統(tǒng)異常的患者都應(yīng)行腰椎穿刺，理想情況下應(yīng)在MRI檢查后做以避免假陽性軟腦膜強化。常規(guī)腦脊液檢查包括腦脊液壓力，細(xì)胞計數(shù)，蛋白，葡萄糖，細(xì)菌培養(yǎng)，病毒PCR，寡克隆帶。推薦檢查特異病毒譜，如單純皰疹病毒1，單純皰疹病毒2，帶狀皰疹病毒，人類皰疹病毒6，巨細(xì)胞病毒，EB病毒，和腸病毒的PCR分析。有指征的話行細(xì)胞學(xué)、cytospin、免疫球蛋白、梅毒、結(jié)核和神經(jīng)退行性疾病指標(biāo)等。有報道腦脊液新喋呤對于原發(fā)性HLH是CNS炎癥的指標(biāo)，但是它并不特異，很多CNS感染和自身炎癥疾病中也升高。意識水平波動或減弱、間斷意識混亂、易激惹或躁動、發(fā)作性抽搐等提示腦病。此時，腦MRI可能是正常的，腦脊液可能沒有細(xì)胞，蛋白水平正常或臨界升高，反應(yīng)血腦屏障通透性改變。HLH患者出現(xiàn)腦病說明全面神經(jīng)功能失常，可能的原因是全身性感染、代謝紊亂、藥物毒性或細(xì)胞因子風(fēng)暴。應(yīng)著重于HLH本身的治療，神經(jīng)系統(tǒng)可能會隨著全身狀況改善而恢復(fù)。抽搐可以見于各種病因的腦病。腦電圖可以鑒別腦?。◤浡ǎ┖桶d癇波，可以指導(dǎo)抗癲癇治療。心血管功能失常對于HLH的心血管功能失常缺乏研究，越來越多的病例報道提示心血管功能失常是造成HLH患者死亡的重要原因之一。、心血管基線檢查應(yīng)包括肌鈣蛋白，NT-proBNP（＞1000pg/mL提示心臟不能處理液體負(fù)荷），ECG，和經(jīng)胸超聲心動圖。少量心包積液常見。所有HLH患者應(yīng)每日查肌鈣蛋白，每72小時動態(tài)觀察NT-proBNP和經(jīng)胸超聲心動圖。HLH誘因的檢查識別HLH的誘因至關(guān)重要；特發(fā)性HLH預(yù)后特別差。組合1包含了確診HLH和常見誘因的檢查。盡量在24-48小時完成這些檢查。組合2是進一步的檢查，應(yīng)在幾天內(nèi)完成，部分檢查僅適用于某些病人群。評估感染病毒感染是HLH最常見的病因。感染可以直接誘發(fā)HLH，也可以誘發(fā)高危人群（如淋巴瘤或紅斑狼瘡）出現(xiàn)HLH。如果考慮感染，請感染科專家會診。檢查要關(guān)注CT不容易發(fā)現(xiàn)的問題，如皮疹、心臟雜音、口腔或生殖器潰瘍和尿常規(guī)。初步感染篩查應(yīng)包括3次血培養(yǎng)，血清學(xué)（EBV、CMV、甲乙丙戊型肝炎病毒、HIV、人類T淋巴細(xì)胞病毒1和2、微小病毒）。呼吸道病毒咽拭子（包括SARS-CoV-2）。臨床需注意應(yīng)用IVIG后供者的抗體可造成結(jié)果的誤讀，推薦在應(yīng)用IVIG前保存好血清。如果懷疑利什曼原蟲病應(yīng)送檢骨髓鏡檢和PCR，抗酸桿菌鏡檢，分枝桿菌培養(yǎng)，結(jié)核分枝桿菌PCR。脾臟活檢可送檢鏡檢、利什曼原蟲PCR和分枝桿菌檢查。肝活檢可送檢結(jié)核培養(yǎng)和PCR。宏基因組次帶測序可能有助于識別感染誘因。EB病毒原發(fā)EB病毒感染或潛伏EB病毒再激活可以觸發(fā)HLH。這些病例通?？梢詸z測到高病毒載量。應(yīng)用PCR和血清學(xué)評估EB病毒狀態(tài)很重要。如果檢測到EB病毒，應(yīng)行血清學(xué)鑒別原發(fā)感染與再激活。動態(tài)PCR檢查檢測病毒血癥。如果考慮EB病毒的病毒血癥是導(dǎo)致HLH的主要因素，建議進行原發(fā)性HLH的遺傳學(xué)檢查。EB病毒再激活也可能是其他病因觸發(fā)HLH的旁觀者效應(yīng)。這種情況下通常病毒載量低。EB病毒還可以導(dǎo)致淋巴瘤觸發(fā)HLH。EB病毒導(dǎo)致的淋巴瘤應(yīng)通過血清LDH、CT和活檢排查。評估惡性腫瘤成年患者應(yīng)高度懷疑惡性腫瘤（特別是淋巴瘤），原因是其相對常見而且預(yù)后差。必須申請斷層影像學(xué)以查找可能的惡性腫瘤、可能的活檢部位以及排除感染病灶?？梢赃x擇PET-CT；但如果沒有條件行PET-CT或者申請PET-CT時間可能延遲，那么就選擇頸胸腹盆CT。可能的情況下，盡量在完成影像學(xué)檢查和組織活檢后再應(yīng)用激素，以免掩蓋淋巴瘤。這種情況下，可考慮阿那白滯素作為一線治療，但是常常在活檢前就需要啟動激素治療；這種情況下，組織學(xué)結(jié)果需要慎重分析，可能需要多次重復(fù)組織活檢以滿足診斷所需。有些開始被診斷為特發(fā)性HLH的患者，在多輪檢查以后發(fā)現(xiàn)實際上是惡性腫瘤相關(guān)性HLH。sCD25可以作為無創(chuàng)的篩查工具。