卵巢癌

鉑敏感和鉑耐藥性復(fù)發(fā)卵巢癌患者可考慮咨詢，康方AK104＋AK122＋/-化療。兩種雙抗是目前國內(nèi)療效最好的雙抗藥物，安全性明確。本項(xiàng)目是療效探索性，非I期劑量探索性。入組患者每療程節(jié)省費(fèi)用5萬余。相關(guān)信息可查詢逸仙婦瘤公眾號，或直接在好大夫和本人聯(lián)系。本人門診，卵巢癌患者均加號。出診時間：周一上午海珠區(qū)南洲北路中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院南院博愛樓前座三樓周一下午沿江西路中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院北院嶺南樓五樓。

透明細(xì)胞癌具有顯著人種差異，是典型的“亞洲癌”。該病難治、容易復(fù)發(fā)、對鉑類藥物不敏感，一旦復(fù)發(fā)幾乎無治愈希望。既往我們發(fā)現(xiàn)該病對抗HER2治療、免疫治療和抗血管生成治療具有良好的反應(yīng)（已有難治性患者出現(xiàn)完全緩解）。以此為基礎(chǔ)，我們發(fā)起了針對復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌的DABOCCC研究，目前已有患者使用DAB方案2療程后就出現(xiàn)腫瘤幾乎完全緩解的表現(xiàn)，效果令人欣慰。我們鼓勵HER2陽性（≥1+）的耐藥性復(fù)發(fā)患者參與本研究（既往未使用免疫治療、有靶病灶）。如果入組，患者接受的開坦尼全部免費(fèi)、維迪西妥單抗免費(fèi)一半，并附送全外顯子檢測，患者全程評估和管理有本團(tuán)隊(duì)跟進(jìn)，顯著減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。卵巢癌是小眾腫瘤，透明則是小眾中的小眾，但是我們有信心幫到患者。希望能為耐藥性復(fù)發(fā)透明細(xì)胞癌患者找到一線曙光。歡迎通過好大夫客戶端聯(lián)系本人，也可線下就診（透明細(xì)胞癌均現(xiàn)場加號就診請務(wù)必?cái)y帶影像學(xué)原片和病理切片HE散熱片和白片10張5-10um厚度掛膠）。本人門診時間：周一上午海珠區(qū)南洲北路中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院南院博愛樓前座三樓周一下午沿江西路中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院北院嶺南樓五樓。?

最近，有位病人，5年前，因良性病變，行子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。2個月前發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，行分期手術(shù)治療，術(shù)后病理組織學(xué)檢查是：卵巢高級別漿液性腺癌（IIb期）。病人有疑問，為什么5年手術(shù)時，沒有將雙側(cè)卵巢切除？如果切除了，不就不會得卵巢癌了??？要回答第一部分問題，就要搞清楚預(yù)防性卵巢切除的指征。一般來說，有卵巢癌家族性遺傳史者，一級親屬在35歲以后，且完成生育功能者，可以選擇預(yù)防性雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（BSO）。同時，受術(shù)者也應(yīng)當(dāng)清楚，絕經(jīng)前婦女（尤其是年輕的絕經(jīng)前婦女）接受BSO后，會導(dǎo)致過早絕經(jīng)和激素大幅變化，進(jìn)而影響生活質(zhì)量、性功能、骨骼健康和罹患心血管疾病的風(fēng)險。那么，什么是卵巢癌遺傳性家族史呢？是指遺傳物質(zhì)發(fā)生變化，或由致病基因控制的疾病，遺傳給子代的現(xiàn)象。如攜帶BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性變異女性，罹患卵巢癌（和乳腺癌）的風(fēng)險極高。攜帶BRCA1基因突變女性一生中患卵巢癌的風(fēng)險為44%~61%，而攜帶BRCA2基因突變的風(fēng)險為17%~24%，其中大多數(shù)為高級別漿液性卵巢癌。在患有高級別漿液性卵巢癌的婦女中，胚系致病性變異的發(fā)生率要高很多（20%~25%）。因此，識別出攜帶致病性變異的高級別漿液性卵巢癌女性患者，并對其親屬進(jìn)行檢測，這些攜帶者可以考慮采取預(yù)防性干預(yù)措施。盡管該患者5年前47歲，且完成了生育功能，但是，尚未絕經(jīng)，且沒有家族史，不符合BSO指征，所以，未行卵巢切除術(shù)，僅行輸卵管切除術(shù)。美國臨床腫瘤學(xué)會，目前建議，對所有確診為上皮性卵巢癌的婦女，在診斷時，進(jìn)行胚系檢測（對不攜帶胚系致病性變異的婦女進(jìn)行體細(xì)胞檢測），為其治療提供依據(jù)，并對發(fā)現(xiàn)變異婦女的親屬進(jìn)行后續(xù)咨詢和檢測。此外，還通過“回溯“計(jì)劃對以前診斷為卵巢癌但當(dāng)時未接受檢測的婦女進(jìn)行回溯檢測。盡管這些胚系基因突變在普通人群中非常罕見（合計(jì)小于1%），但在高風(fēng)險人群之外，有關(guān)此類篩查計(jì)劃的風(fēng)險和益處的數(shù)據(jù)非常有限，所以，普通人群相關(guān)基因篩查是一個值得探討的方略，已有學(xué)者呼吁進(jìn)行人群基因檢測。要回答第二部分問題很簡單。歷史上，BSO一直被視為降低攜帶胚系致病性BRCA突變女性風(fēng)險的金標(biāo)準(zhǔn)。這不僅能將卵巢癌的風(fēng)險降低80%~90%，還能將乳腺癌的風(fēng)險減半，但是要搞清楚預(yù)防的概念。由于大部分高級別漿液性卵巢癌起源于輸卵管，輸卵管切除術(shù)可能會減少這些不良影響。越來越多的證據(jù)也表明，僅行輸卵管切除術(shù)也能顯著降低卵巢癌風(fēng)險。