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疾病： 精神分裂癥
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精神分裂癥科普知識 查看全部

Cobenfy?上市標(biāo)志著治療精神分裂癥的重大突破精神分裂癥（Schizophrenia）是一種嚴(yán)重的精神疾患，其特點(diǎn)是思維、感覺、情緒、自我意識和行為出現(xiàn)扭曲。精神分裂癥的癥狀有三個方面，包括陽性癥狀（例如幻覺、妄想、思維和言語紊亂）、陰性癥狀（例如缺乏動力、缺乏情緒表達(dá)/情感淡漠、社交退縮）和認(rèn)知功能障礙（例如注意力受損、記憶力、注意力和決策能力下降）。精神分裂癥與大量殘疾相關(guān)，精神分裂癥的癥狀會影響人們生活的各個方面，使他們難以維持就業(yè)、獨(dú)立生活和處理人際關(guān)系。精神分裂癥患者背負(fù)污名、遭受歧視和人權(quán)受到侵犯的現(xiàn)象十分常見。所以，港臺地區(qū)更改病名為思覺失調(diào)障礙。精神分裂癥可以治療。藥物治療和社會心理支持都是有效方法。據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%，全球約2400萬人患精神分裂癥，其中包括280萬人在美國，是全球15大致殘原因之一。根據(jù)2019年中國精神衛(wèi)生調(diào)查（CMHS）公布的數(shù)據(jù)，我國成年人精神分裂癥終身患病率為0.7%和12個月患病率為0.6%，按患病率計算我國精神分裂患者總?cè)藬?shù)超780萬人，占全球患者總數(shù)的近1/3。但接受治療的患者不足一半，從目前的抗精神病藥物治療中獲得足夠癥狀改善的人更少。與全球患者類似，中國精神分裂癥患者迫切需要更有效的、安全性更高的治療方法。而現(xiàn)有的治療方法仍然無法控制大多數(shù)癥狀，或產(chǎn)生改變生活的副作用，這促使人們競相尋求新的治療方案。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2024年9月26日正式批準(zhǔn)百時美施貴寶（BMS，Bristol-MyersSquibbCompany）公司口服創(chuàng)新復(fù)方制劑KarXT（酒石酸呫諾美林Xanomelinetartrate，LY-246708-曲司氯銨Trospiumchloride，IP-631）上市，商品名：Cobenfy?（?是“注冊商標(biāo)”的標(biāo)記，意思是該商標(biāo)已在國家商標(biāo)局進(jìn)行注冊申請并已經(jīng)商標(biāo)局審查通過，成為注冊商標(biāo)）。劑型：膠囊，用于口服治療成人精神分裂癥。這是數(shù)十年來首個獲FDA批準(zhǔn)的以膽堿能而非多巴胺受體為靶點(diǎn)的用于治療精神分裂癥的革命性作用機(jī)制藥物。1、Cobenfy的前世今生KarXT的誕生于90年代初，當(dāng)時EliLilly的科學(xué)家們正在研究一種名為Xanomeline（呫諾美林）的毒蕈堿激活劑，它最初旨在改善阿爾茨海默病患者的記憶力，同時也被探索用于精神分裂癥的治療。早期的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Xanomeline不僅具有抗精神病效果，還能改善認(rèn)知功能。然而，由于它在激活腸道中的毒蕈堿受體時會引起不適，如惡心、嘔吐和胃痛，這些副作用使得EliLilly最終放棄了該藥物的開發(fā)。然而，幾年后，一位名叫AndrewMiller的生物技術(shù)公司高管提出了一個創(chuàng)新的解決方案。他意識到，如果將Xanomeline與另一種化合物結(jié)合使用，這種化合物能夠阻斷Xanomeline在大腦以外的活動，那么就有可能保留其認(rèn)知和抗精神病的益處，同時避免嚴(yán)重的胃腸道副作用。2009年，Miller在馬薩諸塞州波士頓創(chuàng)立了KarunaTherapeutics公司，將這一大膽的構(gòu)想付諸實(shí)踐。KarXT，這個曾經(jīng)的棄兒，以全新的面貌重獲新生。2021年11月，再鼎醫(yī)藥與Karuna達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，獲得KarXT在大中華區(qū)（包括中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。KarXT由KarunaTherapeutics研發(fā)，該公司于2023年12月被百時美施貴寶（BMS）以140億美元收購。2024年9月26日，百時美施貴寶（BMS）同類首創(chuàng)新藥KarXT(xanomeline和trospiumchloride復(fù)方，）現(xiàn)稱為Cobenfy?，順利獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于口服治療成人精神分裂癥。Cobenfy?是首個用于治療精神分裂癥的毒蕈堿激動劑，其靶點(diǎn)是膽堿能受體而不是多巴胺受體”。這也是35年來首次獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的精神分裂癥新藥。再鼎醫(yī)藥擁有Cobenfy大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的權(quán)益。2024年8月，KarXT用于精神分裂癥的注冊性研究UNITE-1，已完成所有中國內(nèi)地患者的入組。