T細(xì)胞淋巴瘤是導(dǎo)致HLH最常見的血液系統(tǒng)腫瘤，血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤是常被忽略的病因。血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見的結(jié)外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，特點是腫瘤細(xì)胞在血管腔內(nèi)增殖。血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤的表現(xiàn)常不特異而且沒有淋巴瘤腫大而常難以診斷。增加對于本病的認(rèn)識和更早得到診斷生存率46-60%。如果懷疑血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤，應(yīng)將骨髓涂片和活檢作為一線檢查。如果結(jié)果沒有診斷意義，從大腿、腹部和上臂外觀正常皮膚3個不同的含脂肪的區(qū)域隨機切開深部皮膚活檢（6mm或8mm）。典型的血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤常位于皮下脂肪組織，因此標(biāo)準(zhǔn)打孔活檢不足以診斷血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤。評估自身免疫和自身炎癥性疾病與HLH相關(guān)的風(fēng)濕性疾病最常見的是成人Still病，系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和成人Still病被認(rèn)為是同一疾病譜的部分，特別容易導(dǎo)致HLH；對這一人群IL-18有助于HLH的確診和監(jiān)測。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎10%患者導(dǎo)致顯性HLH，另外30-40%亞臨床HLH。其他HLH相關(guān)的風(fēng)濕性疾病有結(jié)節(jié)病、川崎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、血管炎、干燥綜合征和肌炎。免疫調(diào)節(jié)治療也增加了感染或觸發(fā)HLH的傾向；因此這類患者應(yīng)警惕HLH?？梢娠L(fēng)濕性疾病的患者應(yīng)請風(fēng)濕科會診。自身抗體檢查應(yīng)包含抗核抗體、ANCA、和ENA抗體，可能還需要補體、抗雙鏈DNA抗體、抗磷脂抗體、肌炎譜和免疫球蛋白。HLH還和其他系統(tǒng)性炎癥性疾病相關(guān)，如炎癥性腸病，鑒別時也應(yīng)該考慮，如果懷疑，應(yīng)盡快檢查。可疑原發(fā)性HLH的評估歷史上曾認(rèn)為HLH是兒童期發(fā)病，但成人HLH也越來越多發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)缺陷。例如，一項研究中，診斷為HLH的成人患者14%發(fā)現(xiàn)有PRF1、MUNC13-4和STXBP2等基因的致病性突變。這些突變腸導(dǎo)致功能的部分缺陷而非完全喪失。功能的部分缺陷可能解釋了發(fā)作年齡遲；該研究中有2例有遺傳學(xué)缺陷的患者在70歲以后發(fā)生HLH。反復(fù)感染病史、軀體畸形或色素沉著異常、父母近親結(jié)婚、有HLH致病突變或年輕時不明原因死亡家族史，應(yīng)考慮原發(fā)性HLH檢查。繼發(fā)于EBV或CMV而沒有淋巴瘤或其他誘因時也應(yīng)考慮原發(fā)性HLH檢查?？紤]請兒科會診，因為兒科醫(yī)生可能更熟悉遺傳性疾病的臨床表型。檢查原發(fā)性HLH有助于了解HLH復(fù)發(fā)的可能性，評估家庭成員發(fā)生HLH的風(fēng)險，最終，判斷是否需要骨髓移植。原發(fā)性HLH的檢查可以分為四大類。第一類是分析免疫球蛋白水平和T細(xì)胞亞群，可以識別其他相關(guān)的免疫缺陷。第二類是流式細(xì)胞術(shù)，檢查表面蛋白表達(dá)的缺失、存在或減少。這些檢查有助于快速確定疑診原發(fā)性HLH。穿孔素、SH2D1A、XIAP、CD27和CD70等蛋白均與原發(fā)性HLH相關(guān)。如果穿孔素低，有指征進一步檢查PRF1突變。SH2D1A和XIAP突變檢查僅男性患者有指征。如果SH2D1A低，有指征檢查SH2D1A遺傳學(xué)分析以診斷X連鎖淋巴增生綜合征1型。如果XIAP低，有指征檢查XIAP突變和X連鎖淋巴增生綜合征2型。