肝膽外科

肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識（2023版）指南與共識|肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識（2023版）原創(chuàng)?中華消化外科雜志?中華消化外科雜志?2023-04-2012:28?發(fā)表于重慶樊嘉院士作者肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識協(xié)作組中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會?中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會?中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肝癌學(xué)組通信作者樊嘉復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科&肝移植科復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海摘?要肝細(xì)胞癌（HCC）術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者術(shù)后長期生存的重要因素，目前尚無公認(rèn)有效預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療方案。以靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的系統(tǒng)抗腫瘤治療和局部治療單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用的輔助治療策略正在積極探索中。肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識協(xié)作組、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會、中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肝癌學(xué)組組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，?jīng)過多次討論、反復(fù)修訂，最終形成《肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識（2023版）》，旨在梳理HCC術(shù)后輔助治療相關(guān)證據(jù)，結(jié)合臨床實(shí)踐，為臨床醫(yī)師開展術(shù)后輔助治療提供更好的指導(dǎo)，提高HCC患者術(shù)后生存獲益。關(guān)?鍵?詞肝細(xì)胞癌；　專家共識；　手術(shù)切除；　輔助治療；　系統(tǒng)性治療；　介入治療；　放射治療；　抗病毒治療肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），簡稱肝癌，術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%，這與術(shù)前已經(jīng)存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關(guān)［1］。腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響肝癌患者術(shù)后長期生存的最主要原因，但是目前尚無公認(rèn)有效預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的術(shù)后輔助治療方案。1項(xiàng)在全國多家綜合醫(yī)院、腫瘤專科醫(yī)院及中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肝膽外科醫(yī)師中開展的《肝癌術(shù)后輔助治療現(xiàn)狀調(diào)研》項(xiàng)目提示：87.7%及85.5%的醫(yī)師分別將肝癌指南和專家共識作為權(quán)威的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)以獲取術(shù)后輔助相關(guān)知識，并且81.8%的醫(yī)師建議在肝癌指南和專家共識中補(bǔ)充最新循證研究結(jié)果，35.0%的醫(yī)師建議完善和統(tǒng)一臨床診療路徑［2］。因此，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域研究者成立了肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識協(xié)作組，并聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會、中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肝癌學(xué)組在國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［3］基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外專家的經(jīng)驗(yàn)，借助《肝癌術(shù)后輔助治療現(xiàn)狀調(diào)研》的項(xiàng)目成果，經(jīng)過多次討論、反復(fù)修訂，最終形成《肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識（2023版）》（以下簡稱本共識），旨在為臨床醫(yī)師開展術(shù)后輔助治療提供重要參考。