特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化急性加重為特發(fā)性肺纖維化患者在短期內(nèi)出現(xiàn)顯著的急性呼吸功能惡化，主要特征為胸部CT在原來尋常型間質(zhì)性肺炎背景上新出現(xiàn)雙肺彌漫性磨玻璃陰影和（或)實(shí)變影。特發(fā)性肺纖維化急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）既往或當(dāng)前診斷特發(fā)性肺纖維化；(2)通常在1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的呼吸困難急性惡化或進(jìn)展；（3）胸部HRCT表現(xiàn)為在原來網(wǎng)狀陰影或蜂窩影等表現(xiàn)背景新出現(xiàn)雙肺彌漫性磨玻璃影和（或）實(shí)變影；(4)排除心力衰竭或液體負(fù)荷過重。

肺間質(zhì)纖維化患者目前通過網(wǎng)絡(luò)大多會(huì)了解抗纖維化藥物的名稱。都希望了解治療特發(fā)性肺纖維化的抗纖維化藥物療效怎么樣？以下，我們從文獻(xiàn)角度，客觀真實(shí)地告訴肺間質(zhì)纖維化患者及家屬。治療特發(fā)性肺纖維化的抗纖維化藥物第一種吡非尼酮是一種多功能的抗纖維化藥物,在四個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中有三個(gè)證實(shí)其對輕至中度特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者的病情進(jìn)展有抑制作用。此外,已有數(shù)據(jù)顯示其能有效地提高IPF患者的生存率。另一種藥物尼達(dá)尼布治療IPF的療效已被臨床試驗(yàn)證實(shí)。這兩種藥物近年都已獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)。然而,這兩種藥物在重癥IPF中的療效和最佳治療療程尚不清楚。參考臨床療效、副作用、疾病嚴(yán)重程度本身和成本效益,這兩種藥物均未在國際指南中被強(qiáng)烈推存。此外,吸入N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種具有成本效益的治療方法,國內(nèi)外學(xué)者建議納入優(yōu)質(zhì)的隨機(jī)對照試驗(yàn)以評估其治療IPF的有效性。由于有相當(dāng)大比例的IPF患者死于急性加重或肺癌,因此對IPF的藥物治療不僅應(yīng)著眼于減緩疾病進(jìn)展,還應(yīng)著眼于降低急性加重和肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。所以,進(jìn)一步研究聯(lián)合治療的療效是很有必要的。近年來的研究表明,特發(fā)性肺纖維化(IPF)的發(fā)病機(jī)制是由于反復(fù)刺激導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞破壞和死亡,繼之以異常的損傷修復(fù)和過度的纖維化。此外,遺傳易感性加上環(huán)境因素使IPF更容易進(jìn)展。自2005年以來進(jìn)行了大量的大規(guī)模臨床研究,證實(shí)參與IPF發(fā)病機(jī)制的分子是藥物治療的潛在靶點(diǎn)。然而,大多數(shù)研究都未能證明被檢測藥物的有效性。迄今為止,只有吡非尼酮和尼達(dá)尼布(以前名為BIBF1120)能夠有效地減緩IPF進(jìn)程。吡非尼酮是首個(gè)獲批用于治療IPF的藥物?；诎ˋSCEND試驗(yàn)在內(nèi)的大量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的有效性結(jié)果,吡非尼酮獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)。尼達(dá)尼布在Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中取得了令人鼓舞的結(jié)果,也獲得FDA的批準(zhǔn)。這些藥物的出現(xiàn)拓寬我們對IPF的藥物治療的選擇。一、IPF的發(fā)病機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)IPF的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但認(rèn)為是存在個(gè)體差異的異質(zhì)性過程。肺泡上皮細(xì)胞損傷和死亡是IPF進(jìn)展的關(guān)鍵步驟,IPF是由吸煙、病毒感染和胃酸反流等多種刺激引起的。機(jī)體對上皮細(xì)胞損傷的反應(yīng)過程包括血管通透性增加、炎癥細(xì)胞血管外滲漏和免疫激活。此外,Thl/Th2的免疫平衡轉(zhuǎn)為以Th2主導(dǎo)的免疫失衡環(huán)境狀態(tài),有可能會(huì)促進(jìn)纖維化的進(jìn)程。在IPF中,這些反應(yīng)阻礙了損傷的完全愈合和再上皮化,導(dǎo)致肺纖維化和功能損害。參與這些疾病過程的分子是IPF治療的理想潛在靶點(diǎn)。已經(jīng)證明遺傳易感性也可能參與IPF的發(fā)展。端粒長度與細(xì)胞生命周期有關(guān),端?？s短可能與IPF中上皮細(xì)胞損傷有關(guān)。以往報(bào)告顯示,控制端粒長度的基因如TERT和TREC突變與IPF發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。最近一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)表明,MUC5B基因的一種常見變異與IPF的易感性有關(guān),并在其他幾個(gè)IPF研究中得到了同樣的結(jié)果。此外,MUC5B啟動(dòng)子基因的易感等位基因與其預(yù)后呈正相關(guān),提示攜帶MUC5B易感等位基因的IPF患者可能具有不同于其他IPF患者的發(fā)病機(jī)制。雖然MUC5B的確切作用尚不清楚,但這種分子可能參與了IPF中的宿主防御機(jī)制。另一項(xiàng)近期研究也顯示肺微生物組與IPF進(jìn)展之間存在相關(guān)性,提示宿主防御機(jī)制可能在IPF發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。對這一機(jī)制的進(jìn)一步研究可能會(huì)促進(jìn)治療IPF新藥的開發(fā)。二、進(jìn)一步認(rèn)識抗纖維化藥物吡非尼酮1、作用機(jī)制動(dòng)物研究表明吡非尼酮可抑制肺泡內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集、IL-1β、IL-6、TNFα等炎性因子的產(chǎn)生以及生長因子[包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、血小板源生長因子(PDGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)]的激活。吡非尼酮也能抑制Υ-干擾素(Υ-IFN)減少,使免疫狀態(tài)轉(zhuǎn)為Th2主導(dǎo)。此外,吡非尼酮具有抗氧化性,并抑制纖維細(xì)胞遷移,最終產(chǎn)生抗纖維化活性。2、隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果根據(jù)Raghu等的公開研究,一項(xiàng)進(jìn)行的雙盲、Ⅱ期、安慰劑對照試驗(yàn)共招募了107名IPF患者,以評估吡非尼酮(最高1800mg/d)的療效。這項(xiàng)研究招募的都是IPF診斷明確的患者,年齡為20~75歲,并且PaO2≥70mmHg,在跑步機(jī)上測試的6分鐘步行試驗(yàn)中最低SpO2＜90%。在6分鐘步行試驗(yàn)(6MET)中,主要觀察終點(diǎn)是最低SpO2水平的變化。根據(jù)前6個(gè)月吡非尼酮組急性加重頻率降低的趨勢,此研究在第9個(gè)月終止。第9個(gè)月主要觀察結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而,本研究觀測到在某一亞組中80名患者6MET試驗(yàn)中最低SpO2水平有了顯著提高,治療組最低SpO2＞80%(6個(gè)月P=0.0069,9個(gè)月P=0.0305)。吡非尼酮組和安慰劑組的肺活量的下降有明顯差異(0.03Lυs.0.13L,P=0.0366)。此外,在這9個(gè)月的研究期間,吡非尼酮組和安慰劑組急性加重的頻率也不同[0(0%)vs.5/35(14%),P=0.0031]。在吡非尼酮組中,有43.8%的患者存在光敏反應(yīng),約30%有胃腸道癥狀,但患者停藥的原因與這些副作用無關(guān)。在隨后的一項(xiàng)Ⅲ期研究中,267名IPF患者接受吡非尼酮治療52周，患者年齡在20~75歲,靜息SpO2水平與6MET最低SpO2的血氧飽和度相差5%以上，最低SpO2大于或等于85%?