CD27和CD70表達(dá)變化罕見，與EBV驅(qū)動的HLH相關(guān)。另一類原發(fā)性HLH檢查是用流式細(xì)胞術(shù)檢查T細(xì)胞或NK細(xì)胞在刺激后脫顆粒的能力。顆粒釋放分析檢測CD107a（也稱為LAMP-1）可能有助于診斷不能原因的成人發(fā)病的HLH。最后，可以行已知易感基因的基因測序或全外顯子測序。除了確定已知可致HLH的基因，目前，已發(fā)現(xiàn)有92個多態(tài)性未分類與HLH相關(guān)但被認(rèn)為有HLH傾向。有時即使功能檢查正常也應(yīng)行遺傳學(xué)檢查，例如HLH被認(rèn)為是免疫缺陷綜合征的一部分時。HLH的特殊免疫學(xué)檢查T細(xì)胞亞群：包括B細(xì)胞（CD19+），NK細(xì)胞（CD56+），CD4+，CD8+，純真（CD45+，CD27+）和效應(yīng)（CD45+，CD27-）細(xì)胞，和記憶（CD45-CD27-）T細(xì)胞亞群。有助于檢查原發(fā)性免疫缺陷。蛋白表達(dá)的流式細(xì)胞術(shù)：穿孔素，SH2D1A（僅男性），XIAP（僅男性），CD27-CD70。有助于快速確認(rèn)疑診原發(fā)性HLH。脫顆粒或顆粒釋放試驗的功能性流式細(xì)胞術(shù)：CD107a。如果低，提示存在原發(fā)性HLH的3-5、GS-2、CH、HP-2型突變之一；異常脫顆粒是HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)之一（NK功能）。次代測序遺傳學(xué)檢查：所有已知HLH基因（目前有92個）。原發(fā)性免疫缺陷NGS譜（TIGeR）包含原發(fā)性免疫缺陷基因。特殊病人群免疫缺陷患者免疫缺陷患者重癥HLH風(fēng)險增加，這類患者其他病原也可以導(dǎo)致HLH（組合2）。免疫缺陷患者包括長期應(yīng)用免疫抑制劑者，同種異型骨髓移植或?qū)嶓w器官移植受體，有原發(fā)性免疫缺陷病、HIV或惡性腫瘤（特別是應(yīng)用化療）者。免疫缺陷患者還需要篩查的感染有人類皰疹病毒6、丙型肝炎病毒和腺病毒PCR?？伤蜋z樣本檢查人類皰疹病毒8、單純皰疹病毒、微小病毒和戊型肝炎病毒的PCR?？蓹z查隱球菌抗原、beta-D-聚糖、以及糞便找蟲卵和寄生蟲。CART細(xì)胞治療患者越來越多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者應(yīng)用CART細(xì)胞治療。這種治療的急性毒性有細(xì)胞因子釋放綜合、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、B細(xì)胞再生障礙和嚴(yán)重血細(xì)胞減少。遇到目標(biāo)抗原時CART細(xì)胞激活導(dǎo)致產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子和干擾素gamma），從而驅(qū)動更多促炎因子分泌（包括IL-1和IL-6）。這個過程的臨床表現(xiàn)與HLH類似，如發(fā)熱、鐵蛋白升高、LDH升高、凝血紊亂和器官功能失常。CART細(xì)胞治療的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如抽搐）可類似CNSHLH。因此，CART細(xì)胞治療驅(qū)動的細(xì)胞因子釋放綜合征可能難以與HLH鑒別。估計CATT細(xì)胞治療后大約3-5%的患者發(fā)生HLH，這組患者表現(xiàn)出CART細(xì)胞的擴張和持續(xù)存在；而且發(fā)生HLH與預(yù)后不良相關(guān)。這種情況下HScore被認(rèn)為不可靠。推薦診斷CART細(xì)胞治療相關(guān)HLH的標(biāo)準(zhǔn)是在細(xì)胞因子釋放綜合征期鐵蛋白峰值超過10000ug/L，加下列兩項之一：肝腎或肺器官毒性超過3級，骨髓或其他器官噬血細(xì)胞增多。在檢查CART細(xì)胞治療發(fā)生HLH的誘因時，應(yīng)排除感染誘因，尤其要關(guān)注病毒學(xué)。治療原則基礎(chǔ)病因治療：最根本的治療可能是找出HLH的病因并予以治療?；A(chǔ)病因在可能的情況下應(yīng)盡量積極治療，例如：惡性腫瘤可能需要聯(lián)合化療；感染合理應(yīng)用抗生素治療，EBV相關(guān)的HLH應(yīng)用魯索利替尼可能會降低病毒載量；風(fēng)濕性疾病暴發(fā)可能需要激素沖擊或強化免疫抑制方案。免疫抑制：地塞米松，所有患者至少予以10mg/m2體表面積（大約15-20mg/d）；單用考慮40mg/d。