膽管癌

不同類型的膽管癌基因突變頻率（1）FGFR2融合、IDH1/2和BRAFV600E突變多見于肝內(nèi)膽管癌；（2）TP53、KRAS和BRCA1突變多見于肝外膽管癌；（3）ERBB2擴增在膽囊癌中更為多見。

上圖是一個膽管癌患者，術(shù)前7，8，9，12，13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前總膽紅素70，做了膽管癌根治術(shù)術(shù)中清掃淋巴結(jié)膽管癌的特點:早期有淋巴結(jié)治療，大部分患者沒有特效靶向藥，化療不敏感，手術(shù)治療是最好的治療措施。

在不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）（包括肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、遠端膽管癌和膽囊癌）的臨床試驗中，有兩項全球多中心、安慰劑對照的III期研究達到了主要研究終點。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分別顯示，在吉西他濱聯(lián)合順鉑化療（GC）的基礎(chǔ)上增加度伐利尤單抗（PD-L1抗體）或帕博利珠單抗（PD-1抗體），可以顯著延長患者的生存期。前面已經(jīng)分別對這兩項研究做過了詳細介紹，這里就不贅述。整體而言，這兩項研究證實了PD-L1/PD-1抗體免疫治療可以用于不可切除或晚期BTC的一線治療。如果把這兩項III期研究的數(shù)據(jù)拿過來對比，PD-L1抗體和PD-1抗體之間是否存在優(yōu)劣之分呢？近期有一些傾向性較強的宣傳，可能會誤導臨床醫(yī)生的選擇。因此，有必要通過一篇日志來談談我的觀點。這里先說結(jié)論：從臨床試驗的結(jié)果看，兩者的療效數(shù)據(jù)互有優(yōu)劣，不支持誰優(yōu)于誰的論斷。需要聲明的是，不同的III期研究之間不宜過度比較，何況這兩項III期研究在設計上還存在一些差別。3年生存率的爭議下表是兩項研究關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要爭論的焦點是，公司官網(wǎng)宣稱，與對照組相比，度伐利尤單抗將患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠單抗的在數(shù)值上沒有明顯改善3年生存率。挑選某個時間點上的比較好的數(shù)據(jù)進行宣傳，存在對臨床數(shù)據(jù)過度解讀的嫌疑，顯得不嚴謹。因為3年OS率既不是研究預設的次要終點，也不是評估臨床療效的常用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。此外，如果看3年生存率的絕對值的話，兩個試驗的試驗組的數(shù)據(jù)其實基本相當。度伐利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合GC的3年OS率分別是14.6%和13%。形成了”度伐利尤單抗將生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的對照組的數(shù)據(jù)更差，而KEYNOTE-966研究的對照組數(shù)據(jù)更好（兩個對照組的3年OS率分別為6.9%和11%）。造成兩項研究對照組的3年OS率差別較大可能存在如下原因：?數(shù)值的偶然性。在隨訪到了3年時，兩組的在組患者數(shù)都已經(jīng)非常少了，都不到50例，而這里面少數(shù)幾例患者的生存狀態(tài)差異都會造成3年OS率的在數(shù)值上的較大波動；?兩項研究治療方式的不同導致了對照組療效數(shù)據(jù)的差異。在TOPAZ-1研究中，治療組和對照組的患者在接受最多8個周期的GC化療后就停用了所有化療藥。對于對照組的患者而言，不管患者是否對化療獲益、是否能夠耐受化療，都會完全停藥。在評述該研究時，我曾表達了該研究的化療用藥跟臨床實踐不完全一致。研究者找了一項來自韓國的回顧性研究[2]來佐證維持化療并沒有給患者提供生存獲益。然而，就在該論文中，盡管維持化療沒有出現(xiàn)統(tǒng)計學差異的獲益，但從生存曲線來看，維持化療還是提供了PFS和OS獲益的趨勢。而KEYNOTE-966研究中，吉西他濱的單藥維持治療是被允許的。8個周期聯(lián)合化療結(jié)束后的吉西他濱單藥維持化療可能是KEYNOTE-966研究中對照組的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的獲益的差別上，我的看法是，兩者獲益相當。所謂的度伐利尤單抗的3年OS率翻倍，只是這項研究中對照組的表現(xiàn)更差所致，而更差的原因很可能是對照組患者沒有接受維持吉西他濱的單藥化療。中國患者的數(shù)據(jù)比較下表是兩項研究在中國入組的患者數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P從中國人群的數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗的療效數(shù)據(jù)看起來更好。中位OS的凈獲益上來看，提高幅度較大；而度伐利尤單抗組的中位OS看起來比不上對照組。多方面的原因也可能會導致這樣的結(jié)果：?研究樣本量較小導致的中位OS數(shù)據(jù)不穩(wěn)定。畢竟在中國區(qū)入組的受試者只有一百多例，每組也就幾十例患者，這會導致中位OS數(shù)據(jù)計算的不穩(wěn)定。?免疫治療的生存獲益的拖尾效應也會改變了生存曲線的形狀，僅僅使用中位OS這個數(shù)據(jù)來估計總體的生存獲益也不太合適。從OS的HR的數(shù)值上來講，兩項研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化療基礎(chǔ)上增加免疫治療可以改善中國患者OS。因此，從中國人群的數(shù)據(jù)上來看，兩者也并不存在明顯的優(yōu)劣。最后，值得一提的是，盡量膽管癌患者免疫治療有效，但是患者的療效凈獲益還是相對有限。如果條件允許的話，可以需要考慮在膽管癌的一線治療中增加侖伐替尼之類的泛靶點的靶向藥物治療，或者參加目前正在開展的ToLegend試驗（晚期肝內(nèi)膽管癌一線治療：GEMOX化療+特瑞普利單抗+侖伐替尼vsGEMOX+特瑞普利單抗vsGEMOX）。