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輸卵管切除術(shù)可將普通人群罹患卵巢癌的風(fēng)險減半，隨后大多數(shù)研究的數(shù)據(jù)也支持這一發(fā)現(xiàn)。在遺傳風(fēng)險較高的女性中，單純輸卵管切除術(shù)也可能降低患卵巢癌的風(fēng)險。一項(xiàng)關(guān)于根治性輸卵管切除術(shù)（切除輸卵管及其相連部分卵巢）的小型試驗(yàn)，納入121名絕經(jīng)前、年齡≥35歲、遺傳風(fēng)險高的女性，其中40%女性繼續(xù)接受雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，中位隨訪7.3年后發(fā)現(xiàn)，沒有人被診斷出新發(fā)婦科惡性腫瘤?？梢姡A(yù)防是降低發(fā)病風(fēng)險，減少發(fā)病率，而非完全避免相應(yīng)疾病的發(fā)生。不幸的是，這位病人，盡管切除了雙側(cè)輸卵管，也沒有避免罹患卵巢癌。綜上所述，攜帶BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性變異女性，在35歲、完成生育功能以后，有必要接受預(yù)防性雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)（BSO），其子代應(yīng)常規(guī)做基因篩查，并遵循上述原則。而普通人群女性，在行子宮切除術(shù)時，應(yīng)常規(guī)接受預(yù)防性雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。

腫瘤標(biāo)志物（tumormarker，TM）是一類在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的，或由機(jī)體對腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的物質(zhì)，通常包括蛋白質(zhì)和糖類。腫瘤標(biāo)志物可以存在于細(xì)胞、組織、血液或體液中，在腫瘤的早期診斷、療效評估、預(yù)后判斷以及復(fù)發(fā)監(jiān)測中具有重要的應(yīng)用價值。值得注意的是，腫瘤標(biāo)志物的檢測結(jié)果需要結(jié)合患者的臨床癥狀、體征、其他輔助檢查結(jié)果以及病史等綜合信息進(jìn)行解讀。如果體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，建議及時咨詢專業(yè)醫(yī)生，并根據(jù)醫(yī)生建議進(jìn)行進(jìn)一步的檢查和評估。腫瘤標(biāo)志物的升高并不一定意味著腫瘤的存在，因?yàn)樗鼈兛赡芤驗(yàn)槠渌悄[瘤性疾?。ㄈ缪装Y、良性腫瘤等）而升高。因此，腫瘤標(biāo)志物通常不用于腫瘤的確診，而是作為輔助診斷工具。腫瘤確診通常需要通過病理學(xué)檢查，如活檢或手術(shù)取得的組織樣本進(jìn)行顯微鏡下的檢查。在不同的腫瘤類型中，腫瘤標(biāo)志物的組織分布具有特異性，這為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和精確治療提供了重要信息。了解常見腫瘤標(biāo)志物的組織分布，對于腫瘤的個體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。以下是一些常見腫瘤標(biāo)志物及其在不同組織中的分布情況：膽囊、膽管癌CA19-9：是膽囊癌、膽管癌中最常用的血清標(biāo)志物之一，也是目前膽囊癌最敏感的指標(biāo)；CA125：約65%的膽囊癌、膽管癌患者伴有CA125升高；癌胚抗原（CEA）：大約30%的膽囊癌、膽管癌患者會出現(xiàn)CEA水平升高。肝癌甲胎蛋白（AFP）：是肝癌診斷中最常用的血清標(biāo)志物之一。AFP水平的升高通常與肝癌的發(fā)生有關(guān)；甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）：是AFP的一種特殊形式，其升高可以作為肝癌診斷的一個輔助指標(biāo)，尤其在AFP水平較低時；高爾基體蛋白73（GP73）：可作為早期原發(fā)性肝癌的高敏感性標(biāo)志物，在診斷肝癌時，GP73在敏感性和特異性上都高于AFP。胃癌CA72-4：是目前公認(rèn)的診斷胃癌較好的腫瘤標(biāo)志物，特異性優(yōu)于CA19-9和CEA；胃蛋白酶原（PG）：胃蛋白酶原I和II的水平及其比值對胃癌患者的療效判定及復(fù)發(fā)情況具有重要的參考意義；MG7-AG：MG7-AG是一種與胃癌相關(guān)的抗原，對早期胃癌有較高的檢出率；胃泌素17（G-17）：在健康人體內(nèi)表達(dá)水平較低，當(dāng)胃炎、胃癌等病理改變發(fā)生時，G17表達(dá)水平顯著升高。胰腺癌CA19-9：是迄今為止報道的對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。CA19-9水平與腫瘤的階段有關(guān)，可用于監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)；CEA：是第一個被用于檢測胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，其在胰腺癌中的陽性率約為42.85%；CA50：CA50的正常值＜20μg/L，許多惡性腫瘤患者血中皆可升高，胰腺癌病人的陽性率可達(dá)87%；CA24-2：是消化系統(tǒng)尤其是結(jié)直腸和胰腺癌的標(biāo)志物。在對胰腺癌的診斷意義上優(yōu)于CA19-9，敏感性可達(dá)66%～100%；CA72-4：正常人血清中含量＜6U/mL，對胃癌的檢測特異性較高，對胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等亦有一定的敏感性；鐵蛋白（SF）：在胰腺癌患者中，SF升高陽性率為61.9%。