口腔頜面-頭頸腫瘤科

1、 馬來酸噻嗎洛爾治療血管瘤的有效性 多項研究證實，馬來酸噻嗎洛爾治療血管瘤效果較好，對增殖期及消退期血管瘤均有效，增殖期優(yōu)于消退期。馬來酸噻嗎洛爾作為選擇性β受體阻滯劑局部外用，其療效和口服普萘洛爾療效無顯著差異，但全身不良反應(yīng)顯著少于口服普萘洛爾；而且，局部治療給藥方便，刺激性小，患兒耐受性好，成本低，更容易被接受。目前已有《外用馬來酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤中國專家共識》。 2、 馬來酸噻嗎洛爾治療血管瘤的缺點 目前國內(nèi)尚無商品化噻嗎洛爾凝膠制劑，市售馬來酸噻嗎洛爾滴眼液為水溶液制劑，使用不方便，敷藥后容易蒸發(fā)，皮膚吸收率低，劑量不容易掌握，特殊部位使用不便，長期使用會致皮膚干燥、脫皮。 3、 醫(yī)用皮膚護理敷料（凝膠）克服以上缺點 凝膠作為馬來酸噻嗎洛爾的新用藥載體，可以很好的克服以上問題。目前可用的商品化凝膠主要包含三種成分：醫(yī)用級透明質(zhì)酸、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉。以上成分可以幫助可以更好的溶解藥物；促進藥物成膜，減少藥物揮發(fā)，使藥物緩慢釋放；促進皮膚的透皮吸收；同時保濕、修護皮膚，減少不良反應(yīng)。凝膠中沒有任何活性藥物成分，無毒，不改變藥物的本身特性，與馬來酸噻嗎洛爾混合使用，提高藥物的作用。 4、 馬來酸噻嗎洛爾+醫(yī)用皮膚護理敷料（凝膠） 使用方法 （1） 馬來酸噻嗎洛爾滴眼液5ml+凝膠5ml充分混勻（具體方法見文末圖片 或 掃描凝膠包裝盒二維碼）； （2） 將混合后的凝膠涂于血管瘤表面，用棉簽輕柔按摩約30秒，再次擠出適量（根據(jù)血管瘤面積），均勻涂抹約1-2mm，待干燥成膜； （3） 每天使用3次，間隔6-8小時/次，下次混合凝膠前，清水洗凈。 5、 治療后反應(yīng) （1） 馬來酸噻嗎洛爾凝膠外用后3天—3周起效，平均起效時間為8天，治療有效率為88.9%，對薄的、表淺型血管瘤效果最好； （2） 治療后1個月，瘤體張力均有不同程度降低，顏色變淡，體積縮小，原有潰瘍者滲出減少、創(chuàng)面縮??； （3） 用藥后3 個月，病灶變化更加明顯；以后血管瘤逐漸縮小，顏色繼續(xù)變淺。 6、 停藥指征 （1） 血管瘤完全或基本消失可考慮停藥，可采取逐漸減量或減少使用頻率的方式，逐漸停藥。如停藥后有反彈，可繼續(xù)用藥2—4周； （2） 如連續(xù)涂藥1個月無明顯消退，可考慮停藥。并咨詢醫(yī)生，選擇其他治療方式； 7、 用藥不良反應(yīng) 局部使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液+醫(yī)用皮膚護理敷料（凝膠）治療嬰幼兒血管瘤安全性較高。目前觀察到的全身不良反應(yīng)包括心率下降、低血壓、過敏、腹瀉、嘔吐、低血糖等，局部不良反應(yīng)包括脫皮、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫等。如果在黏膜表面或者更薄的皮膚部位以及血管瘤的潰瘍區(qū)域局部給藥，則可能增加藥物的全身性吸收，導(dǎo)致全身不良反應(yīng)。 如癥狀明顯，考慮停藥，咨詢醫(yī)師。 8、 注意事項 （1） 配置好的馬來酸噻嗎洛爾凝膠需置于4—8℃冷藏保存，使用時間不超過10天； （2） 馬來酸噻嗎洛爾凝膠僅涂血管瘤區(qū)域，盡量不涉及正常皮膚，避免入眼、入口； （3） 如正常皮膚出現(xiàn)不良反應(yīng)，可考慮減少使用次數(shù)； （4） 用藥期間，飲食無特殊禁忌。 9、 總結(jié) 馬來酸噻嗎洛爾可加快血管瘤消退進程，同時凝膠制劑克服了馬來酸噻嗎洛爾滴眼液的缺點，安全性較高。馬來酸噻嗎洛爾針對“淺表”血管瘤效果較好，但血管瘤根據(jù)分型不同，有不同的治療方式，不可擅自用藥，需咨詢醫(yī)師。 藥物混合具體方法