再鼎醫(yī)藥有望于2024年到2025年上半年獲得研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)并在中國內(nèi)地提交KarXT用于精神分裂癥的新藥上市申請。2、Cobenfy?的作用機(jī)制COBENFY?（鹽酸阿諾美林和曲司氯銨），以前稱為KarXT，是一種用于治療成人精神分裂癥的口服藥物。Cobenfy?含有呫諾美林和曲司氯銨兩種成分，其中呫諾美林是選擇性乙酰膽堿M1和M4受體激動劑（M1/M4偏好毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑），非常容易透過血腦屏障，而曲司氯銨是一種M受體阻斷劑（非CNS滲透性、非選擇性毒蕈堿拮抗劑，外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑），幾乎不能透過血腦屏障，主要用于對抗呫諾美林的外周作用。Cobenfy?旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用，降低外周不良反應(yīng)。Cobenfy?創(chuàng)新的點(diǎn)在于中既包含了M受體的激活劑Xanomeline（一種雙重M1和M4偏好的毒蕈堿受體激動劑），又包含了M受體的拮抗劑Trospium（一種不會明顯穿過血腦屏障、主要作用于外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑）。Cobenfy?通過將Xanomeline和Trospiu組合成結(jié)合體，旨在優(yōu)先刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M受體，而同時避免刺激周圍神經(jīng)組織M受體，以此來減少副作用，同時來改善精神病癥狀。Cobenfy?通過激活M1受體增強(qiáng)了前額葉皮層和海馬體的膽堿能神經(jīng)傳遞，從而改善認(rèn)知功能。同時，通過激活M4受體,它調(diào)節(jié)了紋狀體和中腦邊緣多巴胺能通路，有助于緩解陽性和陰性癥狀。trospium的加入確保了這些效應(yīng)主要限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最小化了外周副作用。由于毒蕈堿受體不在關(guān)鍵的大腦區(qū)域表達(dá)，患者可以避免許多與經(jīng)典多巴胺類藥物相關(guān)的副作用。Cobenfy?在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中充當(dāng)M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，被認(rèn)為可以改善精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知癥狀和治療阿爾茨海默癥相關(guān)的精神疾病。Cobenfy激活這些受體可以減少化學(xué)信使多巴胺的釋放，而多巴胺是與精神分裂癥的核心癥狀（如幻覺和妄想）密切相關(guān)的。此外，毒蕈堿信號還調(diào)節(jié)涉及認(rèn)知和情感處理的其他大腦回路。同時通過trospium（非選擇性外周毒蕈堿拮抗劑）管理副作用。Cobenfy?是首個靶向膽堿能受體，擁有這一獨(dú)特雙重機(jī)制的潛在抗精神病藥物。Cobenfy?巧妙地將一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動劑與一個外周神經(jīng)系統(tǒng)拮抗劑結(jié)合，創(chuàng)造出了一個“1+1＞2“的科學(xué)創(chuàng)舉與商業(yè)奇跡。3、臨床研究結(jié)果Cobenfy?用于成人精神分裂癥治療的療效在兩項(xiàng)采用相同設(shè)計的安慰劑對照研究中進(jìn)行了評估（N=470）。EMERGENT-2和EMERGENT-3是在依據(jù)DSM-5標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神分裂癥的成年患者中進(jìn)行的為期5周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。在EMERGENT-2和EMERGENT-3研究中，隨機(jī)至Cobenfy的患者在第一周的前2天以初始劑量50mg∕20mg口服每日兩次開始，如果耐受，接著在第1周的剩余天（第3～第7天）每日兩次口服100mg∕20mg。從第8天，劑量上調(diào)至125mg∕30mg口服每日2次，除非患者不能耐受。在治療期的剩余時間內(nèi)，所有患者可以恢復(fù)至100mg∕20mg口服每日2次。Cobenfy組和安慰劑組的人口統(tǒng)計學(xué)和基線疾病特征相似。中位年齡為46歲（范圍為19～65歲）。25%的患者為女性，31%為白人，68%為黑人或非裔美國人，1%為其他（或未報告）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是第五周陽性和陰性精神癥狀評定量表(PANSS)評分相比基線值的變化。經(jīng)過五周的治療，本品治療組（兩項(xiàng)試驗(yàn)）的平均PANSS評分，分別相比基線下降了21.2分和20.6分，而相比之下，安慰劑組僅下降了11.6分和12.2分，如下表所示：PANSS總分范圍可能從30至210；更高分?jǐn)?shù)反映癥狀更嚴(yán)重。SD:標(biāo)準(zhǔn)偏差；SE:標(biāo)準(zhǔn)誤差；LSMean:最小二乘均值；CI:置信區(qū)間。a最小二乘均值自基線的變化差異（藥物減去安慰劑）在統(tǒng)計學(xué)上明顯優(yōu)于安慰劑。