繼發(fā)性HLH考慮地塞米松10mg/m2/d聯(lián)合下列藥物之一：阿那白滯素（特別是感染或風(fēng)濕相關(guān)的），魯索利替尼（特別是惡性腫瘤或EBV相關(guān)的），環(huán)孢菌素。家族性HLH考慮中等劑量地塞米松加依托泊甙。這些治療顯然對于嚴(yán)重感染患者有禁忌，因此確定診斷對于啟動治療非常重要。HLH-94方案開始于國際合作研究納入的113例患兒。這個方案聯(lián)合地塞米松、依托泊甙、環(huán)孢菌素A和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，然后部分行骨髓移植。該研究3年生存率55%，5年生存率22%，骨髓移植者3年生存率62%，明顯優(yōu)于不采用該方案時死亡幾乎不可避免的狀況。HLH-2004方案納入原發(fā)性和繼發(fā)性HLH患者，對先前的方案做了輕微修改，把環(huán)孢菌素加入初始聯(lián)合治療中，有神經(jīng)系統(tǒng)功能異常者增加鞘內(nèi)注射類固醇激素。研究分析顯示提前應(yīng)用環(huán)孢菌素或鞘內(nèi)注射類固醇激素都沒有進一步改善預(yù)后。治療反應(yīng)的觀察：發(fā)熱曲線；鐵蛋白水平，CRP；D二聚體和纖維蛋白原水平；肝功能指標(biāo)；血細(xì)胞減少（血常規(guī)）。類固醇激素類固醇激素是HLH治療的核心：激素是HLH治療最常用的藥物，大多數(shù)方案都包含不同劑量的激素。激素的用量缺乏確切證據(jù)。地塞米松CNS穿透性好，可能是最佳的激素選擇。激素的相對禁忌癥：未控制的感染，可能需要同時使用中等劑量激素和抗菌藥物；可疑淋巴瘤，激素抑制淋巴瘤導(dǎo)致后續(xù)診斷困難，盡量在啟動治療前完成影像學(xué)檢查和組織活檢（可以暫時先用阿那白滯素），然后有時不可能。中等劑量激素：地塞米松10mg/m2體表面積（約15-20mg/d）。這個劑量可能適用于HLH早期或行將發(fā)生時，但不適合暴發(fā)性HLH。對于重癥病例，中等劑量激素可能需要聯(lián)合阿那白滯素或魯索利替尼。激素沖擊：一般指靜脈甲潑尼龍1000mg/d，共3天，然后較小劑量激素（如2-3mg/kg/d）。潛在指征：風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH（即巨噬細(xì)胞激活綜合征）；神經(jīng)系統(tǒng)受累。優(yōu)點是花費低。缺點是超大劑量激素增加侵襲性真菌感染（如曲霉菌）風(fēng)險。拮抗IL1阿那白滯素的優(yōu)點：一些兒科和成人研究提示阿那白滯素安全有效。阿那白滯素調(diào)節(jié)免疫同時并不產(chǎn)生明顯的免疫抑制，不會干擾腫瘤的檢查，在感染性休克的RCT中阿那白滯素在非常大的劑量（48mg/kg/d）下也是安全的?？傮w而言，指南推薦阿那白滯素作為HLH的二線藥物，排在激素治療后。阿那白滯素的缺點：最主要的缺點是價格昂貴，而治療HLH常常需要大劑量阿那白滯素。在感染觸發(fā)的HLH中的應(yīng)用：一項阿那白滯素治療感染性休克的III期RCT未顯示獲益。然后，合并器官衰竭的患者亞組死亡率下降。對于該研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)有HLH特征的患者亞組死亡率下降。該研究中的阿那白滯素用量為100mg靜脈推注后以1-2mg/kg/hr輸注72小時。對于COVID-19的回顧性研究發(fā)現(xiàn)100mgBID皮下注射不能改變炎癥標(biāo)志物，但5mg/kgBID靜脈用可能有益。在風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH中的應(yīng)用：可能需要高劑量（如4-10mg/kg/d分次給藥）。藥理學(xué)和HLH阿那白滯素劑量：正常腎功能患者阿那白滯素的半衰期是4-6小時，在存在腎衰竭（GFR＜30mL/min）時延長至8-10小時。門診治療穩(wěn)定風(fēng)濕性疾病，100mg皮下QD。然而，這個劑量可能遠(yuǎn)不足以治療HLH。對于HLH，可能需要增加給藥頻次（如Q12H或Q6H）和給藥劑量（如5-10mg/kg/d），可以皮下或靜脈給藥，但優(yōu)先選擇靜脈給藥。JAK抑制魯索利替尼：是一種小分子的Janus激酶（JAK1和JAK2）抑制劑，Janus激酶參與大量的細(xì)胞因子信號途徑（包括來源于干擾素gamma，IL-6，IL-2和IL-12的信號）。魯索利替尼通常用于MDS的門診維持治療，但是正在向抗炎藥轉(zhuǎn)變。魯索利替尼總體看來非常安全。它可能會增加一些慢性病毒感染（如HBV）和結(jié)核的風(fēng)險。魯索利替尼導(dǎo)致細(xì)胞因子功能一過性受損。