專家簡介：季彤，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科，行政副主任。擅長頭頸部肉瘤的診治、口腔頜面-頭頸腫瘤的外科治療與頭頸顯微外科功能性重建。專家簡介：曹巍，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，口腔頜面頭頸腫瘤科專家、副主任醫(yī)師，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向為口腔癌的臨床和基礎(chǔ)研究。擅長頭頸部肉瘤的診治、口腔頜面部腫瘤診治和缺損修復(fù)。病例介紹：牙齒隱隱作痛，能熬就熬吧。1年前33歲的蔣先生感到左下頜輕微牙痛，由于不影響生活，也沒放在心上。半年前他的左頜部逐漸腫脹，還有點疼，誤以為長智齒，自己吃了幾天消炎藥治療。但誰知道腫的地方越來越大，一直到現(xiàn)在像雞蛋似的。蔣先生意識到問題嚴重性，便趕緊前往醫(yī)院就診。CT檢查結(jié)果，頜骨被病變“吃掉”了一大半，里面空了一個“大窟窿”，也就是說，他左側(cè)下頜骨體存在大范圍的骨質(zhì)破壞。經(jīng)醫(yī)生診斷，蔣先生患得是“下頜成釉細胞瘤”。什么是細胞瘤？如何治療呢？成釉1、什么是成釉細胞瘤？成釉細胞瘤是一種常見的牙源性腫瘤。主要來源于頜骨內(nèi)牙源性上皮殘余所導(dǎo)致的頜骨中心性腫瘤，由于瘤細胞的形態(tài)與牙胚中的成釉細胞相似，故稱為成釉細胞瘤。2、成釉細胞瘤是癌癥嗎？頜骨成釉細胞瘤被歸為是一種良性腫瘤，很少發(fā)生惡變或者轉(zhuǎn)移，但由于它具有局部浸潤性生長的特點，故實際上屬于臨界瘤，即惡性腫瘤和良性腫瘤之間的一種腫瘤。原發(fā)性惡性頜骨成釉細胞瘤或頜骨成釉細胞瘤惡變極為少見。界于3、成釉細胞瘤臨床表現(xiàn)？(1)成釉細胞瘤多見于青壯年（20～30歲），男女發(fā)病無差異，一般好發(fā)于下頜骨的磨牙區(qū)和升支部（占70％以上）。(2)成釉細胞瘤生長緩慢，病程較長，早期無自覺癥狀，后期由于腫瘤逐漸增大使頜骨膨隆，顏面出現(xiàn)畸形，可影響咀嚼、語言等功能。(3)當(dāng)腫瘤侵犯牙槽骨時，可使牙齒移位、松動甚至脫落。4、成釉細胞瘤如何治療？手術(shù)是治療成釉細胞瘤的唯一有效方法。成釉細胞瘤雖屬良性腫瘤，但呈局部浸潤性生長，單純行瘤體刮除術(shù)容易復(fù)發(fā)，反復(fù)發(fā)作可發(fā)生惡變。因此手術(shù)原則是將腫瘤和腫瘤外至少0.5cm左右的骨質(zhì)同時切除，根據(jù)缺損大小同時行骨移植以恢復(fù)面部外形和咀嚼功能。5、成釉細胞瘤術(shù)后修復(fù)難不難？如何修復(fù)？成釉細胞瘤手術(shù)切除病變的下頜骨，然而切除簡單，修復(fù)難。下頜骨的修復(fù)難點在于：(1)頜骨的修復(fù)重建對咬合功能恢復(fù)要求較高，手術(shù)中對位稍有偏差即可出現(xiàn)咬合問題，導(dǎo)致患者術(shù)后無法正常吃飯生活。(2)頜骨具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和曲面形態(tài)，與周圍結(jié)構(gòu)鄰接關(guān)系復(fù)雜，恢復(fù)這些個性化特征增加了術(shù)式難度；(3)頜骨位于面部重要的位置，不像身體其他的部位可以衣物遮蓋，修復(fù)重建時候美學(xué)方面需要特別重視。(4)口腔環(huán)境是有菌環(huán)境，不利于頜骨重建術(shù)后愈合。成釉細胞瘤術(shù)后缺損，多數(shù)患者可自體骨移植修復(fù)，優(yōu)點是修復(fù)能力比較強，將來能跟剩余的骨頭長成一體，同時為以后再鑲牙、種牙提供了便利條件。釆用對于缺損在5厘米以下的下頜骨，可以使用不帶血管的髂骨修復(fù)，不帶血管的髂骨修復(fù)方法簡單，手術(shù)創(chuàng)傷小。但不帶血管的髂骨抗感染能力低，手術(shù)后相對容易感染。如缺損的下頜骨長度在5厘米和8厘米之間，要使用帶血管的髂骨，大于8厘米以上，目前以帶血管的腓骨修復(fù)重建為主。

