推薦專家

疾病： 自閉癥
開通的服務(wù)： 不限
醫(yī)生職稱： 不限
出診時間： 不限

自閉癥科普知識 查看全部

脆弱擬桿菌 BF839 治療兒童自閉癥譜系障礙的療效和安全性一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)背景:脆弱擬桿菌在治療自閉癥譜系障礙（ASD）中的臨床應(yīng)用尚不清楚。因此，本隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究旨在探討脆弱芽桿菌BF839治療兒童ASD的療效和安全性。方法:我們對60名被診斷患有自閉癥的2-10歲兒童進(jìn)行了研究，參與者在16周內(nèi)服用BF839粉劑(10克/條，含≥106CFU/條的活菌，每天兩條)或安慰劑。主要結(jié)果是自閉癥行為檢查表(ABC)得分，次要結(jié)果為兒童自閉癥評定量表(CARS)、社會反應(yīng)量表(SRS)、嬰兒至初中生社交能力正常發(fā)展(S-M)、胃腸道癥狀評定量表(GSRS)評分和類便微生物組成分。評估在第0天、第8周和第16周進(jìn)行。結(jié)果:與安慰劑組相比，BF839組在第16周時的ABC肢體和物體使用評分有顯著改善，這在年齡小于4歲的ASD兒童中更為明顯。在基線CARS評分>30分的兒童中與安慰劑組相比，BF839組在第16周時的ABC總分、ABC身體和物體使用評分CARS評分和GSRS評分均有顯著改善。BF839組僅有兩名患者(6.67%)出現(xiàn)輕度腹瀉。與基線和安慰劑組比較，BF839組在干預(yù)后雙歧桿菌豐度顯著增加，腸道微生物編碼的神經(jīng)活性化合物代謝功能發(fā)生變化。結(jié)論:BF839可顯著、安全地改善ASD患兒的異常行為和胃腸道癥狀。?1.簡介自閉癥譜系障礙(ASD)是一種廣泛的神經(jīng)發(fā)育障礙，以語言障礙、社交障礙、興趣受限和重復(fù)刻板行為為特征(1)。在中國，自閉癥的患病率呈逐年上升趨勢，已達(dá)到1%(2)。遺憾的是，目前尚缺乏針對ASD的有效治療策略。ASD患者通常會出現(xiàn)一系列胃腸道癥狀，這些癥狀可通過GSRS進(jìn)行評估(3、4)。這些癥狀包括便秘、腹瀉、惡心、排便不規(guī)律、腹部不適和嘔吐(3)。值得注意的是，這些癥狀與自閉癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)(4)。腸道微生物群通過微生物群-腸道-大腦軸(5)參與自閉癥的發(fā)病機(jī)制，從而影響腸胃功能和活動(6、7)。單菌株或多菌株益生菌可降低ASD患者的ABC總分、CARS評分、SRS評分和GRSR評分，從而改善他們的自閉行為和胃腸道癥狀(8-23)。此外，益生菌補(bǔ)充劑在臨床實(shí)踐中也被用于治療患者。然而，不同類型的益生菌補(bǔ)充劑在改善ASD核心癥狀方面的效果仍不明確。脆弱以桿菌被認(rèn)為是第二代益生菌(24)。2013年，Hsiag等人(9)報(bào)道了無毒的脆弱擬桿菌(B.hagilis)菌株NCTC9343可以改善ASD小鼠模型的刻板行為和焦慮行為，這表明脆弱以桿菌具有治療ASD的潛力。脆弱擬桿菌BF839是一種無毒的腸道共生菌(25)，可用于治療自身免疫性疾病(26)、預(yù)防腸道和呼吸道疾病以及促進(jìn)兒童身體生長發(fā)育(27)。圖騰益生菌液(TotemProbioticFluid)(28)由脆弱擬桿菌BF839發(fā)酵制成，已被批準(zhǔn)為安全的食品原料(28、29)。