但SF異常可由多種生理性及病理性原因引起，因此，SF一般要與其他標(biāo)記物聯(lián)合檢測，提高靈敏度。結(jié)、直腸癌癌胚抗原（CEA）：是結(jié)直腸癌中研究最廣泛的血清標(biāo)志物之一，其在結(jié)直腸癌患者的血清中通常升高。CEA水平的升高與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且常用于監(jiān)測治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)；CA19-9：盡管它在結(jié)直腸癌中的特異性不如CEA高，但在某些情況下，CA19-9的水平升高也可以作為診斷和監(jiān)測的輔助指標(biāo)；CA72-4：它在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)水平可能會升高，有時被用作輔助診斷和監(jiān)測腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物。乳腺癌CA15-3：是目前乳腺癌最有價值的腫瘤標(biāo)志物之一，在臨床應(yīng)用廣泛，主要用于乳腺癌的輔助診斷、療效檢測及復(fù)發(fā)預(yù)警；CEA：可以在多種腫瘤中檢測到，包括乳腺癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)；CA125：CA125在乳腺癌中也可能會升高，盡管它更常見于卵巢癌；人表皮生長因子受體2（HER2）：在某些乳腺癌中過表達(dá)，與疾病的侵襲性和預(yù)后有關(guān)。HER2的狀態(tài)還可以指導(dǎo)是否使用特定的HER2靶向治療；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）：ER和RP的狀態(tài)有助于確定乳腺癌的亞型，以及患者是否可能從激素治療中獲益。肺癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）：是診斷小細(xì)胞肺癌的首選指標(biāo)；細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCCA）和癌胚抗原（CEA）水平的升高有助于診斷非小細(xì)胞肺癌（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等）。膀胱癌美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)包含尿膀胱腫瘤抗原（bladdertumorantigent，BTA）、核基質(zhì)蛋白22（NMP22）等多種尿液檢測方法用于臨床協(xié)助膀胱癌的診斷。因尿液腫瘤標(biāo)志物檢測的敏感性高但特異性較低，臨床上尚未廣泛應(yīng)用，尚無能取代膀胱鏡檢查和尿細(xì)胞學(xué)檢查的尿腫瘤標(biāo)志物。子宮內(nèi)膜、卵巢癌CA125：是卵巢癌中最常用的腫瘤標(biāo)志物，尤其是在漿液性癌中，CA125也可用于監(jiān)測療效和疾病復(fù)發(fā)。人附睪蛋白4（HE4）：對卵巢癌的診斷特異性高于CA125。HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響，且在絕經(jīng)前人群中診斷卵巢癌的特異性優(yōu)于CA125。ROMA指數(shù)：ROMA指數(shù)結(jié)合了CA125和HE4的血清濃度以及患者的絕經(jīng)狀態(tài)，用于提高卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）：在卵巢非妊娠性絨毛膜癌中升高。AFP：AFP通常與卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤相關(guān)，是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物。CEA：在胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌中升高。食管癌鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）：是食管鱗狀細(xì)胞癌的血清標(biāo)志物。然而，它的敏感性和特異性不高，不能單獨(dú)作為診斷依據(jù)。癌胚抗原（CEA）：可以在多種腫瘤中檢測到，包括食管癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)。腎癌M2腎丙酮酸激酶（M2-PK）：主要表達(dá)于遠(yuǎn)端腎小管，對腎細(xì)胞癌具有較高的敏感性，被認(rèn)為是有前途的一種腎癌標(biāo)志物。組織多肽抗原（TPA）：雖然不是特異性的腎癌標(biāo)志物，但可以作為監(jiān)測腎癌病情的一種指標(biāo)。脂類相關(guān)唾液酸（LASA）：作為腎癌腫瘤標(biāo)志物其敏感性為70%，特異性為82%，有助于腎癌的診斷和病情監(jiān)測。前列腺癌前列腺特異性抗原（PSA）：PSA是目前最常用的前列腺癌生物標(biāo)志物，血液中的PSA以游離形式（fPSA）和總PSA（tPSA）存在。臨床上，PSA檢測用于前列腺癌的篩查、輔助診斷和治療監(jiān)測。前列腺癌抗原3（PCA3）：PCA3是一種非蛋白編碼RNA，在前列腺癌中過表達(dá)，其水平較PSA更具有特異性預(yù)測前列腺穿刺活檢的結(jié)果。α-甲酰基輔酶A消旋酶（AMACR）：是前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)的一種酶，可作為前列腺癌的輔助診斷標(biāo)志物。甲狀腺腫瘤降鈣素（Ctn）：為甲狀腺髓樣癌血清檢測標(biāo)志物；甲狀腺球蛋白（Tg）：可成為分化型甲狀腺癌血清檢測標(biāo)志物；癌胚抗原（CEA）：與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進(jìn)展存在相關(guān)性。