；颊甙?:1:2比例分為高劑量組(1800mg/d)、低劑量組(1200mg/d)和安慰劑組。主要觀測終點(diǎn)為第52周肺活量(VC)變化,高劑量組(-0.09L)和低劑量組(-0.08L)與安慰劑組(-0.16L)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期(PFS)和6MET期間的最小SpO2水平。與安慰劑組對比,PFS在高劑量組有明顯延長(P=0.0280),而低劑量組顯示輕微延長(P=0.0655)。吡非尼酮組與安慰劑組在6MET期間的最小動(dòng)脈血氧飽和度(SpO2)及急性加重頻率無顯著差異。高劑量組患者有51%出現(xiàn)光敏反應(yīng),低劑量組患者有53%出現(xiàn)光敏反應(yīng),大多數(shù)病例的光敏反應(yīng)程度較輕,僅有3%的患者因光過敏而停止研究。CAPACITY試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn),包括兩項(xiàng)同時(shí)進(jìn)行的研究(研究004和006),招募來自澳大利亞、歐洲和北美的IPF患者;在第72周時(shí),通過觀察FVC下降水平來評價(jià)此非尼酮(2403mg/d或1197mg/d)的療效。在004研究中,接受2403mg/d吡非尼酮的患者,從24周到72周FVC下降顯著減慢,1197mg/d的吡非尼酮組FVC下降程度處于2403mg/d吡非尼酮組和安慰劑組之間。然而,在006研究中,吡非尼酮組和安慰劑組在72周時(shí)的FVC下降沒有顯著差異,這促使美國監(jiān)管當(dāng)局要求進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn),以獲得FDA的批準(zhǔn)。ASCEND試驗(yàn)在9個(gè)國家的127個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行,555名患者被分配到口服吡非尼酮(2403mg/d)或安慰劑組。納入研究的患者必須滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn):50%＜FVC%＜90%;30%＜DLCO%＜90%;FEV1/FVC＞0.8;6MWD＞150m。制訂這些標(biāo)準(zhǔn)的目的是招募比CAPACITY006試驗(yàn)病情進(jìn)展更嚴(yán)重的患者,在006試驗(yàn)中,陰性結(jié)果可歸因于安慰劑組病情進(jìn)展減慢。這些標(biāo)準(zhǔn)也旨在排除氣流受限的患者,如并發(fā)肺氣腫患者。將兩組的主要觀察終點(diǎn)相比較,FVC%從基線到第52周的變化有顯著性差異(P＜0.001)。安慰劑組FVC變化為-428ml,吡非尼酮組FVC變化為-235ml。此外,對于次要終點(diǎn),吡非尼酮治療改善了6MWD和PFS。進(jìn)一步匯集分析三個(gè)Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)(CAPACITY中的692名患者和ASCEND試驗(yàn)中的555名患者),與安慰劑組相比,吡非尼酮組1年死亡率下降了48%(P=0.01),與IPF相關(guān)的死亡率下降了68%(P=0.006)。皮膚相關(guān)事件(吡非尼酮組28.1%,安慰劑組8.7%)和胃腸道事件在吡非尼酮組中更為常見,但兩組患者均未出現(xiàn)4級以上副作用。RECAP是一項(xiàng)開放性的擴(kuò)展研究,招募了之前在兩項(xiàng)CAPACITY研究中被隨機(jī)分入安慰劑組的患者。合適的患者口服吡非尼酮2403mg/d,評價(jià)肺功能及生存率。本研究納入178例患者,與在CAPACITY試驗(yàn)中使用吡非尼酮治療的患者相比,他們的肺功能和生存率相似。本研究進(jìn)一步證實(shí)了吡非尼酮治療IPF的臨床療效。3、吡非尼酮治療后獲益患者的特點(diǎn)對上述的Ⅲ期試驗(yàn)研究的匯總分析顯示,吡非尼酮減緩了VC或FVC的下降,提高了IPF患者的生存率。然而,吡非尼酮治療后獲益的患者有哪些顯著特征尚不清楚。Ⅱ期試驗(yàn)人群平均VC%為80%,DLCO%為50%~60%。在Ⅲ期試驗(yàn)中,研究人群VC%為75%~80%,DLco%為50%~55%,說明這些研究是在IPF處于輕度至中度水平的患者中進(jìn)行的。ASCEND試驗(yàn)患者病情較重,FVC%為65%~70%,DLco%為40%~45%,其中22%的患者DLco＜35%。在Ⅲ期試驗(yàn)的亞組中,根據(jù)患者在6MET期間的VC%、動(dòng)脈氧分壓(PaO2)和最小動(dòng)脈血氧飽和度(SpO2)水平進(jìn)行分層。研究表明,吡非尼酮對VC的影響在6MET中VC≥70%和SpO,2＜90%的亞組患者中最為顯著。然而,本研究中被劃分為重度的患者數(shù)量較少,無法得出明確的結(jié)論。Nagai等的一項(xiàng)開放性研究包括8例IPF患者和2例系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)UIP患者，他們的疾病較嚴(yán)重,平均VC%為54.6%,其中部分患者吡非尼酮治療后病情穩(wěn)定。在另一項(xiàng)研究中,Okuda等評估了吡非尼酮在包括76位重度IPF患者中的療效,發(fā)現(xiàn)該藥物對11例VC%＜60%的患者有顯著療效,他們的FVC從治療之前的一280ml到治療6個(gè)月后變?yōu)?80ml(P=0.074),也表明在治療之后FVC進(jìn)行性下降減緩與吡非尼酮治療的積極反應(yīng)有關(guān)。這些報(bào)告表明,可能有一些重癥患者對吡非尼酮治療有效。與此相反，Arai等的研究表明,輕度病例和外科肺活檢(SLB)診斷為IPF患者對吡非尼酮有積極的短期反應(yīng)。一些歐洲指南根據(jù)CAPACITY數(shù)據(jù)推薦吡非尼酮用于輕度至中度病例。為了闡明該藥物對于重度IPF的療效,進(jìn)一步的研究是必要的。由于ASCEND試驗(yàn)排除了氣流受限的患者,吡非尼酮在并發(fā)肺氣腫患者中的療效也應(yīng)該被進(jìn)一步驗(yàn)證。4、吡非尼酮的副作用及處理如前所述,吡非尼酮的兩個(gè)主要副作用是光敏反應(yīng)和胃腸道癥狀。在吡非尼酮上市后,監(jiān)測1370名使用吡非尼酮的患者,最常見的副作用是食欲不振(27.9%),其次是光敏反應(yīng)(14.4%)和惡心(7.9%)。這些數(shù)據(jù)表明,通過教育患者避免紫外線照射和鼓勵(lì)使用防曬霜,可以降低光敏反應(yīng)的發(fā)生率。在日本研究重,質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、西沙必利(cisapride)或六君子湯（中草藥)被用來預(yù)防胃腸道癥狀,盡管它們的療效常常不盡如人意。Arai等的研究表明,PPI對吡非尼酮治療引起的胃腸道副作用的處理是有效的,而其他研究也顯示了六君子湯也有類似作用。吡非尼酮不良反應(yīng)的處理還需進(jìn)一步研究，以確保其充分發(fā)揮作用。5、吡非尼酮在其他臨床應(yīng)用中的潛在作用除IPF外,吡非尼酮治療間質(zhì)性肺疾病的療效數(shù)據(jù)有限。Miura等將吡非尼酮用于未經(jīng)治療的系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺炎患者,所有患者VC均得到改善。Vos等報(bào)道了一例吡非尼酮治療肺移植后限制性同種異體移植物綜合征(restrictiveallograftsyndrome,RAS),治療期間肺功能及HRCT得到改善。這一例患者肺組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性特發(fā)性肺胸膜纖維彈性組織增生癥(PPFE)、肺泡纖維化和閉塞性細(xì)支氣管炎。由于對氣胸有潛在的不良影響,一些內(nèi)科醫(yī)生不愿在PPFE患者中使用吡非尼酮。然而,由于目前治療本病的藥物有限,吡非尼酮對PPFE的影響還需要進(jìn)一步的研究。日本回顧性資料顯示吡非尼酮可能對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(包括IPF)患者的肺癌預(yù)防有效，這需要在前瞻性研究中進(jìn)一步確認(rèn)。吡非尼酮也用于預(yù)防術(shù)后急性加重。Iwata等回顧性地分析IPF伴肺癌患者圍術(shù)期服用吡非尼酮對術(shù)后不良事件的影響,12例患者服用吡非尼酮與16例未接受吡非尼酮治療的患者相比較,結(jié)果顯示在圍術(shù)期使用吡非尼酮治療患者未發(fā)生IPF相關(guān)的事件,而對照組6名患者發(fā)生急性加重(P=0.0167)。日本目前正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性臨床研究,研究吡非尼酮對IPF伴肺癌患者術(shù)后的急性加重是否具有預(yù)防作用。