BF839可以改善脆性X綜合征小鼠的社會新奇偏好和學(xué)習(xí)記憶(30)。此外，它在治療難治性癲癇(31)和自身免疫相關(guān)性癲癇(32)方面也有臨床療效。我們假設(shè)BF839可以在臨床上改善ASD患者的行為表現(xiàn)。因此，我們探討了BF839治療小兒ASD的療效和安全性。結(jié)果3.1基線特征在2020年8月31日至2021年9月10日期間篩選的98名患者中，我們納入了60名患者（53名男性和7名女性；中位年齡為4.23（3.21，5.17）歲；年齡范圍為2.30-10.00歲；安慰劑組：n=30，脆弱擬桿菌BF839組：n=30）。在年齡、性別、病程、體重和身高等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)以及孤獨(dú)癥行為量表（ABC）、兒童孤獨(dú)癥評定量表（CARS）、社交反應(yīng)量表（SRS）、感覺統(tǒng)合量表（S-M）和胃腸道癥狀評定量表（GSRS）等臨床指標(biāo)方面，組間無顯著差異（p>0.05）?；颊叩幕€特征如表1所示。?在研究期間有3名患者退出。安慰劑組中的一名患者由于新冠疫情限制未能按時返回進(jìn)行8周隨訪而退出。脆弱擬桿菌BF839組中的兩名患者在四周后由于出現(xiàn)輕度腹瀉的不良事件且其父母撤回同意而退出。最終，57名患者完成了實(shí)驗(yàn)，安慰劑組和脆弱擬桿菌BF839組分別有29名和28名患者。未報(bào)告其他不良事件。3.2臨床癥狀與胃腸道癥狀之間的相關(guān)性我們觀察到孤獨(dú)癥行為量表（ABC）的總分、感覺、交往、身體及物體使用、語言、社交和自理得分與胃腸道癥狀評定量表（GSRS）得分顯著正相關(guān)（p<0.05）。3.38周和16周后組間評分改善情況比較在第16周時，脆弱擬桿菌BF839組在孤獨(dú)癥行為量表（ABC）的身體及物體使用得分方面與安慰劑組相比有顯著改善.此外，脆弱擬桿菌BF839組在ABC總分,社交反應(yīng)量表（SRS）得分、標(biāo)準(zhǔn)感覺統(tǒng)合量表（S-M）得分和胃腸道癥狀評定量表（GSRS）得分對比方面比安慰劑組有非顯著的更好改善（p>0.05）。脆弱擬桿菌BF839組在ABC總分、ABC分量表得分（感覺得分除外）、兒童孤獨(dú)癥評定量表（CARS）得分、SRS得分和SRS意識得分方面有所提高。3.4組間年齡評分改善情況比較我們根據(jù)年齡（＜4歲和≥4歲）進(jìn)行了進(jìn)一步的亞組分析。在年齡＜4歲的兒童中，與安慰劑組相比，脆弱擬桿菌BF839組在16周后ABC身體及物體使用得分有顯著改善。此外，在第16周時，ABC總分和ABC各分量表得分、兒童孤獨(dú)癥評定量表（CARS）得分、標(biāo)準(zhǔn)感覺統(tǒng)合量表（S-M）得分和胃腸道癥狀評定量表（GSRS）得分與安慰劑組相比有非顯著的更好改善。在年齡≥4歲的兒童中，在干預(yù)8周和16周后組間改善情況沒有差異。3.5根據(jù)基線疾病嚴(yán)重程度評分改善的組間比較我們根據(jù)基線疾病嚴(yán)重程度(CARS評分:<30和≥30)進(jìn)行了進(jìn)一步的亞組分析。在基線CARS評分≥30的兒童中，與安慰劑組相比，BF839組在ABC總分、ABC身體和物體使用評分和CARS評分方面均有顯著改善。此外，BF839組在第8周和第16周的GSRS評分均有顯著改善。在基線兒童孤獨(dú)癥評定量表（CARS）得分＜30的兒童中，干預(yù)8周和16周后組間改善情況沒有顯著差異。3.6腸道菌群的變化在第16周，微生物群多樣性的變化在組間無顯著差異(圖2A)。