研究背景近年來，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在治療各類實(shí)體腫瘤方面顯示出良好的療效。在婦科腫瘤領(lǐng)域，該聯(lián)合療法已作為晚期/復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的二線治療被寫入臨床指南，成為治療常規(guī)。但在傳統(tǒng)的20mg侖伐替尼推薦劑量下，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)所致停藥率均居高不下。既往研究表明，治療過程中侖伐替尼中斷時間較短的患者相比于中斷時間較長的患者，有更好的生存結(jié)局；在復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中，侖伐替尼劑量減低組（＜20mg）對比推薦劑量組（20mg），其療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率及停藥率大大降低。此外，卵巢癌作為致死率最高的婦科腫瘤，雖然一線治療（腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療）的療效多數(shù)滿意，但超過70%的患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，大多數(shù)患者最終會對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性。對于鉑耐藥卵巢癌，傳統(tǒng)的非鉑化療有效率僅為10%-15%，而且既往多線治療累積的毒性使得患者后續(xù)也無法繼續(xù)接受高毒性化療。目前，鉑耐藥卵巢癌的治療模式正在向“去化療”方向轉(zhuǎn)變。近年來，一些新興療法如抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、人表皮生長因子受體2抑制劑及抗體偶聯(lián)藥物索米妥昔單抗，對于鉑耐藥卵巢癌僅顯示出有限的反應(yīng)率，約為10-30%。有關(guān)侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療卵巢癌的報道有限，一些小型研究發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合療法對于復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌初顯療效。基于以上，我們團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)評價低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療既往治療過的復(fù)發(fā)卵巢癌的有效性及安全性的初步研究，旨在為這類患者提供新的治療選擇。研究設(shè)計(jì)在這項(xiàng)單臂、前瞻性、探索性研究中，既往接受過一線以上復(fù)發(fā)治療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者被納入，接受低劑量侖伐替尼（根據(jù)患者體重，予8或12mg，每日一次）聯(lián)合PD-1抑制劑治療直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。研究的主要終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率（ORR），次要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）及安全性。研究結(jié)果數(shù)據(jù)截止2023年12月31日，共15例卵巢癌患者，中位隨訪時間11個月。既往接受過治療的中位線數(shù)為3。80.9%的患者侖伐替尼起始劑量為8mg，其余患者為12mg；76.2%的患者接受的PD-1抑制劑為特瑞普利單抗（商品名：拓益）。ORR為46.7%（95%CI21.3%—73.4%），中位PFS及OS分別為4.1個月（95%CI2.6—5.6）和11.9個月（95%CI10.6—13.2）。安全性方面，總體入組人群無4、5級不良事件發(fā)生，38.1%的患者因不良反應(yīng)進(jìn)行了侖伐替尼的減量，在減量的患者中，侖伐替尼最低的使用劑量為4mg，僅有1位患者因不良反應(yīng)停止治療。研究結(jié)論這是首個在婦科腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的前瞻性研究。研究表明，低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療既往接受過復(fù)發(fā)后治療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者具有良好的療效及耐受性，研究結(jié)論值得在更大型的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。展望上述研究已于2024年4月在線發(fā)表于婦科腫瘤領(lǐng)域權(quán)威期刊InternationalJournalofGynecologicalCancer。基于該研究中低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的亮眼數(shù)據(jù)，我們目前開展了一項(xiàng)前瞻性單臂II期臨床試驗(yàn)，評估侖伐替尼（石藥集團(tuán)）聯(lián)合特瑞普利單抗用于復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌患者的有效性及安全性，該臨床試驗(yàn)已于美國臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站進(jìn)行了官方注冊（注冊號：NCT06241105），目前仍在招募患者中。該研究旨在為復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的同時，提供一種新的“去化療”抗腫瘤治療選擇。