三、進(jìn)一步認(rèn)識抗纖維化藥物尼達(dá)尼布1、作用機(jī)制酪氨酸激酶受體在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、代謝變化、分化和生存等方面發(fā)揮著重要作用。尼達(dá)尼布(原名BIBF1120)是一種細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑,可抑制多種酪氨酸激酶受體,包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血小板源生長因子(PDGF)。尼達(dá)尼布用于多種惡性疾病,包括肺癌。Chaudhary等表明在間質(zhì)性肺炎患者成纖維細(xì)胞中,BIBF抑制TGF-β2誘導(dǎo)的a-SMA的表達(dá),證明VEGF、FGF、PDGF參與肺纖維化的發(fā)病機(jī)制。因此,該制劑有望成為IPF潛在的治療藥物。尼達(dá)尼布被認(rèn)為是通過抑制肺泡內(nèi)炎癥細(xì)胞增多、成纖維細(xì)胞增殖和成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化而發(fā)揮其抗纖維化作用。此外,PDGF和FGF也參與了肺動(dòng)脈高壓(PAH)的發(fā)病機(jī)制。因此,尼達(dá)尼布也可能使伴有肺動(dòng)脈高壓的IPF患者獲益。2、隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果對432例IPF患者進(jìn)行II期研究,探討尼達(dá)尼布治療本病的療效及最佳劑量。主要觀察終點(diǎn)是FVC的年下降率?；颊弑浑S機(jī)分為5組,其中4組接受不同劑量的尼達(dá)尼布(50mg,每日1次;50mg,每日2次;100mg,每日2次;150mg,每日2次)和安慰劑組。12個(gè)月后,安慰劑組FVC下降了0.19L,而在150mg(每日2次)組FVC僅下降了0.06L(分層P=0.01;多重性校正P=0.06)。在這個(gè)劑量,尼達(dá)尼布降低了急性加重的頻率(P=0.02)和改善了SGRQ(P=0.007)。然而,與安慰劑組相比,尼達(dá)尼布組因胃腸道癥狀導(dǎo)致的肝酶升高和停止治療的頻率更高。接下來進(jìn)行了2個(gè)重復(fù)的Ⅲ期試驗(yàn)(INPULSIS-1和INPULSIS-2),評價(jià)150mg尼達(dá)尼布每日2次的療效和安全性。在這些試驗(yàn)中,1066名IPF患者以3:2的比例被隨機(jī)分配接受尼達(dá)尼布治療或安慰劑。主要觀察終點(diǎn)為52周時(shí)的FVC下降值,在INPULSIS-1(-114.7mLυs.-239.9mL,P＜0.001)和INPULSIS-2(-113.6mLυs.-207.3mL,P＜0.001)中,尼達(dá)尼布組均有改善。在INPULSIS-2中,尼達(dá)尼布也推遲了首次急性加重的時(shí)間(P=0.005),但在INPULSIS-1中沒有。這三個(gè)臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示,尼達(dá)尼布對死亡率沒有顯著影響,但其對IPF首次急性加重的時(shí)間有顯著的延遲作用。腹瀉是最常見的不良反應(yīng),在這些研究中,尼達(dá)尼布組中腹瀉發(fā)生率分別為61.5%和63.2%。然而,只有不到5%的不良反應(yīng)使得研究中止。四、N-乙酰半胱胺酸（NAC）有報(bào)道稱,IPF的發(fā)病機(jī)制與氧化劑/抗氧化劑的平衡有關(guān)。NAC是主要抗氧化劑谷胱甘肽的前體,是治療IPF的潛在藥物。一項(xiàng)非隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示,口服NAC治療可提高肺泡谷胱甘肽水平,改善IPF和結(jié)締組織疾病患者的肺功能。基于此進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照多中心研究(IFIGENIA)評價(jià)了在潑尼松龍和硫唑嘌吟(當(dāng)時(shí)IPF的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物)的基礎(chǔ)治療上口服NAC1800mg/d的療效。NAC組治療12個(gè)月后VC和DLco較對照組明顯改善。然而,這項(xiàng)研究并不包括純安慰劑組。PANTHER試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價(jià)單獨(dú)使用NAC與三種藥物聯(lián)合方案(潑尼松龍、硫唑嘌吟、NAC)的療效。納入輕度至中度IPF患者,FVC%為＞50%,DLco%為＞30%,分為三藥聯(lián)合組、單純NAC組和安慰劑組。由于三藥聯(lián)合方案組中死亡或疾病進(jìn)展的頻率增加,該研究被中止，并發(fā)布了臨床警報(bào)。在中止一段時(shí)間后,修改試驗(yàn)方案,招募單獨(dú)服用NAC和安慰劑組，評估60周。主要觀察終點(diǎn)(FVC變化)無顯著差異,但與安慰劑組相比,NAC組6MWD和生活質(zhì)量(QOL)有改善趨勢。然而,與安慰劑組(1.5%)相比,NAC組(6.8%)的心臟病發(fā)生率明顯較高。部分機(jī)構(gòu)嘗試了NAC吸入療法。在日本進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),包括76例輕度至中度IPF病例,這些患者運(yùn)動(dòng)后未發(fā)生血氧飽和度下降。患者被分為兩組,一組每天吸入352.4mgNAC，另一組為對照組。48周后主要觀察終點(diǎn)(FVC變化)無顯著性差異。然而,在一部分初始FVC%＜95%預(yù)計(jì)值(n=49,P=0.02)或DLco%＜55%預(yù)計(jì)值(n=21,P=0.009)的患者中,NAC治療后FVC更穩(wěn)定。不良反應(yīng)包括輕度到中度細(xì)菌性肺炎、咳嗽、咽喉痛和高膽固醇血癥。據(jù)報(bào)道,NAC吸人療法在成本效益方面具有優(yōu)勢,但要確定吸入NAC在IPF患者中的療效,還需要對更多患者進(jìn)行進(jìn)一步的觀察。五、其他藥物根據(jù)IPF的發(fā)病機(jī)制，國內(nèi)外評價(jià)幾種靶向Thl/Th2平衡、細(xì)胞因子或趨化因子的新藥。包括以下藥物:波生坦、馬西替坦、安貝生坦、干擾素、西地那非、TNF-α抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、抗CCL2抗體、抗IL-13單克隆抗體等,不同的臨床試驗(yàn)已對它們進(jìn)行了療效評估。然而,這些藥物的試驗(yàn)均未顯示出對IPF有顯著療效。正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)包括IL-13單克隆抗體、整合素avβ6單克隆抗體、CTGF抑制劑、溶血磷脂酸受體括抗劑、LOXL2單克隆抗體。希望這些研究能有助于發(fā)現(xiàn)新的藥物,拓寬我們治療IPF的藥物選擇。2022年，PDE4B抑制劑BI1015550目前披露的數(shù)據(jù)令人鼓舞。在BI1015550針對IPF的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組患者按2:1的比例隨機(jī)接受BI101555018mg每日兩次或安慰劑治療，為期12周。主要研究終點(diǎn)為第12周時(shí)用力肺活量（FVC，完全吸氣后可從肺部用力呼出的最大空氣量，單位為mL）相較于基線值的變化情況。結(jié)果顯示，第12周時(shí)服用BI1015550患者的FVC中位值較基線水平竟顯示出輕微改善，而在服用安慰劑的患者中，F(xiàn)VC則出現(xiàn)下降。研究發(fā)現(xiàn):1、在未服用已批準(zhǔn)抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI1015550的患者FVC中位值增加了5.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了81.7mL。2、在服用已批準(zhǔn)抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI1015550的患者FVC中位值增加了2.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了59.2mL。3、在延緩IPF患者肺功能下降速度方面，BI1015550優(yōu)于安慰劑的概率超過98%。同時(shí)該試驗(yàn)也達(dá)到了次要終點(diǎn)，證明BI1015550在12周內(nèi)治療IPF患者表現(xiàn)出可接受的安全性和耐受性。腹瀉是所有患者中最常見的報(bào)告事件（>10%的患者），但都不屬于嚴(yán)重事件。研究者并未發(fā)現(xiàn)新的安全事件，兩個(gè)治療組的基線特征基本平衡。