然而，與第16周的安慰劑組相比，第16周的BF839組顯示出假鏈狀雙歧桿菌、長雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和糞柯林斯菌的豐度增加，以及口腔鏈球菌、多形擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、柯氏柔嫩梭菌、遠(yuǎn)藤氏韋榮球菌、變異梭桿菌、新立茨氏菌和奧爾登梭菌的豐度降低（圖2C）。在一些代謝功能，包括精氨酸降解IV、甘露糖降解、果膠降解II、氫代謝、精氨酸降解I、甲酸轉(zhuǎn)化、酪氨酸降解II和果膠降解I，與安慰劑組在第16周相比(圖2D)。組內(nèi)比較表明，與第0天相比，安慰劑組在第16周顯示賴氨酸降解I減少;相比之下，BF839組在第16周表現(xiàn)出戊糖磷酸途徑(氧化階段)、丙氨酸降解I、4-氨基丁酸酯降解、蔗糖降解II、核糖降解、乙醇生產(chǎn)I、乳酸消耗II、甘油降解I、丙酸生產(chǎn)II、海藻糖降解、半胱氨酸降解II和乙醛降解，以及甘露糖降解、精氨酸降解IV、組氨酸降解、氫代謝、亮氨酸降解、丙氨酸降解II和精氨酸降解I與第0天相比顯著降低。4討論我們觀察到ABC總分與GSRS評分之間以及每個ABC子量表得分與GSRS評分之間呈正相關(guān)，這與先前的報(bào)道一致(21-23)。這表明，隨著腹瀉、便秘、腹痛、反流、消化不良等胃腸道癥狀的加重，自閉癥異常行為更加明顯，因此改善胃腸道癥狀可以減輕自閉癥癥狀。干預(yù)16周后，安慰劑組和BF839組的ABC總分、SRS評分和CARS評分均較基線顯著降低，表明ASD異常行為和社會互動有顯著改善。值得注意的是，兩組都接受了康復(fù)訓(xùn)練，這是一種被廣泛認(rèn)可的自閉癥治療方法，得到了現(xiàn)有研究的支持(40,41)，因?yàn)樗軌蚋纳艫SD行為。此外，隨著患者在干預(yù)過程中年齡的增長，由于大腦的成熟和生活經(jīng)驗(yàn)的積累，語言、社交和自助能力的自然改善可能已經(jīng)發(fā)生(42,43)。然而，發(fā)育能力水平仍低于正常兒童。因此，安慰劑組的ASD行為可以得到改善，這與上述原因有關(guān)。值得注意的是，與安慰劑組相比，BF839組在第16周的ABC身體和物體使用評分上有顯著改善，這在年齡<4歲的ASD兒童中更為明顯。在基線CARS評分≥30的兒童中，與安慰劑組相比，BF839組在第16周時ABC總分、ABC身體和物體使用評分、CARS評分和GSRS評分均有顯著改善。據(jù)我們所知，這是第一個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，表明益生菌可以顯著改善ASD的整體癥狀，特別是身體和物體的使用，這反映了刻板的行為。與安慰劑組相比，BF839組在<4歲兒童的ABC身體和物體使用評分中在第16周有顯著改善，但在≥4歲兒童中無顯著改善。此外，BF839組在<4歲兒童的所有量表得分上的改善均大于≥4歲兒童。這些結(jié)果重申了早期干預(yù)ASD兒童的重要性(44)，并建議<4歲可能是益生菌干預(yù)的有效窗口期。Liu等人（13）報(bào)告稱，在自閉癥患者中進(jìn)行為期4周的干預(yù)后，安慰劑組和植物乳桿菌128（PS128）組之間的ABC1總分和SRS評分沒有顯著差異。同樣，Kong等人（14）報(bào)告稱，在自閉癥患者中進(jìn)行為期16周的干預(yù)后，PS128組和安慰劑組之間的ABC總分、ABC子項(xiàng)得分、SRS總分和SRS子項(xiàng)得分沒有顯著差異。