卵巢癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的病例較為罕見，目前統(tǒng)計(jì)的平均概率為1-3%左右。近年來卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率有上升的趨勢：一是可能因?yàn)橛跋駥W(xué)檢測的進(jìn)步使得一些患者在未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀時就發(fā)現(xiàn)了顱內(nèi)病灶；二是隨著卵巢癌超根治減滅術(shù)術(shù)式的全球推廣、化療藥物的規(guī)范使用、以及靶向藥物的廣泛應(yīng)用，患者的生存期得到了顯著延長，使隱匿的微小腦轉(zhuǎn)移灶有機(jī)會發(fā)展為具有臨床癥狀的腦轉(zhuǎn)移病灶；三是常規(guī)的化療藥物較少進(jìn)入血腦屏障，因此對腦部轉(zhuǎn)移的腫瘤治療效果有限。多數(shù)患者在確診前的一些主要臨床癥狀包括：頭痛頭暈、惡心嘔吐、肢體無力、視物模糊、言語不清等；警惕需要與化療引起的惡性嘔吐鑒別；另外，需要與腸梗阻引起的嘔吐鑒別。且在確診腦轉(zhuǎn)移的同時發(fā)現(xiàn)CA125都有不同程度的升高，BRCA1/2突變患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險可能大于非突變患者。因此，無誘因的惡性嘔吐、頭痛建議及時就醫(yī)。平均出現(xiàn)時間為19-24月。目前報道關(guān)于卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的高度危險因素包括：①病理類型：出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的病理類型主要為漿液性癌；②與卵巢癌的FIGO分期及組織學(xué)分級也密切相關(guān)：FIGOIII-IV期和組織學(xué)2-3級的卵巢癌患者可能更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；③血清中CA125水平的持續(xù)升高，而影像學(xué)沒有新發(fā)病灶，則需警惕腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，尤其是血清中CA125大于35U/ml。④鉑耐藥、鉑難治型患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移病灶主要累及顳葉，其次為枕葉、頂葉、額葉，也有部分患者轉(zhuǎn)移至小腦，很少有累及腦膜。診斷腦轉(zhuǎn)移的最佳方式不是PET-CT，而是磁共振MRI，若出現(xiàn)癥狀，建議到腦外科或神經(jīng)內(nèi)科盡快住院對癥治療，完善影像學(xué)檢查后請多學(xué)科如放療科、婦瘤科等會商診療計(jì)劃。卵巢癌腦轉(zhuǎn)移灶的治療方案主要包括放療、手術(shù)及全身化療，對于單發(fā)孤立、身體狀態(tài)良好可以耐受手術(shù)的患者，切除腦轉(zhuǎn)移灶可以提高患者的生活質(zhì)量，全腦放療也是備選的方案。因此，卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移患者需要根據(jù)具體情況：如轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、位置、患者的一般情況等進(jìn)行分類，可以行手術(shù)治療者行手術(shù)輔以術(shù)后全腦放療或者輔以放化療，不能手術(shù)者可以行立體放射治療等精確放療輔以全腦放療或放化療，都可以提高患者的生存質(zhì)量，卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移比較棘手，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合制定個體化治療方案。

上皮性卵巢癌最常見的轉(zhuǎn)移方式是腹腔種植轉(zhuǎn)移，也通過淋巴和血行轉(zhuǎn)移。隨著外科手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和新型抗癌藥物的應(yīng)用，卵巢癌患者獲得了長期生存，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也有升高的趨勢。卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，理論上可以發(fā)生在任何部位，如胸膜、肝臟、肺臟、皮膚、骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脾臟和乳房等。2018年，DengK等學(xué)者以美國國家癌癥研究所2010-2014年的SEER數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，篩選了1481名卵巢癌患者進(jìn)行分析，并鑒定出了1819個遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶。按轉(zhuǎn)移幾率較高的五個來排序，依次為：Cheng等分析了665例患者，其中胸膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．