BI1015550顯著延緩了IPF患者肺功能下降、FVC中位值變化甚至顯示出輕微改善，對于飽受病痛折磨的IPF患者來說無疑是一種全新的希望。目前，BI1015550已經(jīng)于2022年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性治療認(rèn)定。勃林格殷格翰未來將啟動(dòng)一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步研究BI1015550治療IPF和進(jìn)行性肺纖維化（PPF）患者的療效，并希望能盡快讓該藥物惠及全球患者。此次BI1015550這一在研新型療法，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》披露的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出鼓舞人心的治療前景和發(fā)展?jié)摿?。六、指南推薦在2011年ATS/ERS/IRS/ALAT的IPF指南中,綜合考慮臨床證據(jù)、療效、成本和潛在的有害影響,不強(qiáng)烈推薦任何藥物治療?！皬?qiáng)烈友對”許多已在臨床實(shí)踐中使用的藥物,包括皮質(zhì)類固醇激素單獨(dú)或與免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合使用。對吡非尼酮、三藥聯(lián)合(潑尼松龍、硫唑嘌吟、NAC)、抗凝治療均給予“弱不推薦”,這意味著這些藥物可能不適用于大多數(shù)患者。然而,值得注意的是,大多數(shù)委員會(huì)成員投了吡非尼酮的票,因?yàn)樗麄儏⑴c了CAPACITY試驗(yàn),而且委員會(huì)認(rèn)為許多患者希望得到治療。2011年歐盟批準(zhǔn)吡非尼酮后,歐洲國家對IPF指南進(jìn)行了更新,許多國家建議給予輕度至中度IPF患者服用吡非尼酮。例如,在英國,吡非尼酮推薦用于FVC%介于50%~80%的IPF患者;在法國,吡非尼酮推薦用于FVC%在50%~80%之間的IPF患者,DLco%＜35%的IPF患者。目前三藥聯(lián)合和抗凝治療已被證明無效甚至有害,吡非尼酮是本指南中唯一推薦的藥物。在ASCEND試驗(yàn)結(jié)果公布后,吡非尼酮已獲得FDA批準(zhǔn),ATS/ERS/JRS/ALAT循證指南正在更新中,以便吡非尼酮和尼達(dá)尼布得到有條件的推薦。然而,在嚴(yán)重IPF病例或肺氣腫患者中是否使用吡非尼酮仍不清楚。七、聯(lián)合治療由于出現(xiàn)了許多作用機(jī)制不同的藥物,因此IPF的藥物聯(lián)合治療是有望的。為此,吡非尼酮和尼達(dá)尼布聯(lián)合治療是否比單獨(dú)使用這兩種藥物更有效。雖然口服NAC聯(lián)合免疫抑制劑的療效尚不明顯,但在抗纖維化藥物中是否加人NAC還有待進(jìn)一步研究。Sakamoto等回顧性分析了此非尼酮治療18例進(jìn)展期IPF患者,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合吸入NAC患者比單獨(dú)使用此非尼酮療效更好,生存期更長。在西班牙的IPF指南中,吡非尼酮被推薦為FVC%＞50%的IPF患者的一線治療。在病情持續(xù)進(jìn)展的患者中,可能可以制訂吡非尼酮藥物聯(lián)合治療方案。目前IPF聯(lián)合藥物治療的數(shù)據(jù)有限,需要進(jìn)一步的研究。從以上文獻(xiàn)，總結(jié)一下，根據(jù)吡非尼酮的臨床經(jīng)驗(yàn),從療效和安全性兩方面考慮,吡非尼酮是目前治療輕、中度IPF最可靠的藥物。然而,它對IPF的療效遠(yuǎn)未達(dá)到“治愈”,而且目前尚不清楚的是在疾病的哪個(gè)階段以及哪種類型的患者適宜使用它。在輕度IPF患者中，首先給予觀察可能更適合。尼達(dá)尼布是另一種治療IPF有效的藥物,但還需要進(jìn)一步了解其遠(yuǎn)期療效和安全性。雖然口服NAC在臨床試驗(yàn)中并沒有顯示出顯著的效果,但是對于輕度IPF患者的NAC吸入治療效果還需要進(jìn)一步研究。在日本,急性加重和肺癌分別占IPF死亡原因的40%和11%,是影響預(yù)后的重要因素。不幸的是,在評價(jià)吡非尼酮和尼達(dá)尼布的臨床試驗(yàn)中,對急性加重的影響并沒有得到一致的觀察結(jié)果。由于急性加重的診斷并沒有統(tǒng)一,我們首先需要規(guī)范IPF急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于隨機(jī)對照試驗(yàn)中未給予明確答案,我們還需要進(jìn)一步分析抗纖維化藥物對急性加重和(或)整體生存的益處,以便對這些藥物進(jìn)行適當(dāng)推薦。此外,肺動(dòng)脈高壓(PH)是IPF的另一個(gè)預(yù)后因素,抗纖維化藥物對PH的影響也有待研究。需要進(jìn)一步研究聯(lián)合治療的療效,根據(jù)疾病嚴(yán)重程度、遺傳背景和合并癥制訂個(gè)性化的治療方案,以建立針對IPF的綜合治療策略。

特發(fā)性肺纖維化(IPF)的非藥物治療手段有哪些？效果怎樣？回答如下。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種慢性進(jìn)行性的肺間質(zhì)疾病,其特點(diǎn)為預(yù)后差,缺乏有效的治療方法。IPF的癥狀和并發(fā)癥,如呼吸困難、運(yùn)動(dòng)不耐受和抑郁,嚴(yán)重地?fù)p害患者的生活質(zhì)量(qualityoflife,QOL)以及減少社會(huì)參與。盡管肺康復(fù)治療(pulmonaryrehabilitation,PR)在IPF中有益的證據(jù)有限,但是最近有報(bào)道表明肺康復(fù)治療能夠改善呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐量。此外,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和教育項(xiàng)目也能夠有效改善一些IPF患者的情緒低落和抑郁。長期氧療(long-termoxygentherapy,LTOT)也被認(rèn)為能夠提高IPF患者的生活質(zhì)量。雖然LTOT可能沒有生存獲益,但對于存在靜息狀態(tài)下低氧血癥、肺動(dòng)脈高壓、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥或夜間低氧血癥的患者,應(yīng)予以LTOT以提高生活質(zhì)量。無創(chuàng)通氣和鼻導(dǎo)管高流量氧療已用于IPF合并急性呼吸衰竭的治療。盡早使用這些技術(shù)有可能增加機(jī)會(huì)來避免氣管插管以及降低IPF患者呼吸功能急性惡化導(dǎo)致的高死亡率?？偠灾?為IPF管理策略提供信息的證據(jù)正在逐漸增加。PR可能在提高IPF患者的生活質(zhì)量方面起到了重要作用,但仍需進(jìn)一步研究。一、簡介IPF患者需要忍受不斷進(jìn)展的氣促、咳嗽,并且診斷后的中位生存期不超過3年。最近研究表明一些藥物治療可能在短期內(nèi)阻斷用力肺活量(FVC)的下降,但是目前沒有特效的藥物治療能夠持續(xù)逆轉(zhuǎn)IPF中的這些改變,甚至沒有藥物能夠持續(xù)阻斷IPF的進(jìn)展。由于IPF缺少有效的藥物治療,因此尋找其他方法來提高生活質(zhì)量就很重要,如減少呼吸困難的癥狀、改善運(yùn)動(dòng)耐量、緩解情緒低落。呼吸困難、咳嗽、抑郁嚴(yán)重地?fù)p害IPF患者的生活質(zhì)量,也減少社會(huì)參與。呼吸照護(hù)旨在改善運(yùn)動(dòng)耐量、情緒及生活質(zhì)量。IPF的非藥物治療包括肺康復(fù)治療、長期氧療、無創(chuàng)通氣(noninvasiveventilation,NIV)、臨終關(guān)懷和肺移植。為此，國內(nèi)外學(xué)者從IPF的病理生理學(xué)機(jī)制以及PR、LTOT、NIV改善IPF患者生活質(zhì)量方面尋找有效證據(jù)。二、特發(fā)性肺纖維化的運(yùn)動(dòng)病理生理在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivelungdisease,COPD)中,運(yùn)動(dòng)受限是由通氣受限、氣體交換異常、外周肌肉功能障礙和心臟功能障礙導(dǎo)致的。IPF患者的運(yùn)動(dòng)受限是因?yàn)榉稳萘繙p少、彌散障礙導(dǎo)致的氣體交換異常、通氣血流比值(ventilation-perfusion,V/Q)失衡、呼吸肌乏力、大部分骨骼肌退化以及心血管損害。在IPF患者的每次呼吸運(yùn)動(dòng)中,肺彈性阻力增加,最大吸氣量降低。潮氣量的減少會(huì)增加生理性無效腔(無效腔容積/潮氣量)。正常人運(yùn)動(dòng)時(shí),隨著潮氣量的增加,生理性無效腔降低。然而,IPF患者生理性無效腔不會(huì)降低,必須通過增加呼吸頻率以達(dá)到氧耗增加需要的每分通氣量。