系列病例提示魯索利替尼對于HLH有效：一項研究報道5例繼發(fā)性HLH患者應(yīng)用15mgBID治療成功；一項研究報道34例難治或復(fù)發(fā)HLH應(yīng)用魯索利替尼作為補救治療，完全緩解率15%，部分緩解率59%；有應(yīng)用魯索利替尼治療HIV相關(guān)EBV導(dǎo)致HLH和組織胞漿菌病導(dǎo)致HLH的報道，提示魯索利替尼可能對于感染患者是安全的?？赡艿牟涣际录醒?xì)胞減少和肝毒性。Baricitinib：可降低COVID患者死亡率，證明baricitinib可安全有效地用于重癥患者的治療。用于非COVIDHLH的直接證據(jù)少，有一例病例報道繼發(fā)于Still病的HLH應(yīng)用激素、環(huán)孢菌素和依托泊甙治療失敗后應(yīng)用baricitinib成功，應(yīng)用劑量于COVID相同（4mg/d）。可能的不良事件有轉(zhuǎn)氨酶水平升高，中性粒細(xì)胞缺乏和血小板增多。魯索利替尼與baricitinib比較：都是JAK1/JAK2抑制劑，對于HLH可能效果近似。臨床中，考慮：哪種藥物可及；baricitinib從腎臟清除，嚴(yán)重腎衰竭時劑量不易判斷；魯索利替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過CYP3A4，也通過CYP2C19，可能會有藥物相互作用。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢菌素，他克莫司）他克莫司通過對鈣調(diào)磷酸酶和MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）通路的作用阻斷T細(xì)胞激活和IL-2生成。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療HLH并沒有很強力的證據(jù)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的優(yōu)點：可以提供細(xì)胞因子抑制（從而減少對大劑量激素的需求從而降低激素相關(guān)副作用）；與其他免疫抑制治療（如麥考酚酯、硫唑嘌呤）相比起效快；相對易得。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的缺點：腎損傷風(fēng)險；潛在神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括PRES；治療窗窄，需要密切監(jiān)測血藥濃度（對部分醫(yī)院有挑戰(zhàn)性，取決于實驗室檢測環(huán)孢菌素水平的頻度）。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的指征：主要用于風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH（即巨噬細(xì)胞激活綜合征）；藥物誘發(fā)的HLH：環(huán)孢菌素似乎對于DRESS綜合征（和HLH有很大重疊）特別有效；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可用于其他治療效果差的HLH，CriticalCareMedicine2022年指南推薦應(yīng)用激素治療效果不滿意的患者加用IL-1抑制或環(huán)孢菌素治療。環(huán)孢菌素劑量：2022年EULAR/ACR指南推薦2-7mg/kg/d，分兩次應(yīng)用。CriticalCareMedicine2022年指南推薦從2mg/kg/d，分兩次應(yīng)用開始，目標(biāo)血清水平100-150ng/mL。他克莫司：他克莫司可能可以替代環(huán)孢菌素，對于他克莫司的直接證據(jù)很少，但是它的作用和環(huán)孢菌素極為近似。如果醫(yī)院不能監(jiān)測環(huán)孢菌素水平，可以用他克莫司替代環(huán)孢菌素。2022年EULAR/ACR指南推薦他克莫司劑量為0.1mg/kg/d，分12小時用藥（即0.05mg/kgQ12H），目標(biāo)谷濃度8-20ng/mL。依托泊甙傳統(tǒng)上，HLH治療的HLH-2004方案有地塞米松和依托泊甙。這些方案是針對兒童由于NK細(xì)胞功能缺乏導(dǎo)致的先天性HLH設(shè)計的。依托泊甙的指征：可能最適用于家族性HLH；嚴(yán)重EBV相關(guān)HLH；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：各種類型HLH可發(fā)生嚴(yán)重CNS受累，此時應(yīng)及時應(yīng)用依托泊甙預(yù)防晚期神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)；HLH其他治療效果不佳。