本共識中，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級參照證據(jù)評價與推薦意見分級、制定和評價（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）證據(jù)評價分級的指導(dǎo)原則［4］和《牛津循證醫(yī)學(xué)中心2011版》，專家推薦強(qiáng)度參照GRADE對推薦意見分級的指導(dǎo)原則。一、術(shù)后輔助治療的概述術(shù)后輔助治療是指腫瘤患者行根治性治療后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的措施，其主要目的是降低腫瘤的復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移和延長患者的總生存時間（overallsurvival，OS）［5］。肝癌根治性治療手段包括肝切除、肝移植、消融治療等，其中以肝切除最常用，因此，本共識主要針對肝癌手術(shù)切除患者［3，6?7］。術(shù)后復(fù)發(fā)包括早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)，通常認(rèn)為術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)屬于早期復(fù)發(fā)，2年及之后的復(fù)發(fā)為晚期復(fù)發(fā)［8-9］。前者的危險因素包括腫瘤多發(fā)、腫瘤長徑>5cm、腫瘤分化差（EdmondsonⅢ~Ⅳ級）、微血管或大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣≤1cm、腫瘤標(biāo)志物［AFP和（或）異常凝血酶原（des-gammacarboxyprothrombin，DCP）］持續(xù)異常等；后者的危險因素包括年齡>60歲、慢性病毒性肝炎活動期、HBVDNA>106拷貝/mL、HBsAg陽性、肝硬化程度、Ishak評分>6分或Scheuer>4分、低白蛋白血癥、多發(fā)腫瘤等［9?16］。對于術(shù)后存在腫瘤早期復(fù)發(fā)危險因素的患者，術(shù)后應(yīng)根據(jù)情況酌情接受輔助治療。推薦意見1：肝癌術(shù)后輔助治療是指肝癌手術(shù)切除后為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)而采取的治療措施，以達(dá)到長期無瘤生存的目的（證據(jù)等級1，推薦A）。推薦意見2：肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)包括早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)，術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)屬于早期復(fù)發(fā)，2年及之后的復(fù)發(fā)為晚期復(fù)發(fā)。腫瘤多發(fā)、腫瘤長徑>5cm、EdmondsonⅢ~Ⅳ級、微血管或大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后AFP和（或）DCP持續(xù)異常等與早期復(fù)發(fā)有關(guān)；慢性病毒性肝炎活動期、HBsAg陽性、肝硬化程度等與晚期復(fù)發(fā)相關(guān)（證據(jù)等級1，推薦A）。二、術(shù)后輔助治療的適用人群、啟用時機(jī)、持續(xù)時間和隨訪評估對于存在早期復(fù)發(fā)危險因素的肝癌患者，腫瘤復(fù)發(fā)常在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生［11，15］。因此，肝癌術(shù)后1~2個月即應(yīng)開始進(jìn)行隨訪，復(fù)查肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物［如AFP和（或）DCP］，影像學(xué)（超聲與增強(qiáng)CT或MRI），有條件的醫(yī)學(xué)中心也可選擇微小核糖核酸7（microRNA7）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulatingtumorcell，CTC）。如存在復(fù)發(fā)危險因素的中高?；颊?，應(yīng)考慮評估后接受術(shù)后輔助治療或參加相關(guān)臨床研究。對于復(fù)發(fā)風(fēng)險為低危（通常指不合并復(fù)發(fā)危險因素，例如單個腫瘤長徑≤5cm且無微血管侵犯［17］）的肝癌患者，可采取常規(guī)隨訪評估的策略，每3個月定期隨訪肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物［如AFP和（或）DCP］和影像學(xué)檢查（超聲與增強(qiáng)CT或MRI），有條件的醫(yī)學(xué)中心也可選擇行microRNA7、CTC檢測。