因此當(dāng)IPF患者活動(dòng)量增加時(shí),呼吸會(huì)變得更淺快。IPF患者活動(dòng)量增加時(shí)低氧血癥通常會(huì)加重。能夠引起運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IPF低氧血癥的因素包括:在低V/Q和分流的情況下,運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管募集不良、紅細(xì)胞通過肺氣體交換表面的時(shí)間增加、混合性靜脈氧分壓(PvO2)降低。由于運(yùn)動(dòng)時(shí)肺血流量增加,肺泡氣體和毛細(xì)血管紅細(xì)胞之間的正常接觸時(shí)間(休息狀態(tài)下大約是0.75秒)會(huì)減少到大約0.25秒。如果氧彌散功能受損,在紅細(xì)胞離開肺毛細(xì)血管前,動(dòng)脈氧分壓(PaO2)可能達(dá)不到肺泡氧分壓。因此,運(yùn)動(dòng)時(shí)IPF患者的肺泡動(dòng)脈血氧梯度(alveolar-arterialoxygengradientA-aDO2)會(huì)增加。大多數(shù)IPF患者的PvO2在休息狀態(tài)下可能是正常的,但是在運(yùn)動(dòng)時(shí)可能會(huì)因?yàn)榧∪庋豕p少而降低:PvO2的降低會(huì)進(jìn)一步升高A-aDO2,導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)中的低氧血癥。三、IPF的癥狀及并發(fā)癥1、呼吸困難呼吸困難在IPF中很常見,并且是導(dǎo)致QOL損害和抑郁癥狀的主要原因。肺功能、外周肌肉乏力、日常生活活動(dòng)能力(activitiesofdailyliving,ADL)評分與呼吸困難的程度密切相關(guān)。在IPF患者中,運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥對呼吸困難的影響比其在COPD中更大:6分鐘步行試驗(yàn)中氧飽和度(oxygendesaturationduringthe6-minwalktest,6MWTnadirSpO2)降低能獨(dú)立預(yù)測呼吸困難,據(jù)報(bào)道在IPF患者中6MWTnadirSpO2比在COPD中更嚴(yán)重。因此,患者無法參加體力活動(dòng),需要經(jīng)常休息，并且在活動(dòng)后需要更長的時(shí)間恢復(fù)?？刂坪粑щy是改善IPF患者生活質(zhì)量的重要手段。2、運(yùn)動(dòng)不耐受肺容量減少和氣體交換異?？赡芤餓PF患者呼吸困難和腿部疲勞,從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不耐受。此外,毛細(xì)血管血容量減少和低氧性肺血管收縮引起肺動(dòng)脈高壓和右心衰竭，也可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不耐受。在COPD中,已經(jīng)表明外周肌肉功能障礙也是決定運(yùn)動(dòng)不耐受的因素。同樣,IPF患者的股四頭肌肌力降低,并且與運(yùn)動(dòng)結(jié)束時(shí)的呼吸困難和運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)。雖然最近IPF循證指南不建議使用糖皮質(zhì)激素治療,但是糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑經(jīng)常用于治療難治性咳嗽和快速進(jìn)展的病例。據(jù)報(bào)道,激素誘導(dǎo)的肌病會(huì)損害這些患者的外周肌肉功能，因此糖皮質(zhì)激素治療實(shí)際上可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量進(jìn)一步惡化。能提高運(yùn)動(dòng)耐力的肺康復(fù)治療方案有許多,包括外周肌肉訓(xùn)練,尤其是腿部肌肉訓(xùn)練。3、情緒素亂和抑郁特發(fā)性肺纖維化是一種終生疾病,會(huì)導(dǎo)致較高的致殘率和病死率。呼吸困難限制了患者的活動(dòng)能力并削弱了其參與體力活動(dòng)的能力,呼吸困難評分高于平均值的患者中,超過40%會(huì)出現(xiàn)具有臨床意義的抑郁癥狀。間質(zhì)性肺疾病(ILD)患者抑郁癥狀的患病率高于正常老年人(23%~27%vs.9.8%)。IPF惠者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行抑郁篩查,可能需要同時(shí)進(jìn)行抑郁癥治療和呼吸困難治療,以改善生活質(zhì)量。四、肺康復(fù)治療美國胸科學(xué)會(huì)-歐洲呼吸學(xué)會(huì)共識聲明將PR定義為“基于患者全面評估的綜合干預(yù)以及針對患者定制的治療,包括但不限于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、教育和行為改變,以提高慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的身心狀況,并鼓勵(lì)患者長期堅(jiān)持健康行為”。肺康復(fù)是COPD的既定治療干預(yù)措施,可提高運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量,并減少住院率。雖然IPF中呼吸限制的機(jī)制與COPD不同,但臨床結(jié)局(呼吸困難、運(yùn)動(dòng)不耐受、疲勞和抑郁)之間的相似性表明PR也可能使IPF患者受益。雖然與COPD相比,PR對IPF有益的證據(jù)有限,但最近有報(bào)道PR可能對ILD患者產(chǎn)生短期益處。最近修訂的美國胸科學(xué)會(huì)-歐洲呼吸學(xué)會(huì)-日本呼吸學(xué)會(huì)-拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)IPF循證指南建議大多數(shù)患者使用PR(弱推薦,低質(zhì)量證據(jù))。因此,PR在IPF非藥物治療中變得越來越重要。1、肺康復(fù)治療對運(yùn)動(dòng)耐量的益處肺康復(fù)治療方案通常包括5~12周的門診方案,然后進(jìn)行家庭康復(fù)治療。主要內(nèi)容是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練,以提高力量和耐力。耐力訓(xùn)練可以簡單地通過步行來實(shí)現(xiàn),也可以使用跑步機(jī)或固定腳踏車。而對于力量訓(xùn)練方案,不同機(jī)構(gòu)之間在鍛煉技術(shù)、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度方面存在很大差異。有研究表明,經(jīng)過6~12周的PR方案后,6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)評估的運(yùn)動(dòng)耐量或耐力時(shí)間得到改善。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示,與非PR組相比,IPF患者PR組6MWT距離平均增加了35.63m,高于預(yù)期的最小重要差異(MID,28m)。在IPF患者中,運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥是運(yùn)動(dòng)不耐受的主要原因,并且限制了PR期間力量和耐力的改善。氧療可以通過增加慢性低氧性肺病患者的心輸出量和動(dòng)脈氧含量,從而顯著改善運(yùn)動(dòng)能力。Hallstrand等報(bào)道,靜息周圍血氧飽和度>88%的IPF患者在測試期間給予氧療時(shí),定時(shí)步行測試距離從271.2m增加到345.6m。雖然最近的一項(xiàng)指南表明,LTOT對IPF有利的證據(jù)質(zhì)量非常低,但在PR期間氧療的益處似乎是無可爭辯的。運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥也可能導(dǎo)致外周肌肉代謝性酸中毒。肺康復(fù)治療能夠改善IPF患者的持續(xù)次最大運(yùn)動(dòng)耐量和無氧閾值,據(jù)報(bào)道,PR可減少運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的乳酸性酸中毒,并增加外周肌肉的氧化酶活性。IPF患者的股四頭肌肌力(運(yùn)動(dòng)能力的一種預(yù)測因子)也會(huì)下降。據(jù)報(bào)道,周圍肌肉訓(xùn)練(特別是下肢的訓(xùn)練)作為PR的一部分可以顯著提高運(yùn)動(dòng)耐量(平均10%),盡管在COPD中改善更為顯著(23%)。