對于特異疾病誘發(fā)的成年HLH患者，依托泊甙的作用不明?？赡苡行?。問題在于阿那白滯素或魯索利替尼可能有相似的效果和毒性小。依托泊甙可能的并發(fā)癥：骨髓移植，后部可逆腦病綜合征（PRES）和繼發(fā)性白血病。由于依托泊甙的毒性，其應(yīng)用需要HLH診斷更明確。如果診斷不明確，在疾病早期應(yīng)用其他治療更合理（如激素，阿那白滯素，魯索利替尼）。鑒別診斷癥狀缺乏特異性，而且常見于基礎(chǔ)的全身性感染或惡性腫瘤。兒童有提示川崎病或中毒休克綜合征者應(yīng)高度可疑該癥。成年人多器官衰竭伴血細(xì)胞減少、凝血病和標(biāo)準(zhǔn)治療無效者應(yīng)高度可疑該癥。鑒別診斷根據(jù)每位患者的具體臨床表現(xiàn)。下列疾病與HLH表現(xiàn)類似：肝?。粸?zāi)難性抗磷脂抗體綜合征（CAPS）；感染性休克；藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀（DRESS），DRESS和HLH有重疊；風(fēng)濕性疾病暴發(fā)；蜱傳性疾?。ㄈ缛耸攘＜?xì)胞無形體?。部梢哉T發(fā)HLH。預(yù)后惡性腫瘤相關(guān)HLH中位生存時間僅2.8個月，非惡性腫瘤相關(guān)HLH為10.7個月。參考文獻：1.InternetBookofCriticalCare(IBCC)，June5,20242.StatPearls,LastUpdate:March27,20233.PediatrBloodCancer2015;62:346–3524.Lancet2014;383:1503-1516.5.Hemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillpatients:diagnosticreliabilityofHLH-2004criteriaandHScore.CriticalCare2020;24:2446.Consensus-basedguidelinesfortherecognition,diagnosis,andmanagementofhemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillchildrenandadults.CritCareMed2022;50:860-8727.Diagnosisandinvestigationofsuspectedhaemophagocyticlymphohistiocytosisinadults:2023HyperinflammationandHLHAcrossSpecialityCollaboration(HiHASC)consensusguideline.LancetRheumtol2024;6:e51-e62
警惕噬血細(xì)胞綜合征本文內(nèi)容主要參考“中國噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細(xì)胞綜合征，即噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細(xì)胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。以發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關(guān)。按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH通?？煞譃椤霸l(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認(rèn)識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認(rèn)為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細(xì)胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關(guān)HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細(xì)胞腫瘤等。（2）風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH，又稱巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結(jié)炎等。