此外，為了做好肝癌的三級預(yù)防，盡可能改善患者的預(yù)后，本共識建議綜合考慮早期和晚期術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素而選擇適合啟用輔助治療的患者，具體包括：腫瘤多發(fā)、腫瘤長徑>5cm、EdmondsonⅢ~Ⅳ級、微血管或大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣≤1cm、腫瘤標(biāo)志物［AFP和（或）DCP等］持續(xù)異常、HBsAg陽性、HBVDNA>106拷貝/mL、肝硬化等。以上危險因素均顯著提高肝癌早期或晚期的復(fù)發(fā)率，縮短患者的OS［10?16］。術(shù)后輔助治療包括針對肝病背景的治療，如乙型病毒性肝炎（以下簡稱乙肝）和丙型病毒性肝炎（以下簡稱丙肝）的治療和針對中高危復(fù)發(fā)因素的治療，如介入、靶向、免疫治療等。針對乙肝背景的肝癌患者術(shù)后需要繼續(xù)進(jìn)行抗HBV治療，針對丙肝活動期患者需要進(jìn)行規(guī)范性治療［3,18］。針對中高危復(fù)發(fā)因素的治療，療程因治療手段的不同而各異，通常治療時間≤12個月。輔助治療期間，至少每3個月復(fù)查1次肝腎功能，腫瘤標(biāo)志物［如AFP和（或）DCP］等實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查（超聲與增強(qiáng)CT或MRI）［3,18-19］。若超聲檢查發(fā)現(xiàn)疑似病灶或血清AFP和（或）DCP升高，則進(jìn)一步行肝臟增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查（建議至少每3個月復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI）。同時，酌情行肺部CT平掃、骨骼ECT掃描、頭顱MRI或CT、全身PET-CT掃描檢查，以排除肝外轉(zhuǎn)移的可能。見圖1。推薦意見3：針對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中高危人群，建議進(jìn)行術(shù)后輔助治療，如患者合并腫瘤多發(fā)、腫瘤長徑>5cm、EdmondsonⅢ~Ⅳ級、微血管或大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AFP和（或）DCP持續(xù)異常等≥1項(xiàng)復(fù)發(fā)危險因素，且肝功能恢復(fù)良好，建議盡快進(jìn)行術(shù)后輔助治療（證據(jù)等級1，推薦A）。推薦意見4：針對乙肝背景的肝癌患者術(shù)后需要繼續(xù)抗病毒治療，針對丙肝活動期患者需要進(jìn)行規(guī)范性治療（證據(jù)等級1，推薦A）。針對存在中高危復(fù)發(fā)因素的患者，療程通?！?2個月。治療期間建議至少每3個月隨訪肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以及超聲與增強(qiáng)CT或MRI等影像學(xué)檢查。酌情行肺部CT平掃、骨骼ECT掃描、頭顱MRI或CT、全身PET-CT掃描檢查，以排除肝外轉(zhuǎn)移的可能（證據(jù)等級2，推薦A）。三、術(shù)后輔助治療方式術(shù)后輔助治療的目的是預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，以達(dá)到長期無瘤生存和治愈的目標(biāo)。對于任何分期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的預(yù)防，針對肝病背景的長期治療是必須實(shí)施的基礎(chǔ)治療；在此基礎(chǔ)上，可經(jīng)全面評估后選擇系統(tǒng)和（或）局部治療、或參加臨床研究，進(jìn)一步爭取降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率，改善患者預(yù)后。對于術(shù)后輔助治療方式的選擇，目前尚無統(tǒng)一推薦意見。在臨床實(shí)踐中對伴有中高危復(fù)發(fā)因素的肝癌術(shù)后患者，可根據(jù)具體情況選擇預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療策略?！陡伟┬g(shù)后輔助治療現(xiàn)狀調(diào)研報告》顯示：醫(yī)師最常選擇靶向單藥作為術(shù)后主要輔助治療方式，其次是TACE和聯(lián)合治療，靶向藥物聯(lián)合免疫治療是臨床最常用的聯(lián)合治療方式［2］。對于術(shù)前接受過新輔助或轉(zhuǎn)化治療的患者，接受R0切除術(shù)后輔助治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，可參考《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》［20］開展術(shù)后輔助治療。本共識基于已發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，主要針對術(shù)前未接受過新輔助或轉(zhuǎn)化的肝癌患者提出術(shù)后輔助治療建議。（一）系統(tǒng)抗腫瘤治療在肝癌術(shù)后輔助系統(tǒng)抗腫瘤治療方面，靶向藥物、免疫治療、免疫調(diào)節(jié)劑單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用的策略正在積極探索中。1.靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑有回顧性研究結(jié)果顯示：對于合并高危復(fù)發(fā)因素的肝癌患者，根治性切除術(shù)后輔助索拉非尼治療，有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率［21-23］。但是，1項(xiàng)前瞻性Ⅲ期RCT（STORM研究）結(jié)果顯示：索拉非尼輔助治療未能延長接受根治性切除或消融治療肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存時間（recurrence-freesurvival，RFS）和OS［24］。STORM研究入組患者以不合并高危復(fù)發(fā)因素的早期肝癌患者為主，這可能是該研究未取得陽性結(jié)果的原因之一。同時上述相關(guān)研究結(jié)果顯示：與早期肝癌患者相比，合并高危復(fù)發(fā)因素的肝癌患者，獲益于術(shù)后系統(tǒng)抗腫瘤治療的概率可能更高。近年來，繼索拉非尼之后越來越多的靶向藥物，如侖伐替尼、多納非尼、阿帕替尼正在被探索用于肝癌術(shù)后輔助治療。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：阿帕替尼用于合并門靜脈癌栓的肝癌根治性切除術(shù)后輔助治療，中位RFS為7.6個月，1年無復(fù)發(fā)生存率為36.1%［25］。中國肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅱb期和（或）Ⅲa期的肝癌患者在根治性切除術(shù)后輔助侖伐替尼治療，1年無復(fù)發(fā)生存率為50.5%，中位RFS為16.5個月［26］。此外，靶向藥物聯(lián)合局部治療的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中。1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合TACE后輔助治療伴高危復(fù)發(fā)因素的肝癌，中位無病生存時間（disease-freesurvival，DFS）為17個月，而對照組TACE的中位DFS為9個月（HR=0.6，95%CI為0.4~1.0，P=0.0228）［27］。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合靶向藥物用于肝癌術(shù)后輔助治療的多項(xiàng)相關(guān)研究也正在開展。伴中高危復(fù)發(fā)因素的肝癌患者在根治性切除或消融治療后接受納武利尤單克隆抗體（以下簡稱單抗）治療，1年無復(fù)發(fā)生存率為78.6%，中位RFS為26.3個月［28］。伴高危復(fù)發(fā)因素的BCLCA~B期（相當(dāng)于CNLCⅠ~Ⅱ期）肝癌患者根治性切除術(shù)后接受多納非尼聯(lián)合特瑞普利單抗輔助治療，1年無復(fù)發(fā)生存率為80%，中位RFS未達(dá)到［29］。卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼術(shù)后輔助治療CNLCⅡ期和（或）Ⅲ期肝癌患者，中位RFS為11.7個月，1年無復(fù)發(fā)生存率為48.9%［30］。1項(xiàng)旨在評估阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于合并高危復(fù)發(fā)因素早期肝癌術(shù)后輔助治療的國際多中心Ⅲ期臨床研究（IMbrave050），在預(yù)設(shè)的中期分析中達(dá)到主要研究終點(diǎn)。該研究結(jié)果顯示：與主動監(jiān)測相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組意向性治療人群的RFS改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義式［31］。此外，特瑞普利單抗用于合并高危復(fù)發(fā)因素肝癌根治性切除術(shù)后輔助治療（JUPITER-04）、度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于合并高危復(fù)發(fā)因素肝癌根治性切除術(shù)后輔助治療（EMERALD-2）、帕博利珠單抗用于肝癌根治性切除術(shù)后或消融治療后影像學(xué)完全緩解肝癌患者輔助治療（KEYNOTE-937）等Ⅲ期研究目前正在開展中。綜上，與早期肝癌患者相比，合并高危復(fù)發(fā)因素的肝癌患者獲益于術(shù)后系統(tǒng)抗腫瘤治療的概率可能更高。已完成或正在開展的相關(guān)研究結(jié)果顯示：靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合應(yīng)用，有望改善伴有高危復(fù)發(fā)因素肝癌患者的預(yù)后，但仍需持續(xù)開展更高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床研究進(jìn)一步探索和證實(shí)。此外，多項(xiàng)關(guān)于預(yù)測肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險、輔助治療療效的指標(biāo)篩選及敏感人群選擇的相關(guān)研究也正在逐步開展。