75%、肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1．05%、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．45%;Cormio等報道上皮性卵巢癌胸膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為6．6%、肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為4．6%、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．45%。肺、胸膜及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移目前多采用放化療治療，近年來胸腔鏡手術(shù)逐漸被用于晚期卵巢癌診斷和治療，胸腔鏡檢查有助于判斷胸膜腔的受累情況并使部分患者實(shí)現(xiàn)胸腔內(nèi)病灶的減滅，手術(shù)切除胸腔內(nèi)復(fù)發(fā)病灶目前還存有爭議。Cormio等報道肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為12．6%。Gasparri等報道肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在15%～18%，通過血行轉(zhuǎn)移到肝實(shí)質(zhì)，對于肝臟轉(zhuǎn)移的患者依據(jù)復(fù)發(fā)部位可采取肝段、肝葉或楔形切除等術(shù)式有助于延長患者生存期，肝復(fù)發(fā)病灶切除術(shù)后的中位生存期范圍為12～39個月;初次手術(shù)的術(shù)后殘留病灶是影響預(yù)后的重要因素。對于無法手術(shù)切除的肝臟病灶可采取放射性粒子植入、肝動脈栓塞、射頻消融及全身化療治療。Cormio等報道上皮性卵巢癌脾臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3%。Meiling等報道脾臟惡性腫瘤的發(fā)生率是0．6%，其中來自于卵巢癌轉(zhuǎn)移的脾臟腫瘤占2%～4%，脾臟是免疫器官，發(fā)生脾臟轉(zhuǎn)移通常是晚期預(yù)后較差的表現(xiàn)。對于晚期及復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，為達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，脾臟切除是有必要的，可以提高患者的生存質(zhì)量及生存率，圍手術(shù)期應(yīng)用足量的抗生素可以預(yù)防術(shù)后兇險性感染的發(fā)生，對于達(dá)不到滿意手術(shù)范圍的患者，可行姑息性手術(shù)，術(shù)后輔助化療提高患者的生存率。對于不能耐受手術(shù)的患者可行脾動脈栓塞、射頻消融及全身化療治療。由于血腦屏障的存在，卵巢癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移很少見，腦轉(zhuǎn)移多繼發(fā)于肺、骨、淋巴結(jié)和肝等臟器之后。Walter等報道卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．5%～3%，最常見的癥狀包括:頭痛(57%)、精神狀態(tài)改變(23%)、共濟(jì)失調(diào)(17%)、全身乏力(17%)、中風(fēng)(14%)、癲癇(11%)、惡心嘔吐(9%)、視力變化(3%);有癥狀的患者建議使用糖皮質(zhì)激素治療改善患者癥狀，推薦使用地塞米松，初始時為4～8mg/天，當(dāng)有顱內(nèi)壓增高時增至16mg/天。腦轉(zhuǎn)移的治療有全身化療、全腦放射治療、立體定向放射治療、伽馬刀及手術(shù)治療;由于血腦屏障的存在，絕大多數(shù)水溶性藥物無法在腦內(nèi)達(dá)到有效濃度從而發(fā)揮抗腫瘤作用，所以腦轉(zhuǎn)移是否需要化療目前存在爭議。腦轉(zhuǎn)移的診斷多在上皮性卵巢癌確診后的8～17個月，腦轉(zhuǎn)移的中位生存時間是4.5個月(范圍0.1～25.9個月)。上皮性卵巢癌皮膚轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1．9%～5．1%，卵巢癌是繼腎癌、肺癌和乳腺癌之后的第四個在女性中容易發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，皮膚轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制可能是腫瘤細(xì)胞的直接傳播及潛在增長，與手術(shù)相關(guān)的意外植入或腫瘤細(xì)胞通過淋巴或造血系統(tǒng)的傳播有關(guān)，沒有腹部皮膚損傷的患者可能是由于腫瘤栓子通過淋巴或造血系統(tǒng)的傳播。皮膚轉(zhuǎn)移的部位包括手術(shù)瘢痕、引流口或穿刺口瘢痕、胸壁、腹壁及四肢等。對于單發(fā)的皮膚轉(zhuǎn)移病灶最佳選擇應(yīng)是手術(shù)切除，對于不適合手術(shù)切除的病灶可以采用電凝法、電子束治療、光動力療法及放療，在一定程度上能夠緩解患者局部的疼痛及預(yù)防出血和感染的發(fā)生。卵巢癌骨轉(zhuǎn)移少見，卵巢癌骨轉(zhuǎn)移多因嚴(yán)重的疼痛、病理性骨折及截癱等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。Callery等報道骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．1%～0．12%，中位生存期為7．5個月(范圍6～39個月)。