研究表明,作為PR的一部分,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可降低最大運(yùn)動(dòng)負(fù)荷量時(shí)的心率，提示心血管對訓(xùn)練的適應(yīng)是可以實(shí)現(xiàn)的,但尚不清楚運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是否能改善IPF的耗氧量峰值。由于在許多IPF患者中運(yùn)動(dòng)耐量受到呼吸困難和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥的限制,中度或重度患者的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能達(dá)不到耗氧量峰值。IPF的肺康復(fù)治療似乎在療程完成后可立即改善運(yùn)動(dòng)耐量、肌肉力量、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的外周肌肉乳酸性酸中毒的程度以及心血管適應(yīng)性。2、肺康復(fù)治療對呼吸困難的益處呼吸困難在IPF中是常見的,并且是該疾病中最嚴(yán)重的致殘癥狀之一。大多數(shù)評估PR對IPF呼吸困難影響的研究都是基于問卷調(diào)查進(jìn)行的,包括醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MedicalResearchCouncil,MRC)呼吸困難分級、慢性呼吸疾病問卷(chronicrespiratorydiseasequestionnaire,CRDQ)或馬勒過渡性呼吸困難指數(shù)。一些研究報(bào)道在進(jìn)行PR6~12周后患者的呼吸困難得到改善,但也有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PR并未改善呼吸困難。Holland等報(bào)道,經(jīng)過8周的PR后,經(jīng)CRDQ評估,患者的呼吸困難立即得到改善,并且改善程度(2.7分)超過了預(yù)期的MID(2.5分)。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),與非PR組相比,IPF患者PR組的呼吸困難評分改變?yōu)?0.68(95%置信區(qū)間[CI]≤-1.12~-0.25)。基于這些發(fā)現(xiàn),PR似乎確實(shí)有可能減輕IPF患者的呼吸困難。3、肺康復(fù)治療對生活質(zhì)量的益處一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究了PR對IPF患者生活質(zhì)量的影響:使用圣喬治呼吸問卷評估，QOL在接受PR治療的患者中有所改善。最近的一項(xiàng)薈萃分析也提供了中等強(qiáng)度證據(jù)，表明PR可改善IPF患者的生活質(zhì)量(標(biāo)準(zhǔn)化均值差為0.59,95%CI0.14~1.03)。4、肺康復(fù)治療對焦慮和抑郁的益處在PR后,隨著焦慮和抑郁癥狀的減輕以及患者對疾病的良性預(yù)后認(rèn)知的提高,COPD患者的呼吸癥狀得到改善。與之相比,PR對于IPF患者抑郁的益處卻鮮為人知。Swigris等提出,PR可以通過阻斷一些導(dǎo)致不良后遺癥或合并癥的途徑使IPF患者獲益。長期患病可能還會(huì)導(dǎo)致包括恐懼、焦慮在內(nèi)的各種情緒健康問題和生活質(zhì)量受損。因此,在PR后步行距離和呼吸困難的改善,也可以通過減輕氣促、焦慮和恐懼使IPF患者獲益。包括呼吸技巧、應(yīng)對策略、步行和管理日常生活活動(dòng)能力在內(nèi)的患者教育,也是PR的重要組成部分。這些策略可以增加患者的自我認(rèn)可、社交價(jià)值感和積極情緒。有兩項(xiàng)研究表明ILD患者在進(jìn)行包括教育在內(nèi)的PR后,其抑郁評分或心理健康評分得到改善。與之相比,Kozu等報(bào)道,在呼吸困難癥狀MRC2級的IPF患者中,PR只能改善SF-36量表心理健康評分。由此看來,PR項(xiàng)目中的鍛煉和教育部分有效地緩解了IPF患者的情緒低落和抑郁。5、肺康復(fù)治療陽性反應(yīng)的預(yù)測目前沒有指南建議何時(shí)對IPF患者提供PR。雖然一些研究已經(jīng)檢驗(yàn)了IPF疾病基線嚴(yán)重程度與PR后運(yùn)動(dòng)耐量改善之間的關(guān)系,但其結(jié)果不一致。疾病程度較輕的患者可能會(huì)從PR中獲得更大的益處,因?yàn)閲?yán)重的呼吸困難、咳嗽和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥可能會(huì)阻止患者充分參與體育鍛煉。此外,有嚴(yán)重呼吸困難的患者接受糖皮質(zhì)激素治療的比例更高,訓(xùn)練方案的效果可能由于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肌肉功能障礙而下降。Kozu等報(bào)告,入選時(shí)呼吸困難MRC2級或3級的患者在PR后6MWT距離和健康狀況(由SF-36量表測量)顯著改善，但呼吸困難MRC4級或5級的患者很少或沒有改善。此外,Holland等報(bào)道,IPF患者PR后6MWT距離的較大改善,與更高的基線用力肺活量、較少的運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的血氧飽和度和較低的右心室收縮壓有關(guān)。三項(xiàng)研究報(bào)告表明,覆蓋基線最短距離的患者在PR后,6MWT距離得到最大改善，這表明有最嚴(yán)重呼吸障礙的患者可能從PR中獲益更多。然而,這些研究有一些局限性。首先,各種ILD患者均被納入研究,只有一項(xiàng)研究的結(jié)果不受ILD亞型(IPF或非IPF)的影響。其次,兩項(xiàng)是回顧性隊(duì)列研究,急性發(fā)作后不久入組可能影響了更嚴(yán)重患者的改善程度。在一項(xiàng)前瞻性研究中使用了意向依從分析,因而研究結(jié)果可能不能充分推廣到呼吸功能障礙更嚴(yán)重的患者。總之,這些研究的結(jié)果表明為了最大化IPF患者的獲益,早期開始PR方案是必要的,并且強(qiáng)化監(jiān)督的PR方案可能更適合身體功能嚴(yán)重受損的患者。6、肺康復(fù)治療的長期益處COPD患者PR后功能改善可持續(xù)超過6個(gè)月。相比之下,PR對于IPF患者的長期益處鮮為人知:由于呼吸衰竭在IPF中持續(xù)地進(jìn)展,這些患者可能難以得到長期獲益。Kozu等報(bào)道,雖然在PR后立即觀察到IPF患者的呼吸困難、肌力、運(yùn)動(dòng)能力和ADL評分顯著改善，但6個(gè)月后僅ADL評分的改善明顯。然而,最近的一份報(bào)告表明,盡管有28%的患者失訪，但I(xiàn)PF或非IPFILD患者在PR6個(gè)月后仍然可以觀察到6MWT距離、身體活動(dòng)、生活質(zhì)量和抑郁的長期改善。因此,需要進(jìn)行對照研究以全面評估此問題。為了保持IPF的長期改善,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)為每位患者量身定制PR。例如,PR項(xiàng)目的持續(xù)時(shí)間可能起著重要作用,盡管對PR項(xiàng)目應(yīng)該持續(xù)多長時(shí)間沒有達(dá)成共識。Salhi等報(bào)告,完成了為期24周的PR計(jì)劃的29例限制性肺病患者(包括11例ILD患者),在12周和24周后6MWT距離和呼吸困難有顯著改善(PR開始前6MWT距離為321土155m,12周時(shí)400士184m,24周時(shí)428土211m)。由于更長的項(xiàng)目時(shí)間可能會(huì)產(chǎn)生更大的獲益且獲益維持時(shí)間更長,因此PR的最佳持續(xù)時(shí)間是患者能承受的最長時(shí)間。此外,更好的依從性和社會(huì)支持以及對潛在疾病和合并癥的控制也可能是維持獲益的重要因素。7、肺纖維化康復(fù)鍛煉。特發(fā)性肺纖維化（IPF）最終結(jié)局是肺纖維化和蜂窩肺形成,肺容積逐漸縮小,肺功能進(jìn)行性減退,直接影響患者的生活質(zhì)量和生存率。目前除了肺移植,終末期肺纖維化缺乏有效的治療方法。因此,急需尋找能有效改善肺功能，改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存的有效防止方法。肺康復(fù)是間質(zhì)性肺疾?。↖LD）的重要治療方法之一,國際指南充分肯定IPF康復(fù)治療的重要性。有學(xué)者將ILD康復(fù)方面的研究進(jìn)行了meta分析發(fā)現(xiàn),肺康復(fù)鍛煉能顯著提高ILD患者生活質(zhì)量和6分鐘步行試驗(yàn)(6MWD),但目前尚無被學(xué)術(shù)界和患者普遍接受的適用于IPF患者的規(guī)范化呼吸康復(fù)鍛煉方法。?Nishiyama等報(bào)道30例IPF患者進(jìn)行10周的肺康復(fù)訓(xùn)練(四肢肌肉鍛煉),訓(xùn)練后除了6MWD的步行距離和生活質(zhì)量評分有一定的提升外,其他指標(biāo)如肺功能、血?dú)夥治?