本期由海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）嚴以群、黃亮教授團隊分享了1例下段膽管癌綜合治療病例：患者男性，57歲，診斷為膽總管下段癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移。入院后患者接受了射波刀放療[DT45Gy/5F/7d]、序貫6周期度伐利尤單抗聯(lián)合GEMOX方案。治療后患者的腫瘤體積縮小，腫瘤標志物CA199明顯降低，快速達到部分緩解（PR）。隨后，繼續(xù)接受9周期度伐利尤單抗+奧拉帕利片+吉西他濱，療效持續(xù)維持在PR狀態(tài)。然后使用度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療持續(xù)至今，未出現(xiàn)疾病進展，患者的無進展生存期（PFS）已超過3年零7個月。

我們研究團隊在前期應用改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除膽管癌患者臨床研究基礎(chǔ)上，進一步探討改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合靶向及免疫檢查點抑制劑（三聯(lián)療法）治療晚期膽管癌患者，證實了三聯(lián)療法治療晚期膽管癌患者的安全性及臨床療效

不可切除膽管癌患者的中位生存期僅為6-10個月。對于晚期或不可切除的膽管癌，局部治療和全身治療是首選的治療方式。我們研究團隊應用改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除膽管癌患者，研究結(jié)果顯示患者中位生存期為32個月，并具有可控的副作用。因此，改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療方案有望成為不可切除膽管癌患者的治療選擇。

2024年4月19日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）對膽道癌治療指南進行了更新，添加德曲妥珠單抗（DS8201，Enhertu）用于HER2陽性（IHC3+）膽道癌后線治療。HER2陽性膽道癌HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，表達于全身各種組織細胞表面，參與正常細胞生長。在某些癌癥中，HER2發(fā)生過表達或激活突變。HER2蛋白過表達可能是HER2基因擴增的結(jié)果，并且通常與侵襲性疾病和不良預后相關(guān)。HER2靶向療法用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌多年，盡管HER2在包括膽道腫瘤在內(nèi)的實體腫瘤中表達，但并未進行常規(guī)檢測，因此，可用的文獻有限。根據(jù)既往數(shù)據(jù)，約5%-20%的膽管癌和15%-30%的膽囊癌存在HER2過表達或通路激活。NCCN指南針對HER2陽性膽道癌患者后線推薦了3種治療方案，分別為德曲妥珠單抗（IHC3+）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、Tucatinib+曲妥珠單抗，對應的研究分別為DESTINY-PanTumor02、MyPathway、SGNTUC-019，整體ORR在23%-46.7%。HER2陽性檢測和靶向治療目前NCCN指南建議膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌中進行HER2過表達或擴增的檢測，針對HER2過表達或擴增的常用檢測方法主要有IHC、FISH、NGS等，從以上3項研究使用的檢測方法來看，IHC、FISH和NGS檢測方法都有使用，其中IHC和FISH的判定標準主要參考ASCO/CAP胃癌評分指南（MyPathway也參考了乳腺癌評分指南）。值得注意的是，德曲妥珠單抗推薦IHC3+的患者使用，所以若考慮使用該藥物，HER2陽性的檢測優(yōu)先使用IHC進行檢測。

膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療一直缺乏公認的標準方案，2017-2019年三個Ⅲ期隨機臨床試驗（PRODIGE-12/ACCORD-18、BCAT、BILCAP）的結(jié)果，只有BILCAP試驗結(jié)果顯示輔助治療存在生存獲益。該研究結(jié)果于2017年ASCO年會公布后，2019年獲得ASCO指南推薦。2019年P(guān)RODIGE-12/ACCORD-18研究結(jié)果公布，該研究將GEMOX方案作為膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療方案進行研究，分為試驗組和觀察組。兩組的中位無復發(fā)生存期（RFS）為30.4個月和18.5個月（HR0.88，P=0.48）；中位總生存期（OS）為75.8個月和50.8個月（HR1.08，P=0.74），差異無統(tǒng)計學意義。另一項日本的BCAT研究采用的是吉西他濱單藥作為術(shù)后輔助治療方案對比觀察組。兩組的中位OS（吉西他濱組vs.觀察組：62.3個月vs.63.8個月；HR1.01，P=0.964）和中位RFS（吉西他濱組vs.觀察組：36.0個月vs.39.9個月；HR0.93，P=0.693），差異均無統(tǒng)計學意義。上述兩個研究并未使患者取得生存獲益，且由于化療毒副作用顯著增加，因此并未獲得指南推薦。BILCAP研究填補了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的空白。該研究平均隨訪時間為60個月?？ㄅ嗨麨I組的中位總生存期（OS）為51.1個月，觀察組為36.4個月。卡培他濱組中位無復發(fā)生存期（RFS）為24.4個月，觀察組為17.5個月。相比觀察組，卡培他濱輔助治療的OS、RFS均有顯著延長且卡培他濱組具有良好的耐受性，無化療相關(guān)死亡，55%的試驗人群完成了8個周期的足量化療。近年來隨著早診及外科技術(shù)的進步與發(fā)展，使得更多膽道系統(tǒng)腫瘤患者獲得根治性手術(shù)切除的機會，而術(shù)后是否需要輔助治療這一問題遲遲未得到驗證解決。BILCAP研究填補了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療的空白，解答了術(shù)后輔助治療能否獲益以及術(shù)后輔助治療方案選擇等重大難題。