Arnold等人（18）觀察到，在包含多種菌株（包括四種乳酸桿菌菌株（干酪乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌和德氏乳桿菌保加利亞亞種）、三種雙歧桿菌菌株（長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌和短雙歧桿菌）、一種嗜熱鏈球菌菌株和淀粉的益生菌組和安慰劑組之間，經(jīng)過19周的干預(yù)后，ABC2中的刻板行為和不適當(dāng)言語得分以及SRS得分沒有顯著差異。相比之下，我們的研究結(jié)果表明，BF839在改善自閉癥兒童的行為癥狀方面具有出色的療效。趙等人(20)報(bào)道，在腸鏡和胃鏡糞便微生物群移植(FMT)后2個月，CARS評分下降10.8%(對照組僅下降0.8%，p<0.001)。在我們的研究中，在基線CARS評分≥30的兒童中，BF839組和安慰劑組分別降低了14.50%(5.57/38.40)和5.93%(2.11/35.58)(p=0.044)(表4)，這與FMT的療效一致。然而，趙(20)和我們本研究的不良事件發(fā)生率分別為29.2%和6.67%(2/30)，表明BF839在安全性和可操作性方面具有優(yōu)勢。關(guān)于胃腸道癥狀，在基線CARS評分≥30的兒童中，與安慰劑組相比，BF839組在干預(yù)8周和16周時的GSRS評分均有顯著改善。這表明BF839能顯著改善ASD患兒的胃腸功能，這與以往的報(bào)道一致(45)。值得注意的是，在基線CARS評分<30的兒童中，所有量表得分的改善在組間沒有差異，這可能是由于邊緣性ASD兒童需要更長的治療時間，因?yàn)槎唐诟纳频目臻g較小或量表評估的敏感性不夠。脆弱擬桿菌及其莢膜多糖a(PSA)是被探索最多的單一共生菌群/共生因子(46)。非致毒性脆弱芽胞桿菌具有深遠(yuǎn)的生理作用(47)，包括預(yù)防結(jié)腸炎動物模型中的腸道炎癥(48-50)、預(yù)防實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(51,52)和激活腸道感覺神經(jīng)元(53)。Hsiao等人(9)認(rèn)為脆弱芽胞桿菌NCTC9343可以通過改變4-乙基磺酸苯基酯(4-EPS)和吲哚酰-3-丙烯酰甘氨酸的代謝來減輕MIA小鼠后代的焦慮樣行為。這些代謝物可以影響血清中5-羥色胺(5-HT)的水平，從而影響海馬的學(xué)習(xí)和記憶。ASD中與腸道微生物群功能相關(guān)的多種機(jī)制已被提出，包括免疫激活/功能障礙、細(xì)菌毒素(如內(nèi)毒素、酚類、對甲酚和4-EPS)、代謝物或產(chǎn)物(如丙酸和其他短鏈脂肪酸)的發(fā)酵變化，以及游離氨基酸代謝失調(diào)(54)。與健康兒童相比，ASD兒童的雙歧桿菌(Bifidobacteriumspp,55-57)和細(xì)孔菌(Veillonellaspp,58)明顯減少。某些雙歧桿菌產(chǎn)生GABA(59);因此，ASD患兒的GABA水平較低。GABA與谷氨酸的代謝密切相關(guān)，谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(60)。谷氨酸水平降低與焦慮、社交障礙和行為障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，這些都是ASD的典型癥狀(61,62)。這表明GABA/谷氨酸異?？赡茉贏SD的病理中起著至關(guān)重要的作用(61,63)。