專家簡介：季彤，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科，行政副主任。擅長頭頸部肉瘤的診治、口腔頜面-頭頸腫瘤的外科治療與頭頸顯微外科功能性重建。專家簡介：曹巍，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，口腔頜面頭頸腫瘤科專家、副主任醫(yī)師，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向為口腔癌的臨床和基礎(chǔ)研究。擅長頭頸部肉瘤的診治、口腔頜面部腫瘤診治和缺損修復(fù)。骨肉瘤是最常見的骨源性惡性腫瘤，年發(fā)病率約為1/10萬，好發(fā)于兒童及青少年，且于長骨多見。頭頸部骨肉瘤約占全身骨肉瘤的6%～ 10%，好發(fā)年齡為 30～40歲，以上下頜骨發(fā)病為主。頭頸部骨肉瘤的致病因素多樣：基因突變、局部放射、既往骨相關(guān)疾病以及局部外傷均曾被視為潛在致病因素見諸于文獻。頭頸部骨肉瘤的病理學(xué)亞型豐富，普通型骨肉瘤(conventionalos-teosarcom)、繼發(fā)性骨肉瘤(secondary osteosarcoma)為最常見亞型，腫瘤性成骨、破骨是此類疾病鏡下的主要病理學(xué)表現(xiàn)。手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療措施；輔助放療、輔助化療與手術(shù)的聯(lián)合使用，可進一步改善患者預(yù)后。靶向治療、免疫治療等新興治療措施的出現(xiàn)為頭頸部骨肉瘤的治療提供了更多選擇。頭頸部骨肉瘤的預(yù)后與腫瘤病理學(xué)亞型、發(fā)病部位以及治療策略直接相關(guān)，術(shù)后5年總體生存率約為50.0%～87.5%。本文就頭頸部骨肉瘤的診斷及治療作一系統(tǒng)闡述。頭頸部骨肉瘤的病因與病理分型頭頸部骨肉瘤病因多樣：視網(wǎng)膜母細胞瘤(ret-inoblastoma，Rb)基因、p53 基因等特定基因突變被認為與此類疾病發(fā)病關(guān)系密切；骨軟骨瘤、骨纖維結(jié)構(gòu)不良、骨巨細胞瘤以及 Paget 病等骨相關(guān)性疾病基礎(chǔ)上也可繼發(fā)頭頸部骨肉瘤；既往高劑量放射治療的區(qū)域相對于正常骨組織發(fā)生骨肉瘤幾率更高，放療結(jié)束后9～11 年是疾病中位發(fā)生時間。也有少量文獻提出：外傷后的區(qū)域相對于健康組織有更高的骨肉瘤患病幾率。頭頸部骨肉瘤病理分型較多，參照 WHO 骨及軟骨組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)(2013 版)主要包括如下：低級別中心型骨肉瘤，普通型骨肉瘤，繼發(fā)型骨肉瘤，小細胞型骨肉瘤，毛細血管擴張型骨肉瘤，骨旁骨肉瘤，骨膜骨肉瘤，高級別表面型骨肉瘤。普通型骨肉瘤以及繼發(fā)性骨肉瘤在頭頸部骨肉瘤中所占比例最大；除低級別中心型骨肉瘤、骨旁骨肉瘤惡性程度相對較低，其余病理學(xué)亞型均為中、高度惡性。頭頸部肉瘤的診斷與臨床分期頭頸部骨肉瘤的診斷需要綜合考慮臨床癥狀、影像學(xué)檢查以及病理學(xué)信息：快速生長的疼痛性腫物是此類疾病最常見臨床癥狀；CT 以及 MRI等影像學(xué)檢查可觀察到中心位于骨中央或者骨旁的瘤體組織以及廣泛的骨破壞，腫物周圍骨膜受刺激而出現(xiàn)洋蔥皮狀或者針刺狀改變，病變區(qū)域累及牙齒呈現(xiàn)“懸浮狀”并伴有牙根吸收；頭頸部骨肉瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率極低，血循環(huán)轉(zhuǎn)移傾向較高(以肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移最為多見)；頭頸部骨肉瘤患者需接受同期胸部 CT 或全身 PETCT 以排查遠腫瘤處轉(zhuǎn)移情況。部分低惡性頭頸部骨肉瘤在影像學(xué)及臨床表現(xiàn)上與其他原發(fā)性骨良性腫瘤存在相似性：臨床癥狀可表現(xiàn)為骨膨隆，不伴有或輕度伴有感覺功能異常；影像學(xué)檢查可能無法觀察到典型的骨破壞以及骨膜改變。