在肝癌術(shù)后輔助系統(tǒng)治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理方面，《肝癌術(shù)后輔助治療現(xiàn)狀調(diào)研報告》顯示：藥物的不良反應(yīng)是影響患者輔助治療依從性的重要因素［2］。為最大限度地確保輔助治療安全性，需要完善患者用藥前的基線評估，加強(qiáng)用藥后藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測、預(yù)防、治療及隨訪。靶向單藥治療HCC的常見不良反應(yīng)［32-34］包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉、蛋白尿、肝功能異常、PLT減少、食欲不振、乏力、皮疹、甲狀腺功能減退等；免疫檢查點(diǎn)抑制劑的常見不良反應(yīng)包括皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝毒性、肺毒性、消化道毒性、輸液反應(yīng)、骨關(guān)節(jié)與肌毒性等，尤其需要關(guān)注一些致死性毒性［35］，如免疫性肺炎、肝炎、心肌炎、腸炎等。靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時部分不良反應(yīng)發(fā)生率可能上升，例如皮膚毒性反應(yīng)、腹瀉、肝毒性、乏力、甲狀腺功能減退［36-37］等。PD-1和（或）PD-L1抑制劑聯(lián)合VEGF單抗（貝伐珠單抗或其生物類似物）常見不良反應(yīng)［38-39］包括高血壓、AST升高、蛋白尿、乏力等，使用VEGF單抗時需警惕出血、穿孔及血栓栓塞等事件的發(fā)生。對于合并肝硬化門靜脈高壓癥的肝癌患者，需要在用藥前后及時、定期評估消化道出血風(fēng)險，并密切監(jiān)測血常規(guī)等指標(biāo)變化。在啟動系統(tǒng)抗腫瘤治療前，建議對患者開展臨床檢查并進(jìn)行基線情況的評估（表1）。治療期間，建議定期監(jiān)測不良反應(yīng)（表2）?？傮w上，建議根據(jù)《美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版》（NCI-CTCAE5.0）及《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021》的診斷與治療原則［40-41］，對不良反應(yīng)進(jìn)行及時診斷并分級治療，酌情調(diào)整藥物劑量用法、暫?；蚪K止治療。在臨床實(shí)踐中，皮膚毒性反應(yīng)是較常見且不易處理的不良反應(yīng)，具體皮膚不良反應(yīng)類型、臨床表現(xiàn)、引起皮膚不良反應(yīng)的常見藥物種類及管理原則參考附錄。建議有條件的醫(yī)學(xué)中心組建肝癌系統(tǒng)治療不良反應(yīng)多學(xué)科診斷與治療團(tuán)隊(duì)，以規(guī)范預(yù)防和管理肝癌術(shù)后輔助治療相關(guān)不良反應(yīng)。推薦意見5：在肝癌術(shù)后靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑輔助治療方面，除IMbrave050方案外，目前尚無其他高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的推薦方案；現(xiàn)有的研究證據(jù)顯示：靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合應(yīng)用，有望改善合并高危復(fù)發(fā)因素肝癌患者的預(yù)后，但仍需持續(xù)開展其他不同方案的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床研究進(jìn)一步探索和證實(shí)（證據(jù)等級3，推薦B）。推薦意見6：藥物的不良反應(yīng)是影響患者輔助治療依從性的重要因素。需要全面了解靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的常見不良反應(yīng)，警惕部分可能引起致死性的不良反應(yīng)，靶向藥物與免疫藥物聯(lián)合使用時部分不良反應(yīng)發(fā)生率可能上升（證據(jù)等級3，推薦B）。2.現(xiàn)代中藥制劑Chen等［42］在國內(nèi)39家醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的1項(xiàng)RCT結(jié)果顯示：對于BCLCA~B期的肝癌患者，在根治性切除術(shù)后服用槐耳顆粒，可顯著延長RFS，并顯著降低肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Zhai等［43］在國內(nèi)開展的1項(xiàng)多中心RCT結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合解毒顆粒能夠預(yù)防小肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)、延長OS。推薦意見7：肝癌根治性手術(shù)后使用槐耳顆粒有助于抑制肝癌復(fù)發(fā)，延長患者生存時間（證據(jù)等級1，推薦A）。3.免疫調(diào)節(jié)劑α-干擾素是一種較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)劑，兼具抗病毒和抗腫瘤的作用。Lo等［44］進(jìn)行的單中心RCT發(fā)現(xiàn)：HBV相關(guān)肝癌患者術(shù)后使用α-干擾素有助于改善患者的OS，尤其是在TNM分期Ⅲ期及Ⅳa期的肝癌患者中。