Tiwari等報道骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0．82%，骨轉(zhuǎn)移多繼發(fā)于肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，骨盆和脊柱是卵巢癌骨轉(zhuǎn)移最常見的部位，治療多采用放化療、放射性核素治療、抑制骨質(zhì)吸收藥物及止痛藥物等綜合治療，可以不同程度提高患者的生存質(zhì)量及生存時間。約有14%～70%淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是局限于骨盆和主動脈區(qū)域的，腹腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5%～44%，其中腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3%～5%。對于發(fā)生在腹股溝、頸部、鎖骨上/下及腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以采取手術(shù)切除、局部放療及全身化療等綜合治療，發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差。Chen等報道上皮性卵巢癌發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位時間是43．3個月(范圍5～117個月)，中位生存期為12個月，并指出在確診卵巢癌時即發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后優(yōu)于復(fù)發(fā)時診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在疾病確診時，也可以發(fā)生在疾病的進(jìn)展期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可以是單個部位的也可能是多個部位同時或相繼發(fā)生。上皮性卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能與發(fā)病時年齡、KPS評分、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度、初次化療敏感性、臨床分期(FIGO)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)情況的因素有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移目前無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，最主要的治療是控制原發(fā)病，治療方案的選擇需要充分評估患者病情，多學(xué)科聯(lián)合治療模式可以不同程度提高患者的生存質(zhì)量及生存時間。

一、早期卵巢癌淋巴結(jié)清掃術(shù)關(guān)于早期卵巢癌患者是否有必要進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)的問題一直在探索中。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)評估了早期卵巢癌系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)的價值，結(jié)果顯示：淋巴結(jié)切除組的54%患者為腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，21%患者為盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，25%患者為盆腔和主動脈淋巴結(jié)同時轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)切除術(shù)組和淋巴結(jié)取樣組相比，5年OS率分別為84.0%和81.6%，5年P(guān)FS率分別為78.3%和73.4%，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性差異。雖然系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃手術(shù)可以檢出更多陽性淋巴結(jié)，但也導(dǎo)致了手術(shù)時間延長以及失血量增多，患者生存并無改善。一項(xiàng)由中山大學(xué)腫瘤防治中心劉繼紅教授發(fā)起的，針對早期卵巢癌淋巴結(jié)切除術(shù)的臨床試驗(yàn)（LOVE研究）正在進(jìn)行，旨在評估不行淋巴結(jié)切除術(shù)的全面分期手術(shù)對早期卵巢癌患者生存率和生活質(zhì)量的影響。研究團(tuán)隊(duì)預(yù)測，完全不切除淋巴結(jié)組患者的預(yù)后與做系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃患者的預(yù)后很可能趨于一致。目前LOVE研究仍正在進(jìn)行中，也期待更多高質(zhì)量前瞻性臨床研究開展，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診療?？傊?，對于臨床早期卵巢癌患者，行淋巴結(jié)系統(tǒng)切除對疾病分期有重要價值，但是對于是否改善預(yù)后仍有待進(jìn)一步明確。未來隨著技術(shù)的進(jìn)步，影像學(xué)亦或前哨淋巴結(jié)評估是否可以代替有創(chuàng)性的手術(shù)分期，仍然值得探索。二、晚期卵巢癌淋巴結(jié)清掃術(shù)LION研究證實(shí)了達(dá)到R0切除的患者，臨床陰性淋巴結(jié)無需系統(tǒng)切除。那么對于手術(shù)未達(dá)到R0的患者，進(jìn)行淋巴結(jié)切除是否有生存獲益呢？