病理活檢是區(qū)分上述情況的重要方法：常用的取標(biāo)本采集方法為帶芯穿刺活檢（ coreneedlebiopsy ）以及細針穿刺。上述方法標(biāo)本取樣量少，所得組織使用常規(guī)病理染色鑒別頭頸部骨肉瘤存在一定誤差幾率。免疫組化的引入則可較好克服以上缺陷：頭頸部骨肉瘤組織典型特征為Vimentin彌漫陽性、Ki-67高表達，這也是頭頸部 骨 肉 瘤 與 其 他 原 發(fā) 性 骨 腫 瘤 的 重 要 區(qū)別。此外，細胞粘附分子-1（celladhesionmolecule-1，CADM-1）在骨肉瘤組織的骨膜區(qū)域存在密集表達，人類凋亡蛋白抑制因子(inhibitor ofapoptosisprotein，IAP) 家族成員Livin在骨肉瘤中的表達水平遠高于正常組織，低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-nduciblefactor-1α，HIF-1α）在骨肉瘤中也存在選擇性高表達，上述指標(biāo)均可用于頭頸部骨肉瘤的病理學(xué)診斷。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehen-sive Cancer Network，NCCN）2019 版骨腫瘤指南（NCCN Guideline for Bone Caner，2019，V1）列出的 TNM 分期以及經(jīng)典 Enneking 分期系統(tǒng)是骨肉瘤目前最常使用的臨床分期系統(tǒng)。上述分期系統(tǒng)主要適用于肢體骨肉瘤，對于頭頸部骨肉瘤的適用性有限：TNM 分期中T1、T2 期瘤體直徑以 8 cm 為界限，頭頸部有限的解剖空間并不適用此分期以及相應(yīng)手術(shù)安全邊緣；Enneking 分期系統(tǒng)綜合了腫瘤惡性程度、局部及遠處轉(zhuǎn)移情況和瘤體對于周圍解剖結(jié)構(gòu)的侵襲程度，強調(diào)了解剖間室對于骨腫瘤分期以及切除的重要性，較適用于頭頸部骨肉瘤的分期與治療。頭頸部骨肉瘤的治療3.1手術(shù)治療手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療措施，與患者預(yù)后密切相關(guān)，瘤體的完整切除尤為重要：頭頸部有限的解剖結(jié)構(gòu)以及周圍毗鄰的重要解剖結(jié)構(gòu)對安全切緣的設(shè)定與取得產(chǎn)生較大挑戰(zhàn)。頭頸部良性或交界性骨腫瘤使用刮治術(shù)或者區(qū)域性截骨便可取得較為充分的安全切緣，頭頸部骨肉瘤的切除范圍則遠大于前者。2019版NCCN軟組織肉瘤指南（NCCNguidelineforbone cancer，2019，V1）強調(diào)：不同病理學(xué)分級的骨肉瘤都應(yīng)力求腫瘤廣泛完整切除，充足的安全切緣是骨肉瘤患者良好預(yù)后的重要保障。頭頸部解剖空間有限且毗鄰諸多重要解剖結(jié)構(gòu)，使得肢體骨肉瘤的所參照的TNM分期以及切除方式在頭頸部無法有效應(yīng)用，NCCN指南亦未明確定義頭頸部骨肉瘤手術(shù)切的安全切緣。2018版NCCN軟組織肉瘤指南（NCCNguidelineforsofttissuesarco-ma，2018，V2）提出了針對頭頸部軟組織肉瘤的TNM分期以及2cm的安全切緣定義，但是上述標(biāo)準(zhǔn)是否適用于頭頸部骨肉瘤則有待考證?；贓nneking 分期系統(tǒng)的腫瘤間室切除（com-partment resection）在頭頸部骨肉瘤手術(shù)治療中具有較高實用性：以頭頸部原有解剖結(jié)構(gòu)為屏障，將瘤體包饒于周圍正常解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)一并切除；對于顱底骨肉瘤，則可采取顱頜聯(lián)合手術(shù)，力求腫瘤完整切除。