Sun等［45］進(jìn)行的1項(xiàng)包括236例HBV相關(guān)肝癌患者的RCT發(fā)現(xiàn)：術(shù)后使用α-干擾素組的中位OS顯著長于未使用α-干擾素組（63.8個月比38.8個月，P=0.0003），但兩組患者中位DFS無顯著性差異。針對HCV相關(guān)肝癌患者，Nishiguchi等［46］進(jìn)行的RCT發(fā)現(xiàn)：術(shù)后使用α-干擾素組的總生存率顯著高于對照組。1項(xiàng)包括1356例患者的Meta分析結(jié)果顯示：對于病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者，根治術(shù)后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可以顯著提高總生存率及無復(fù)發(fā)生存率，并且不會帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)［47］。但Mazzaferro等式［48］進(jìn)行的RCT結(jié)果顯示：α-干擾素并不影響肝癌術(shù)后總體復(fù)發(fā)率，僅可能降低HCV相關(guān)肝癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期（>2年）復(fù)發(fā)率。因此，α-干擾素在肝癌術(shù)后輔助治療的效果仍需進(jìn)一步多中心、大樣本、RCT證實(shí)。推薦意見8：肝癌根治性手術(shù)后使用α干擾素有助于抑制肝癌復(fù)發(fā)、延長患者生存時間（證據(jù)等級1，推薦B）。（二）局部治療1.TACETACE是肝癌術(shù)后輔助治療常用的局部治療手段。對于肝癌術(shù)后輔助TACE治療的有效性，多項(xiàng)研究并未得出一致的結(jié)論［49］。早在1995年我國學(xué)者1項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果顯示：肝癌切除術(shù)后3～4周輔助TACE治療相比單純手術(shù)可以明顯降低肝內(nèi)復(fù)發(fā)率（P<0.01），并提高生存率（P<0.01）［50］。2項(xiàng)RCT證實(shí)對于具有高危復(fù)發(fā)因素，如合并微血管侵犯、多發(fā)或大肝癌患者，術(shù)后輔助性TACE治療具有減少復(fù)發(fā)、延長術(shù)后生存時間的效果［17,51］。通常建議行1～2個療程輔助性TACE［17,51］。肝癌切除術(shù)后1個月左右行首次肝動脈造影，若未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶，先行灌注化療，再酌情注入2～5mL碘化油并栓塞，并于4～6周后復(fù)查血清學(xué)檢查指標(biāo)和增強(qiáng)CT或MRI檢查，若無復(fù)發(fā)灶，則由醫(yī)師根據(jù)患者的一般情況和檢查結(jié)果評估是否行第2次TACE［17,51-52］。TACE常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、嘔吐、肝功能不全、肝內(nèi)膽管損傷和骨髓抑制，嚴(yán)重程度均較輕［17,51］。推薦意見9：術(shù)后行輔助性TACE可以改善合并高危因素患者的RFS、延長OS（證據(jù)等級1，推薦A）。2.放射治療隨著調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)在肝癌中的應(yīng)用，放療可以更好保護(hù)剩余肝臟體積，而給予局部腫瘤更高的劑量，放射治療已經(jīng)成為肝癌術(shù)后輔助治療的手段之一。系統(tǒng)性綜述結(jié)果顯示：手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療相比于單純手術(shù)可顯著提高DFS和OS（P<0.05），按窄切緣（術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示手術(shù)切緣距腫瘤≤1cm）、合并微血管侵犯、合并門靜脈癌栓進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：在各亞組中，術(shù)后放療均可顯著提高患者的DFS和OS［53］。1項(xiàng)前瞻性單臂Ⅱ期研究和多項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：肝癌術(shù)后窄切緣患者，術(shù)后調(diào)強(qiáng)放射治療可顯著降低局部復(fù)發(fā)率，延長DFS和OS［54-56］。1項(xiàng)RCT結(jié)果顯示：對于肝癌術(shù)后微血管侵犯陽性患者，術(shù)后立體定向放射治療可顯著延長患者的DFS（P=0.005），但未延長患者的OS（P=0.053）［57］。1項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究和1項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果顯示：肝癌術(shù)后微血管侵犯陽性患者，術(shù)后常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放射治療可顯著延長患者的DFS和OS［58?59］，尤其術(shù)后微血管侵犯陽性同時合并窄切緣患者，術(shù)后放療的受益更加顯著［58］。