、呼吸困難程度均沒有顯著的變化。Vainshelboim等2項(xiàng)IPF肺康復(fù)鍛煉(體能鍛煉)的臨床研究、隨訪12周,肺康復(fù)鍛煉后的IPF患者生活質(zhì)量和活動(dòng)耐力均有改善,而對照組則呈惡化趨勢。隨后幾項(xiàng)研究也進(jìn)一步證明,肺康復(fù)鍛煉(體能和肌肉鍛煉)能改善IPF患者的肺活量,明顯改善乏力評分,改善焦慮、絕望等情緒。Arizono等觀察24例IPF患者經(jīng)過3個(gè)月的肺康復(fù)鍛煉SGRQ-Ⅰ評分及體力活動(dòng)水平測試(IPAQ)均有明顯改善。Robert等研究表明,肺康復(fù)有效地維持IPF患者3個(gè)月的運(yùn)動(dòng)氧攝取,延長中重度IPF患者的恒定負(fù)荷運(yùn)動(dòng)時(shí)間,上述這些報(bào)道主要通過全身體能鍛煉達(dá)到肺功能改善的目的,但均需要到專門的康復(fù)場所、專門設(shè)備和專業(yè)人員配備齊全的專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行、實(shí)際操作過程復(fù)雜,且需要患者有較好的基礎(chǔ)體能、運(yùn)動(dòng)耐力、主動(dòng)參與和長期堅(jiān)持的意愿等,實(shí)際應(yīng)用受限。8、上海李惠萍等針對肺纖維化患者肺組織彈性降低,肺容積逐漸縮小,因缺氧不能耐受長時(shí)間大運(yùn)動(dòng)量體能鍛煉等特點(diǎn),設(shè)計(jì)了一套簡易《肺纖維化呼吸康復(fù)操》(滬作登字-2015-V-00432628)。首先通過正常人應(yīng)用證實(shí)其安全性和改善肺通氣作用，隨后開展隨機(jī)對照開放性臨床研究(Chic-TR-OOC-15005818),觀察其對IPF患者肺功能及生活質(zhì)量的改善作用,為IPF患者提供一種簡便易行、安全、有效的康復(fù)鍛煉新方法。《肺纖維化康復(fù)呼吸操》共有3個(gè)動(dòng)作,具體鍛煉步驟如下:?第1個(gè)動(dòng)作:全肺深呼吸。要領(lǐng):直立、兩腳與肩同寬、雙臂緊貼兩側(cè)大腿外側(cè);雙臂外展,緩慢向上,同時(shí)深吸氣,在頭頂上方合掌;緩慢回放至體側(cè),同時(shí)深呼氣(1分鐘內(nèi)重復(fù)上述動(dòng)作4-6次)。?第2個(gè)動(dòng)作:單側(cè)下肺深呼吸。要領(lǐng);直立、兩腳與肩同寬、雙臂緊貼兩側(cè)大腿外側(cè);右側(cè)上臂外展,緩慢向上,同時(shí)深吸氣,身體向左側(cè)側(cè)彎直至30°-60°角,同時(shí)深呼氣，緩慢回到原位;左側(cè)上臂外展,緩慢向上,同時(shí)深吸氣,身體向右側(cè)側(cè)彎直至30°-60°角,同時(shí)深呼氣,緩慢回到原位(1分鐘內(nèi)重復(fù)上述動(dòng)作4-6次)。?第3個(gè)動(dòng)作:上肺深呼吸。要領(lǐng):直立、兩腳與肩同寬、雙臂緊貼兩側(cè)大腿外側(cè);兩手交叉置于頸后部,向前用力使頭頸部向前彎曲,同時(shí)深呼氣;然后兩臂用力向后外展(兩手始終處于交叉狀),頭頸部向后抬起,同時(shí)深吸氣(1分鐘內(nèi)重復(fù)上述動(dòng)作4-6次)。要求及注意事項(xiàng):鍛煉時(shí)動(dòng)作要盡量到位,但不要勉強(qiáng),循序漸進(jìn),不累為度。如氣喘明顯,可同時(shí)吸氧;如果咳嗽增多,可適當(dāng)予以鎮(zhèn)咳藥物。李惠萍等首先通過健康志愿者驗(yàn)證了其安全性和擴(kuò)張肺容積的作用。隨后將《肺纖維化康復(fù)呼吸操》應(yīng)用到特發(fā)性肺纖維化患者中,觀察其有效性及安全性。初步臨床研究結(jié)果已展示出《肺纖維化康復(fù)呼吸操》的諸多優(yōu)點(diǎn):①設(shè)計(jì)科學(xué)、簡單有效。本呼吸操只有3個(gè)簡單的肢體動(dòng)作,配合深呼吸,經(jīng)過培訓(xùn)患者都能掌握;通過長期緩慢、柔和、不斷地張縮運(yùn)動(dòng),使肺部保持一定的彈性,可延緩肺功能的下降,提高生活質(zhì)量。②安全性高、不良反應(yīng)少。肺纖維化患者通常活動(dòng)能力受限,嚴(yán)重者有低氧血癥,不適宜過多地進(jìn)行全身運(yùn)動(dòng),而本呼吸操重點(diǎn)鍛煉的是與呼吸肌相關(guān)的運(yùn)動(dòng),全身其他部位的肌肉運(yùn)動(dòng)涉及較少,不至于造成過多的氧耗;每次鍛煉僅4-6分鐘,患者可耐受,如果有缺氧的患者在吸氧條件下進(jìn)行也是安全的;如果有咳嗽,可以配合鎮(zhèn)咳藥物進(jìn)行鍛煉。③零成本:本呼吸操無場地和設(shè)備要求,患者在任何地方都可以進(jìn)行鍛煉。如果能長期堅(jiān)持鍛煉,ILD患者將會(huì)有更多的獲益。這是一種我們中國人首創(chuàng)的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的、安全有效、簡單易行、無成本的ILD康復(fù)鍛煉新方法,在信息如此發(fā)達(dá)的今天,醫(yī)患均可以通過多種途徑獲得《肺纖維化康復(fù)呼吸操》的視頻資料(微信公眾號:上海肺纖維化患者俱樂部)自學(xué)自練,從中獲益。五、長期氧療幾乎沒有證據(jù)表明LTOT對IPF患者生存有益。一項(xiàng)針對IPF患者的回顧性隊(duì)列研究顯示,在調(diào)整年齡、性別、肺一氧化碳彌散能力、肺容積和疾病進(jìn)展程度后,LTOT沒有使生存獲益。然而,由于其在COPD患者的生存獲益中得到了證實(shí),最近的IPF指南基于COPD患者的間接證據(jù),建議“靜息低氧血癥的IPF患者應(yīng)該接受LTOT治療(強(qiáng)烈推薦,證據(jù)質(zhì)量很低)”。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的低氧血癥是限制IPF運(yùn)動(dòng)耐量的主要因素,并且即使在靜息時(shí)沒有低氧血癥的患者中,吸氧也可以顯著改善運(yùn)動(dòng)能力。此外,據(jù)報(bào)道,夜間低氧血癥在IPF患者中很常見并且會(huì)損害日間的QOL。近期的一項(xiàng)研究表明,沒有夜間氧療的患者日間平均毛細(xì)血管氧分壓為69.8mmHg。對于沒有日間低氧血癥的患者,夜間氧療可能是解決夜間低氧血癥的最佳方法。IPF患者的肺動(dòng)脈高壓(PH)患病率為32%~84%。導(dǎo)致PH的因素包括:血管阻塞、肺實(shí)質(zhì)纖維化引起的破壞、肺部缺氧性血管收縮以及細(xì)胞因子和生長因子過度表達(dá)引起的血管重塑。目前觀點(diǎn)認(rèn)為低氧性血管收縮是導(dǎo)致IPF中PH最重要的原因之一,因此糾正低氧血癥是唯一推薦的策略;然而,沒有證據(jù)表明LTOT能使有PH的IPF患者得到生存獲益。應(yīng)該注意的是,即使靜息時(shí)肺血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)正常,IPF患者在運(yùn)動(dòng)期間也可能出現(xiàn)顯著的PH。據(jù)報(bào)道,氧療不會(huì)影響IPF患者運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的PH,這提示缺氧性血管收縮可能不是運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)脈壓急劇增加的主要原因。運(yùn)動(dòng)期間肺泡毛細(xì)血管的募集不良也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥以及PH。總之,靜息低氧血癥或PH的IPF患者應(yīng)該用LTOT治療以改善癥狀和生活質(zhì)量,即使它可能沒有生存獲益。此外,臨床醫(yī)生應(yīng)評估運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥和夜間低氧血癥的程度,以評估間歇性或夜間氧療的必要性。六、無創(chuàng)通氣和經(jīng)鼻高流量氧療因急性呼吸衰竭而入住重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣的IPF患者預(yù)后極差;據(jù)報(bào)道，在這種情況下死亡率超過80%。IPF指南建議“大多數(shù)因IPF引起呼吸衰竭的患者不應(yīng)接受機(jī)械通氣,但對于少數(shù)患者機(jī)械通氣可能是合理的干預(yù)措施(弱推薦,證據(jù)質(zhì)量低)”。盡管如此,最近的觀點(diǎn)認(rèn)為NIV(包括無創(chuàng)正壓通氣和持續(xù)氣道正壓通氣)對于特定的伴有急性呼吸衰竭的IPF患者來說,是避免氣管插管和降低死亡率的潛在有效手段。然而Vianello等報(bào)道,NIV治療急性呼吸衰竭的IPF患者死亡率為85%,與有創(chuàng)通氣患者的死亡率一致。