美國國立癌癥數(shù)據(jù)庫（NationalCan-cerDataBase，NCDB）在一項時間跨度11年針對頭頸部骨肉瘤的回顧型研究指出：術(shù)區(qū)陰性切緣患者術(shù)后5年總體生存率為67%，陽性切緣患者為27%。上海九院分析160例頭頸部骨肉瘤患者預(yù)后數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：術(shù)區(qū)陰性切緣患者術(shù)后5年總體生存率為：68.4%，陽性切緣患者為0%。頭頸部骨肉瘤區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率低，約為0.6%，同期頸部淋巴結(jié)清掃僅在術(shù)前明確腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下方可實施。3.2放療頭頸部有限的解剖空間、毗鄰的眾多重要解剖結(jié)構(gòu)使得部分體積較大或侵犯顱底的骨肉瘤無法完整切除，需要進行術(shù)后放射治療以降低腫瘤復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。放射治療主要通過電離輻產(chǎn)生活性氧殺傷細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)從而破壞腫瘤：頭頸部骨肉瘤頭對于放療敏感度較低，低劑量普通放療（conventionalradiotherapy）對于術(shù)區(qū)陽性切緣的抑制作用有限；頭頸部解剖局限性又較容易在手術(shù)過程中出現(xiàn)陽性切緣，使得上述矛盾加劇。調(diào)強放療（modi-fiedradiotherapy，MRT）具備局部高劑量射線，對頭頸部骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)具有較好的抑制作用，尤其是上頜骨及顱底的骨肉瘤術(shù)中切緣陽性者，國內(nèi)外多項回顧性研究均證實了此觀點。對于無法予以手術(shù)的頭頸部骨肉瘤患者，輔助放療可減輕患者局部疼痛感。質(zhì)子重離子放療(proton heavy ion radiotherapy)相比于常規(guī)光子放療、粒子（質(zhì)子和碳離子）放療具有更好的物理劑量學(xué)優(yōu)勢；碳離子高傳能線密度射線對常規(guī)光子放療不敏感的腫瘤具有更高的生物學(xué)效應(yīng)，更精確且足夠的局部照射劑量，更少的健康組織損傷，這為頭頸部骨肉瘤提供了更有效、更安全的放療方式。我國已有多家醫(yī)院引進質(zhì)子重離子放療設(shè)備：上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院聯(lián)合美國Memorial Sloan Kettering Cancer Center開展了將此項技術(shù)用于治療頭頸部肉瘤治療的前瞻性臨床研究，所納入患者治療后1年半的總體生存率到達了83%，上述成果于2018年第60屆美國放射腫瘤學(xué)會年會（AmericanSocietyforRadiationOn-cology，ASTRO）上做了專題報道。3.3化療頭頸部骨肉瘤具有較高的血液循環(huán)轉(zhuǎn)移率， 腫瘤遠處轉(zhuǎn)移是此類患者術(shù)后主要死亡原因。輔助化療和新輔助化療是應(yīng)對頭頸部骨肉瘤遠處轉(zhuǎn)移的最有效治療措施之一，可在一定程度上做到腫瘤降期以及遠處轉(zhuǎn)移的預(yù)防與治療。20世紀70年代：阿霉素（adriamycin）、甲酰四氫葉酸（leucovorin）配合大劑量甲氨蝶呤（metho-trexate）首次被用于腫瘤的化學(xué)治療；順鉑（cisplat-in）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）以及異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）等多種化療藥物在此后相繼問世?