Cobenfy不良反應(yīng)方面，本品的主要不良反應(yīng)還是消化道不良反應(yīng)和心血管不良反應(yīng)，詳情如下表所示：表2.COBENFY主要不良反應(yīng)Cobenfy與安慰劑相比，Cobenfy最常見的不良反應(yīng)（≥5%且至少是安慰劑的兩倍）是惡心（19%vs.4%）、消化不良（18%vs.5%）、便秘（17%vs.7%）、嘔吐（15%vs.1%）、高血壓（11%vs.2%）、腹痛（8%vs.4%）、腹瀉（6%vs.2%）、心動過速（5%vs.2%）、頭暈（5%vs.2%）和胃食管反流?。?%vs.＜1%）。隨機(jī)安慰劑對照研究顯示Cobenfy使大多數(shù)（65%）受試者體重下降，約18%的受試者體重下降≥7%，僅4%的受試者體重增加≥7%。在完成52周KarXT治療的受試者中觀察到體重平均減輕2.6kg，臨床肥胖受試者（BMI＞30kg/m2）體重平均減輕達(dá)4.1kg。典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物的副作用有哪些區(qū)別?典型抗精神病藥物的最常見的副作用是那些與身體運(yùn)動有關(guān)的副作用——是由于多巴胺活性降低而產(chǎn)生的錐體外系不良反應(yīng)。另一些則來自阻斷體內(nèi)組胺和乙酰膽堿的藥物。非典型抗精神病藥物主要會改變你的新陳代謝，這些變化可能包括體重增加、高膽固醇和2型糖尿病。Cobenfy避免了典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物最常見的副作用。FDA批準(zhǔn)了一個非常有創(chuàng)意的老“新藥”Cobenfy（KarXT，xanomelineandtrospiumchloride）。在臨床試驗(yàn)中，Cobenfy?不僅緩解了精神分裂癥的核心癥狀，還顯示出改善認(rèn)知功能的跡象，同時避免了與舊抗精神病藥物常見的體重增加、嗜睡和運(yùn)動障礙等副作用。它的副作用主要限于一過性的腸道紊亂，且這些癥狀在使用1-2周后通常會逐漸消失。它需要每天兩次的給藥，研究表明更頻繁的劑量計劃與更高的不遵從率和治療中斷率有關(guān)。此外，Cobenfy?預(yù)計每年的價格約為2萬美元，可能影響其普及度，引起了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家對其與替代品相比的成本效益的擔(dān)憂。根據(jù)expertmarketresearch測算，全球精神分裂癥藥物的市場規(guī)模有望于2023年的81.8億美元增長至2032年的129.7億美元，年復(fù)合增長率為5.4%。（圖片來源網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除。）參考資料：1.CorrellCU,CitromeL.PharmacologicTreatmentofSchizophreniaBeyondDopamineReceptorBlockade-HasItsTimeComeYet?JAMAPsychiatry.2024Feb1;81(2):118-120.2.McKennaA,TiceJA,WhittingtonMD,etal.KarXTforschizophrenia-effectivenessandvalue:AsummaryfromtheInstituteforClinicalandEconomicReview‘sNewEnglandComparativeEffectivenessPublicAdvisoryCouncil.JManagCareSpecPharm.2024Jun;30(6):624-628.3.https://www.nature.com/articles/d41586-024-03123-94.‘U.S.FoodandDrugAdministrationApprovesBristolMyersSquibb’sCOBENFY?(xanomelineandtrospiumchloride),aFirst-In-ClassMuscarinicAgonistfortheTreatmentofSchizophreniainAdults。September27,2024.AccessedSeptember27,2024.’5.藥事縱橫、醫(yī)脈通精神科、藥融圈、醫(yī)藥魔方、求實(shí)藥社、閑談Immunology、精零說、生物學(xué)報、香港登越藥業(yè)、博潤陽光、大話精神
發(fā)作性妄想不一定是精神分裂癥發(fā)作性妄想不一定是精神分裂癥21歲男性，3年前上大學(xué)，晚自習(xí)時，發(fā)作性感到被監(jiān)視，怕的發(fā)抖，呼吸快，發(fā)不出聲，半小時后才緩解。去年進(jìn)廠實(shí)習(xí)，工友看自己，認(rèn)為工友看自己無用，路上別人看自己，怕別人害自己，其實(shí)心里并不是相信這一點(diǎn)，只是禁不住地怕，要躲著別人，一般是在下午、晚上發(fā)作，10-20分鐘緩解。被診斷為精神分裂癥。2個月前莫名開心，充滿希望，感到自己什么都能做，此時腦中出現(xiàn)聲音：“你也不一定行，也不一定好”。跟著就感到煩躁不安，易生氣。遂覺得自己無用，腦中聲音又說：“還好”。就這樣，高興-煩躁-抑郁，一日循環(huán)2-3次。診斷超超快速循環(huán)雙相障礙。而3年前和去年的發(fā)作性妄想，其實(shí)都是發(fā)作性害怕，隨之出現(xiàn)的妄想，20-30分鐘緩解，這是妄想心境發(fā)作繼發(fā)的妄想，不能算是原發(fā)性妄想，因?yàn)榍楦邪l(fā)作在前，妄想發(fā)作在后，所以妄想不是原發(fā)性的，對精神分裂癥并無特異性診斷價值。而后來典型的雙相障礙發(fā)作，使該病人的診斷塵埃落定。