（3）感染相關(guān)HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當(dāng)患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細(xì)胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應(yīng)注重復(fù)查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)完善HLH確診相關(guān)的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細(xì)胞活性：降低是指NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的功能下降，不能以NK細(xì)胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細(xì)胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標(biāo)之一。（5）細(xì)胞因子譜：HLH相關(guān)細(xì)胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當(dāng)符合HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8項指標(biāo)中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當(dāng)患者符合4項標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化，并重復(fù)評估HLH相關(guān)指標(biāo)。當(dāng)患者符合3項及以下標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)監(jiān)測病情變化，必要時重復(fù)評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應(yīng)仔細(xì)詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細(xì)了解特殊用藥史和旅行史。2.細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的功能受損。流式細(xì)胞術(shù)檢測NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應(yīng)的蛋白表達(dá)量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標(biāo)準(zhǔn)?；驕y序的推薦指征：（1）細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查：完善細(xì)菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結(jié)合PET‐CT等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。1歲以上的患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風(fēng)濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細(xì)胞及血小板升高，C‐反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標(biāo)的異常和血細(xì)胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標(biāo)。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導(dǎo)緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復(fù)發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學(xué)伏邪溫病范疇?；颊哒撚趦?nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關(guān)系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達(dá)到“邪去正安”的目的。