；谏鲜鏊幬锏腗AP（甲氨蝶呤+阿霉素+順鉑）方案是目前骨肉瘤化療最常用一線化療方案。Meyers等在研究中發(fā)現(xiàn)：MAP方案治療局限性骨肉瘤可取得較好效果，后續(xù)曾有研究者試圖在此基礎(chǔ)上增加化療輔助藥物進一步改善患者預(yù)后，目前尚無明確結(jié)論。高劑量異環(huán)磷酰胺（if-osfamide）聯(lián)合卡鉑（carboplatin）和依托泊苷（etopo- side），高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合依托泊苷以及異環(huán)磷酰胺等方案則是目前較為常用的骨肉瘤二線化療方案。2019版NCCN骨腫瘤指南（NCCNGuidelineforBoneCaner，2019，V1）將新輔助化療列為骨肉瘤尤其是高級別骨肉瘤的術(shù)前輔助治療措施。Daw等在一項包含66例接受術(shù)前輔助化療的全身骨肉瘤患者的研究中指出：接近60.6%患者的對新輔助化療產(chǎn)生良好應(yīng)答，其中超過90%的患者出現(xiàn)腫瘤壞死。新輔助化療在頭頸部骨肉瘤治療中具體應(yīng)用存在一定爭議：Granowski-Lecornu 等在研究中指出新輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的生存效果并不產(chǎn)生影響；Thariat 等則認為：新輔助化療的效果會隨著病理學(xué)亞型的改變而產(chǎn)生變化；Thariat 等通過對 111 例頜骨骨肉瘤病例進行隨訪分析后發(fā)現(xiàn)：新輔助化學(xué)治療可在一定程度上提升頜骨骨肉瘤無瘤生存率、降低手術(shù)陽性切緣率。Chen 等針對180 例頭頸部骨肉瘤的大樣本回顧型研究中發(fā)現(xiàn)：新輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的總體生存以及無瘤生存狀況均產(chǎn)生積極影響。筆者所在醫(yī)院針對新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療頭頸部骨肉瘤前瞻性臨床研究已經(jīng)開展，其治療效果將在未來得到更為全面的驗證。3.4靶向治療及免疫治療隨著針對腫瘤生物學(xué)行為研究的不斷深入，越來越多的靶向藥物被開發(fā)并運用于骨肉瘤臨床治療。索拉菲尼（sorafenib）作為一種多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑是其中的典型代表：其通過與纖維肉瘤Raf激酶抑制蛋白（Rafkinaseinhibitorprotein，RKIP）、干細胞生長因子受體（stemcellfactor-kit）、成纖維細胞樣生長因子受體（fibroblastgrowthfac-torreceptor，F(xiàn)GFR）和血小板來源生長因子受體(platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）結(jié)合來抑制細胞MAPK/ERK通路，從而抑多種骨肉瘤相關(guān)蛋白的合成以及腫瘤細胞增殖。意大利肉瘤研究小組在2012的一項Ⅱ期臨床試驗納入了35例14歲以上無法通過手術(shù)有效切除瘤體且對順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺和大劑量甲氨蝶呤無法耐受的骨肉瘤患者：46%的患者在使用索拉菲尼后獲得了4個月腫瘤無進展生存期；29%的患者在用藥后6個月內(nèi)保持了病情穩(wěn)定，索拉菲尼被證實在骨肉瘤尤其是化療無應(yīng)答的骨肉瘤患者中具有較好的治療效果，該藥已經(jīng)通過美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)，被最新版NCCN骨腫瘤指南列為骨肉瘤二線治療藥物。索拉菲尼對于全身骨肉瘤的治療已取得較好效果，其對于頭頸部骨肉瘤的治療效果將會在后續(xù)大規(guī)模臨床試驗得到證實。