Yokoyama等報(bào)道,在一組11例接受NIV治療的IPF急性加重患者中,6例NIV失敗的患者在3個(gè)月內(nèi)死于進(jìn)行性呼吸衰竭,90天死亡率低于另一個(gè)有創(chuàng)機(jī)械通氣治療的研究(54.5%vs.81.8%)。雖然這兩項(xiàng)回顧性研究的樣本量較小,但與有創(chuàng)通氣治療相比,早期NIV可能更適用于IPF急性呼吸衰竭治療,因?yàn)镹IV可以降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn),特別是這些患者通常也使用了糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療。經(jīng)鼻高流量氧療(nasalhigh-flowoxygentherapy,NHF)是一種相對較新的技術(shù)，用于治療Ⅰ型急性呼吸衰竭。據(jù)報(bào)道,NHF比NIV更舒適,盡管其改善氧合的作用可能不如NIV。NHF可以提供流速高達(dá)70L/min的濕化氣體,并控制吸入氧氣的比例達(dá)到1.0。此外,由于IPF患者的生理無效腔(無效腔體積/潮氣量)大,而NHF可以減小上呼吸道無效腔,因此該技術(shù)可能特別適合IPF患者。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告稱,NHF可以增加IPF患者的氣道壓力幅度,降低呼吸頻率、每分通氣量和動(dòng)脈CO2分壓。這一新證據(jù)基礎(chǔ)可能意味著NHF成為治療IPF早期急性呼吸衰竭的一種越來越受歡迎的選擇。有研究表明,在COPD患者中,持續(xù)氣道正壓通氣、壓力支持通氣和比例輔助通氣等NIV技術(shù)可改善運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。然而,目前尚不清楚NIV是否能改善IPF患者的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。在一項(xiàng)小樣本量研究中,比例輔助通氣改善了10例IPF患者的運(yùn)動(dòng)耐量、呼吸困難和心臟功能。由于IPF患者的運(yùn)動(dòng)過程中生理無效腔不會(huì)減小,運(yùn)動(dòng)時(shí)的呼吸方式變得更加淺快。目前觀點(diǎn)認(rèn)為NIV通過增加潮氣量和減小生理無效腔來改善運(yùn)動(dòng)耐量。因此,NIV可能是輔助患者PR的一種方法。最后總結(jié)一下，雖然沒有生存獲益,IPF的非藥物治療是改善癥狀、減少并發(fā)癥和提高生活質(zhì)量的有效手段。我們作為臨床醫(yī)師應(yīng)該了解IPF的病理生理學(xué),以便對每種治療選擇的適應(yīng)證做出權(quán)衡判斷。由于IPF非藥物療法益處的證據(jù)基礎(chǔ)有限,迫切需要大規(guī)模、前瞻性、更好的隨機(jī)研究。把這些研究內(nèi)容給間質(zhì)性肺病患者一起看，也是讓患者大致了解一下這個(gè)難治的疾病。醫(yī)患之間相互信任，共同管理和控制這個(gè)難治性的疾病。

間質(zhì)性肺?。ㄓ⑽暮喎QILD），是指一類主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管的功能損傷甚至喪失的彌漫性肺疾病的總稱。急性發(fā)?。喊ㄟ^敏性肺炎（HP），藥物/毒物所致急性肺損傷，血管炎相關(guān)的間質(zhì)性肺病，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），急性間質(zhì)性肺炎（AIP），脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）；反復(fù)發(fā)作性：包括嗜酸細(xì)胞肺炎，血管炎/肺出血，嗜酸性肉芽腫性多血管炎（CSS），過敏性肺（泡）炎（HP），隱源性機(jī)化性肺炎（COP）；慢性發(fā)?。喊ǎ?）職業(yè)或環(huán)境暴露相關(guān)：如無機(jī)粉塵引起的石棉肺、矽肺、金屬肺，有機(jī)粉塵引起的過敏性肺（泡）炎（HP），吸煙所致的呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。≧B-ILD）等；（2）藥物毒性相關(guān)的間質(zhì)性肺?。ㄈ绨返馔?、博來霉素）；（3）系統(tǒng)疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺?。ㄈ顼L(fēng)濕免疫病、血管炎、結(jié)節(jié)病等）；（4）原因不明的，如普通型間質(zhì)性肺炎（UIP），肺泡蛋白沉著癥（PAP），肺淋巴管平滑肌瘤病，肺朗格罕組織細(xì)胞增生癥等。 間質(zhì)性肺病的臨床、影像表現(xiàn)多樣，具體診斷需要結(jié)合臨床、影像、化驗(yàn)，通常需要病理，而且常常需要多學(xué)科討論才能做出判斷。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（英文簡稱IIP），是泛指病因不明的間質(zhì)性肺炎，屬于間質(zhì)性肺病的范圍，具體分類包括9類（1）普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）/特發(fā)性肺纖維化（IPF）（2）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）（3）隱源性機(jī)化性肺炎（COP）（4）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）（5）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）（6）淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）（7）呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。≧B-ILD ）（8）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥（PPFE）（9）不可分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 （Unclassifiable IIP）普通型間質(zhì)性肺炎（英文簡稱UIP），又叫特發(fā)性肺纖維化（英文簡稱IPF），是指原因不明的，局限于肺部的慢性進(jìn)展性纖維化的間質(zhì)性肺炎，屬于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的范圍，而且是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎里面最常見的。間質(zhì)性肺病、 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎（特發(fā)性肺纖維化）的關(guān)系圖如下。

IPF是一種進(jìn)行性和最終致命的間質(zhì)性肺?。↖LD），其特征是常見間質(zhì)性肺炎的影像和/或組織病理學(xué)表現(xiàn)。IPF預(yù)后不良，未接受抗纖維化治療的患者平均預(yù)期壽命僅為3-4。隨著病情的發(fā)展，肺功能下降，伴隨著呼吸困難和肺功能的惡化以及生活質(zhì)量的惡化。IPF的急性惡化（有新的雙側(cè)磨玻璃混濁或CT證實(shí)呼吸系統(tǒng)惡化）可在疾病過程中的任何時(shí)候發(fā)生，并與極高的死亡率相關(guān)。 病因 1.原因不明者 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、脫屑性間質(zhì)性肺炎、慢性粒細(xì)胞性肺炎、組織細(xì)胞增多癥X、肺泡蛋白沉著癥、結(jié)節(jié)病等。 2.原因明確者 (1)藥物誘發(fā)：常見有抗腫瘤藥物和博萊霉素、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺等，抗菌藥物如呋喃旦啶、青霉素類、四環(huán)素類、對氨水楊酸以及乙胺碘呋酮、苯妥英鈉、青霉胺等引起。 (2)吸入有機(jī)塵埃：主要因吸入污染有放線菌和霉菌的塵埃引起。常見的病種如農(nóng)民肺、蔗塵肺、蘑菇肺、薄荷肺、加濕器肺、空調(diào)肺等，尤指慢性外源性過敏性肺泡炎。 (3)吸入有害氣體：如吸入硝酸、硫酸、鹽酸的煙霧，毒氣和溶劑氣體等，不論急性大量吸入或慢性小量吸入，均可導(dǎo)致本病。 (4)感染性：細(xì)菌、真菌、病毒、支原體、嗜肺性軍團(tuán)桿菌、寄生蟲等。 (5)放射性損害：如放射性肺炎。

近期，日本呼吸學(xué)會(huì)（JRS）發(fā)布了2018特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療指南，并刊在《Respiratory Investigation》雜志上。根據(jù)新指南，循證證據(jù)級別B級以上（含）的推薦藥物只有吡非尼酮和尼達(dá)尼布，而且只是弱推薦。