一項(xiàng)研究納入了3048例FIGOⅢC-IV期的卵巢癌患者，其中1904例接受了淋巴結(jié)切除，1355（71.2%）例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示：對于達(dá)到R0切除的患者，淋巴結(jié)切除可顯著延長患者的腫瘤相關(guān)生存時間，并且淋巴結(jié)切除數(shù)量大于10個的患者預(yù)后更佳；對于未達(dá)到R0的患者，淋巴結(jié)切除無生存獲益。淋巴結(jié)切除術(shù)與晚期卵巢癌患者更好的生存預(yù)后顯著相關(guān)，但其積極作用隨著殘余腫瘤大小的增加而減弱。另外一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，比較腹主動脈旁和盆腔淋巴結(jié)清掃與僅切除腫大淋巴結(jié)相比，能否改善患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。結(jié)果顯示：系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃雖然可改善晚期卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期，但不能改善總生存期。對于新輔助化療患者，淋巴結(jié)如何切除仍沒有明確結(jié)論?！吨袊鴭D科腫瘤臨床實(shí)踐指南（2023年版）》建議，在進(jìn)行IDS時應(yīng)切除可疑和/或腫大的淋巴結(jié)，在初診時發(fā)現(xiàn)有潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險的淋巴結(jié)，即使目前沒有可疑或增大，也應(yīng)該切除。因此，在進(jìn)行IDS時，如何精準(zhǔn)定位可疑淋巴結(jié)并切除顯得尤其重要，但是目前尚沒有精準(zhǔn)定位的有效方法，IDS淋巴結(jié)切除的范圍也尚未明確。一項(xiàng)回顧性分析顯示，雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，但是在多因素分析中，殘留病灶是影響OS的唯一危險因素（HR=4.14，95%CI2.39~7.16），即IDS時系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)可預(yù)測患者預(yù)后，但其治療價值不明確。綜上所述，對于能達(dá)到R0切除的晚期卵巢癌患者，建議切除術(shù)前影像學(xué)或手術(shù)探查中發(fā)現(xiàn)的可疑和/或增大淋巴結(jié)，而不需要切除臨床陰性淋巴結(jié)；對于非R0患者，系統(tǒng)切除的價值受殘留病灶大小影響（證據(jù)少），建議切除臨床陽性淋巴結(jié)。對于接受新輔助化療的患者，應(yīng)切除可疑和/或增大淋巴結(jié)，對于初診時發(fā)現(xiàn)有潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險的淋巴結(jié)，即使目前沒有可疑或增大，也應(yīng)進(jìn)行切除，但系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的意義，目前尚不明確。CT為斷層掃描，具有較高的時空分辨率，在對淋巴結(jié)進(jìn)行定性和定位方面具有較高的價值，在卵巢癌術(shù)前評估中較為常用。該檢查方法主要基于淋巴結(jié)大小、形態(tài)結(jié)構(gòu)來進(jìn)行轉(zhuǎn)移評估，比如是否出現(xiàn)淋巴結(jié)的中心性壞死、環(huán)狀的邊緣強(qiáng)化、是否出現(xiàn)多個淋巴結(jié)融合、聚集等。一般建議CT測量中短軸直徑10mm以上的淋巴結(jié)考慮為轉(zhuǎn)移。有研究認(rèn)為CT在檢測卵巢癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為40.7%，但特異性卻較高，為89.1%。另一項(xiàng)對195例晚期卵巢癌患者的大型前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)CT對腎下主動脈旁淋巴結(jié)的評估具有顯著的預(yù)測能力，準(zhǔn)確率為81.9%?？傮w而言，CT鑒別淋巴結(jié)良惡性的敏感性及準(zhǔn)確性較低，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及化療后轉(zhuǎn)移等易出現(xiàn)漏診。MRI由于其軟組織分辨率高，在卵巢良、惡性腫瘤的鑒別中具有較為重要的應(yīng)用，一般用于評估卵巢癌患者盆腔及腹膜后病灶情況。一項(xiàng)前瞻性研究中，32例患者在術(shù)前接受WB-DWI/MRI、18FDG-PET/CT和CT，以比較不同影像學(xué)效能，研究發(fā)現(xiàn)，WB-DWI/MRI在評估原發(fā)腫瘤/腹膜/遠(yuǎn)處分期方面具有很高的準(zhǔn)確性，定性DWI標(biāo)準(zhǔn)的腹膜后/頸胸淋巴結(jié)分期準(zhǔn)確度高，即新型WB-DWI等技術(shù)提高了淋巴結(jié)識別準(zhǔn)確性，5T，7TMRI前景廣大。PET/CT有助于檢測盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（作者：宋坤山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）

每年的4月15-21日，是全國腫瘤防治宣傳周。今年的主題是“綜合施策科學(xué)防癌”。在這里我們要提醒腹腔熱灌注化療的重要性和必要性。特別對于BRCA野生型患者，徹底手術(shù)+高質(zhì)量灌注可以為患者爭取長期生存甚至治愈機(jī)會。錄制的視頻幫助大家充分認(rèn)識這種安全、有效的治療方式。