除索拉菲尼之外，帕唑帕尼（pazopanib）、伊馬替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）等多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑均在臨床實驗中被證實可以抑制轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤病情進展并作為軟組織肉瘤治療藥物列入指南，上述藥物對于出現(xiàn)腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者產(chǎn)生療效的個案報道亦見于文獻。免疫治療通過激發(fā)并調(diào)控自身免疫功能從而殺傷腫瘤細胞，可分為主動免疫治療與被動免疫治療：主動免疫治療主要包括治療性腫瘤疫苗，被動免疫治療則包括抗體藥物治療、細胞因子治療、過繼性免疫細胞治療等。目前國際上研究較多的是抗體藥物治療，其中又以免疫檢查點抑制劑治療受關(guān)注度最高。程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）以及程序性死亡受體配體-1（programmeddeathligang-1，PD-L1）抑制劑是目前研究和應(yīng)用最為廣泛的免疫檢查點抑制劑。PD-1通過與PD-L1 結(jié)合，經(jīng)由mTOR以及PI3K /AKT通路對T細胞產(chǎn)生抑制效應(yīng)；PD-1單抗對于骨肉瘤遠處轉(zhuǎn)移灶的抑制作用已經(jīng)在人緣性骨肉瘤小鼠模型上得到了驗證。PD-L1 通過活化T 細胞表面的受體 PD-1、傳遞抑制信號，導(dǎo)致T細胞進入失活狀態(tài)或者無功能狀態(tài)。PD-L1單抗的典型代表MPDL3280A對于惡性黑色素瘤的緩解率達到了24%，但是此類藥物對于骨肉瘤尤其是頭頸部骨肉瘤治療的前瞻性臨床研究有待開展。骨肉瘤細胞的 PD-L1高表達已得到證實，PD-L1抑制劑對于骨肉瘤潛在治療價值已經(jīng)初露端倪。兒童腫瘤學(xué)小組(Children's Oncology Group,COG)近期啟動了一項旨在治療兒童復(fù)發(fā)/難治性實體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02304458），試驗對象單純使用PD-1單抗— 尼伏魯單抗（niv-olumab）或同時使用易普利姆瑪單抗（ipilimumab） 以及尼伏魯單抗進行治療，骨肉瘤將會作為該項目的延伸部分于中后期納入。結(jié)論頭頸部骨肉瘤發(fā)病率低，上下頜骨發(fā)病多見， 高發(fā)年齡為30～40 歲。手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療方式。既往回顧性研究證實：輔助放療、輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的遠處轉(zhuǎn)移有著較好的預(yù)防與治療效果；包含調(diào)強放療、質(zhì)子重離子放療在內(nèi)的輔助放療對于頭頸部骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有較好的抑制作用；新輔助化療、輔助放療對于頭頸部骨肉瘤的治療效果仍有待大樣本前瞻性臨床試驗的證實。隨著人們對于頭頸部骨肉瘤發(fā)病機制、生物學(xué)行為、分子遺傳學(xué)特點研究的不斷加深，靶向治療以及免疫治療的作用逐漸凸顯。索拉菲尼作為NCCN 指南明確列出的全身骨肉瘤二線治療藥物， 在頭頸部骨肉瘤治療中存在極大的使用空間。帕唑帕尼、伊馬替尼、舒尼替尼等藥物，在軟組織肉瘤的治療中已經(jīng)被證實有效并列入臨床指南，后期的前瞻性臨床研究有望將其進一步引入骨肉瘤尤其是頭頸部骨肉瘤的治療。以PD-1 及其配體 PD-L1 抑制劑為代表的免疫治療藥物在實體瘤治療中的價值已經(jīng)逐步凸顯，配合后續(xù)前瞻性臨床試驗必會將其對于頭頸部骨肉瘤的治療作用得以顯現(xiàn)。