我們的研究結(jié)果表明，BF839可以促進(jìn)ASD患兒腸道雙歧桿菌的生長，從而顯著改變一些神經(jīng)活性化合物的代謝。這可能是BF839在ASD兒童中觀察到的有效性的因素之一。盡管如此，這種療效背后的詳細(xì)機(jī)制仍不清楚。研究表明，蔗糖和核糖體代謝途徑(66)、支鏈氨基酸分解代謝功能(67)和戊糖磷酸代謝途徑(68)的異常與ASD的發(fā)生密切相關(guān)。蔗糖代謝途徑已被發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)退行性疾病具有保護(hù)作用(69)，而核糖體蛋白可能在維持認(rèn)知功能方面起著至關(guān)重要的作用(70)。支鏈氨基酸分解代謝途徑的增加，如亮氨酸含量的降低，與自閉癥有關(guān)(67)。此外，戊糖磷酸途徑在自閉癥小鼠中受損(68)。在上述代謝途徑中，我們觀察到，與第0天和安慰劑組相比，干預(yù)16周后，BF839組蔗糖降解II、纈氨酸降解、核糖降解代謝和戊糖磷酸途徑的代謝功能顯著增加。同時，亮氨酸降解代謝功能明顯降低。這可能解釋了BF839在治療兒童ASD方面的有效性。然而，這種作用背后的具體機(jī)制尚不清楚。此外，上述發(fā)現(xiàn)是基于反映菌群內(nèi)潛在代謝能力的微生物基因組分析。ASD患者神經(jīng)活性化合物的確切變化仍需要進(jìn)一步的代謝組學(xué)分析來證實(shí)。我們的研究結(jié)果在使用益生菌治療神經(jīng)發(fā)育障礙方面具有重要的實(shí)踐和理論意義。本研究結(jié)果可能為ASD提供一種新的、安全有效的治療策略。然而，考慮到ASD患者長期預(yù)后的重要性，本研究的一個局限性是干預(yù)時間短。需要進(jìn)一步的隊(duì)列研究來觀察BF839在ASD兒童中的長期效果和安全性。目前我的生酮門診可以開具這項(xiàng)益生菌，并指導(dǎo)患兒正確使用
快速判斷孩子是否是自閉癥1無法進(jìn)行眼神對視不是故意不理會別人，而是他們是“來自星星的孩子”，無法進(jìn)行眼神交流，如果您發(fā)現(xiàn)身邊有這樣子特征的孩子，請?zhí)岣呔?，您的善意提醒有可能讓孩子得到及時的診斷和干預(yù)。2刻板行為、重復(fù)行為一直蹦、一直跳、一直跑、一直旋轉(zhuǎn)、一直開門關(guān)門、重復(fù)別人說的話3對聲音過度敏感對于我們?nèi)粘Ｉ畹穆曇?，他們尚且敏感到無法接受，而像鞭炮聲、汽車聲、爭吵聲等，他們會極端的恐懼和驚嚇4很少或沒有依戀任何人他們不會出現(xiàn)對主要養(yǎng)育人的依戀，分開時也不會出現(xiàn)分離焦慮，對陌生人的不會認(rèn)生5對自己的名字不敏感如果你叫他們的名字，他們不能回頭或看向叫他們名字的人，難以跟人進(jìn)行互動6語言發(fā)展障礙他們是“來自星星的孩子”，無法理解地球的語言規(guī)則和意義，也無法人際關(guān)系和情感鏈接7感官異常敏感比如上面說的對聽覺的敏感，還有對視覺和觸覺的異常敏感，比如被人碰到就會反應(yīng)過度，跟他們的觸覺異常敏感有關(guān)8需要身邊人給予固定的生活安排如果我們給他們自由安排，他們會不知所措，他們需要我們給予他們每個時刻固定的生活節(jié)奏9也許是個天才“上帝關(guān)上你的門，會給你留下一扇窗”他們對這個地球的適應(yīng)能力非常弱，但有一些自閉癥孩子會表現(xiàn)出對計(jì)算、繪畫、音樂等領(lǐng)域會有驚人的天賦。無法進(jìn)行眼神對視對人不感興趣刻板行為語言表達(dá)障礙