1項(xiàng)RCT結(jié)果顯示：肝癌伴PVTT患者行手術(shù)治療后，術(shù)后調(diào)強(qiáng)放射治療可顯著延長患者的DFS（P=0.001）和OS（P=0.005）［60］。術(shù)后放療技術(shù)推薦采用常規(guī)調(diào)強(qiáng)放射治療或者容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療，可顯著提高局部瘤床區(qū)的劑量，降低周圍正常器官的劑量［54，58］。分割模式上，目前多數(shù)研究采用常規(guī)分割［54-55，58，60］，僅少數(shù)研究采用大分割［57］。由于我國肝癌病因以乙肝或丙肝為主，放療敏感性高，同時受限于周圍鄰近空腔器官包括胃、十二指腸和結(jié)腸等的劑量限值，尤其是術(shù)后這類空腔器官與手術(shù)切緣更加貼近，大分割較常規(guī)分割缺乏劑量優(yōu)勢，故目前推薦采用常規(guī)分割放療。HCC術(shù)后放療的靶區(qū)范圍，對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者不需要行淋巴結(jié)引流區(qū)的預(yù)防照射，局部靶區(qū)建議包括切緣瘤床范圍的1.0~1.5cm肝實(shí)質(zhì)，對于取栓術(shù)后的患者要包括全部原瘤栓侵及的血管并外擴(kuò)1.0cm，處方劑量建議根據(jù)周圍正常器官的限量給予50~60Gy/25~30f［54，58，60］。推薦意見10：對于術(shù)后窄切緣（切緣≤1cm）患者，術(shù)后調(diào)強(qiáng)放射治療可以延長患者的DFS和OS（證據(jù)等級1，推薦B）；對于術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果示微血管侵犯陽性患者，術(shù)后調(diào)強(qiáng)放射治療可以延長患者DFS（證據(jù)等級1，推薦B）；對于合并門靜脈癌栓患者，術(shù)后調(diào)強(qiáng)放射治療可以延長患者的DFS和OS（證據(jù)等級1，推薦B）。3.肝動脈灌注化療（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）近年來，我國研究者在采用FOLFOX方案為基礎(chǔ)的HAIC治療中晚期肝癌領(lǐng)域取得許多進(jìn)展，然而其在術(shù)后輔助治療方面的價值仍有待進(jìn)一步證實(shí)。1項(xiàng)包含12項(xiàng)臨床研究（合計(jì)1333例患者）的薈萃分析結(jié)果顯示：術(shù)后輔助性HAIC相比單純手術(shù)有助于改善HCC患者的長期預(yù)后，尤其是對于微血管或大血管侵犯的患者，該結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證［61］。1項(xiàng)在合并微血管侵犯的肝細(xì)胞癌患者術(shù)后行輔助性HAIC的多中心、前瞻性、RCT結(jié)果顯示：在這類患者術(shù)后行2個療程HAIC治療（時間間隔為1個月）可以明顯改善RFS，且患者耐受性和依從性良好［62］。對于肝切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)有微血管侵犯的肝癌患者，建議在手術(shù)后1~2個月內(nèi)進(jìn)行術(shù)后輔助性HAIC治療。推薦意見11：對于合并微血管侵犯的患者，術(shù)后采用FOLFOX方案的HAIC治療能夠改善患者的RFS（證據(jù)等級1，推薦B）。（三）抗病毒治療血清HBVDNA載量高是切除術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素［63］，HBV因此相關(guān)肝癌根治性，規(guī)范的抗HBV治療在預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)中具有重要地位。目前常用的抗HBV藥物為高效高耐藥屏障的核苷類似物，包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋等。國內(nèi)進(jìn)行的多項(xiàng)單中心及多中心RCT結(jié)果顯示：合并HBV感染的肝癌患者行根治性切除術(shù)后，使用核苷類似物抗HBV治療，既可以控制基礎(chǔ)肝臟疾病、穩(wěn)定肝功能，又可以降低肝癌復(fù)發(fā)率并改善遠(yuǎn)期生存［64-66］。1項(xiàng)包括15項(xiàng)研究（共計(jì)8060例患者）的Meta分析結(jié)果顯示：肝癌根治性切除術(shù)后使用核苷類似物抗病毒治療的HBV相關(guān)肝癌患者，其術(shù)后1、3、5年的總生存率及無復(fù)發(fā)生存率均優(yōu)于對照組［67］。另1項(xiàng)包括26項(xiàng)研究（共計(jì)9009例患者）的Meta分析也得出類似結(jié)論［68］。對于HCV相關(guān)肝癌患者，直接作用的抗病毒藥物（direct-actingantiviralagents，DAAs）可以獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，但是DAAs是否可以降低HCV相關(guān)肝癌患者根治性手術(shù)后的復(fù)發(fā)率并延長OS尚存在爭議。Singal等［69］提出：目前針對HCV相關(guān)肝癌根治性手術(shù)后使用DAAs治療的研究存在局限性，還需要高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實(shí)DAAs治療與HCV相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險及復(fù)發(fā)后侵襲性的相關(guān)性。推薦意見12：HBV相關(guān)肝癌患者根治性手術(shù)后使用核苷類似物抗病毒治療，可以抑制肝癌復(fù)發(fā)，延長患者的OS（證據(jù)等級1，推薦A）。HCV相關(guān)肝癌患者術(shù)后使用DAAs治療是否可以有效預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)仍需要高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)（證據(jù)等級3，推薦C）。（四）肝癌肝移植術(shù)后輔助治療手段肝癌肝移植術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的輔助治療手段主要包括：合理的選擇免疫抑制方案、抗病毒治療和系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療。Rodriguez-Peralvarez等［70］進(jìn)行的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)：肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制方案中，盡早降低鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可以降低肝癌復(fù)發(fā)率，而是否包含激素則不影響復(fù)發(fā)率。Segev等［71］則發(fā)現(xiàn)：肝移植術(shù)后早期撤除激素或使用無激素免疫抑制方案有助于降低腫瘤復(fù)發(fā)率。除此之外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：使用以西羅莫司、依維莫司為代表的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制劑為主的免疫抑制治療方案，可以降低肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者的OS［72-76］。肝癌肝移植術(shù)后抗病毒治療也是預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。對于合并HBV的肝癌肝移植術(shù)后患者，主要抗病毒方案為以恩替卡韋、替諾福韋為代表的高效、高耐藥屏障核苷類似物聯(lián)合乙肝免疫球蛋白，有助于預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)［77-80］。對于合并HCV的肝癌肝移植患者，Watt等［81］提出，移植術(shù)后僅在病理學(xué)檢查結(jié)果確認(rèn)HCV復(fù)發(fā)后才可行抗HCV治療。系統(tǒng)抗腫瘤藥物在肝癌肝移植術(shù)后輔助治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，缺乏大樣本量的臨床研究。有限的小樣本量、前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)提示：分子靶向藥物和系統(tǒng)化療藥物等輔助治療可能為部分受者尤其是超標(biāo)準(zhǔn)肝移植受者提供生存獲益［82-84］。推薦意見13：肝癌肝移植術(shù)后采用早期撤除或者無激素免疫抑制方案、早期降低鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量以及使用以mTOR抑制劑為主的方案等，有助于減少肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，延長患者的OS（證據(jù)等級3，推薦A）。HBV相關(guān)肝癌肝移植術(shù)后使用恩替卡韋、替諾福韋等核苷類似物聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白可以有效預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)（證據(jù)等級2，推薦A）。四、結(jié)語近年來，肝癌的系統(tǒng)治療取得突破性的進(jìn)展，臨床醫(yī)師有了更多的治療選擇。單獨(dú)或多種治療手段聯(lián)合用于術(shù)后輔助治療的多項(xiàng)臨床研究正在開展中。隨著未來研究結(jié)果的公布，肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識協(xié)作組將基于新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對本共識及時進(jìn)行更新和補(bǔ)充，不斷完善。

治療前 患者初診為巨大肝癌破裂出血，門靜脈栓，晚期肝癌，無法手術(shù)切除。 治療中 患者經(jīng)介入栓塞止血，HAIC治療+靶免治療5個療程后，腫瘤完全緩解，行腹腔鏡下右半肝切除術(shù)。 治療后 治療后7天 患者術(shù)后9天出院，術(shù)后病理提示腫瘤完全壞死，未查見存活腫瘤細(xì)胞，屬于PCR。