肝癌

肝臟環(huán)形強(qiáng)化是指肝臟占位病變做CT或MR增強(qiáng)掃描，動脈期時病變外周相對中央部位呈明顯強(qiáng)化表現(xiàn)。環(huán)形強(qiáng)化是部分肝臟病變特征性的表現(xiàn)，在影像報告描述中并不少見。其病理基礎(chǔ)與病變邊緣腫瘤細(xì)胞代謝活躍、炎性肉芽組織、代償性異常灌注等因素致血供增加有關(guān)。中央?yún)^(qū)低密度（信號）與囊變、壞死、出血、脂肪浸潤、纖維化、鈣化有關(guān)。環(huán)形強(qiáng)化病變有很多，既有良性又有惡性病變，大致分為血管性、炎性及腫瘤病變。環(huán)形強(qiáng)化病變大體診斷思路是：觀察環(huán)壁的均勻性、完整性、是否有壁結(jié)節(jié)及其他輔助征象。下面僅就三種最常見的環(huán)形強(qiáng)化病變的典型表現(xiàn)做簡單介紹。這三種病變是遇到環(huán)形強(qiáng)化時首先考慮要排除的。①肝膿腫：環(huán)壁厚度均勻、完整、光滑，門脈期及延遲期病灶范圍逐漸縮小等。②轉(zhuǎn)移瘤：環(huán)壁不規(guī)則、中斷，或見強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)等。③膽管癌：環(huán)形強(qiáng)化呈向心性充填、鄰近肝包膜收縮、膽管擴(kuò)張等。三種病變均出現(xiàn)彌散受限改變，MR上DWl序列出現(xiàn)高信號，信號強(qiáng)度膿腫＞轉(zhuǎn)移瘤＞膽管癌。環(huán)形強(qiáng)化還可見于原發(fā)肝癌、肝轉(zhuǎn)移瘤介入治療（栓塞、消融）術(shù)后復(fù)查影像。術(shù)后炎癥（充血、水腫）、間質(zhì)纖維化，早期（一個月內(nèi)）可出現(xiàn)線狀環(huán)形強(qiáng)化，屬正常反應(yīng)，特點(diǎn)是環(huán)壁薄（小于5mm）、光滑連續(xù)、無結(jié)節(jié)。此表現(xiàn)可持續(xù)存在3-6個月。反之環(huán)壁不均勻增厚、出現(xiàn)強(qiáng)化結(jié)節(jié)及鄰近異常灌注，需排除腫瘤殘留及復(fù)發(fā)可能。不同病變的影像征象包括環(huán)形強(qiáng)化經(jīng)常有相互重疊的情況，當(dāng)遇到不典型環(huán)形強(qiáng)化及少見病變時，對影像科醫(yī)師是不小的挑戰(zhàn)，臨床病史包括炎性指標(biāo)、腫標(biāo)等有重要的參考價值，有些病例不得不依賴穿刺活檢才能定性。

1例（男/66歲）原發(fā)肝臟腫瘤-TOMO放療中國衛(wèi)健委肝癌診療規(guī)范和CSCO指南解讀-放療部分--20241例（男/50歲）原發(fā)肝癌廣發(fā)轉(zhuǎn)移（肝內(nèi)，腹膜后及骨等）以局部治療為先導(dǎo)的綜合治療-TOMO治療蔣某某（CG），男，66歲（出生時間：1958-9-14）

常常有病人家屬拿到了肝癌病理報告，看到報告上到處都是專業(yè)術(shù)語，看得一頭霧水。應(yīng)該說，看懂肝癌的病理報告還是需要很多專業(yè)背景的，家屬只能初步了解一些重要信息。這里以復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的病理報告為例，通過8張圖告訴你如何初步讀懂肝癌的病理報告。友情提示：這些信息僅供參考，對您或者您的家人情況最熟悉的還是您的主刀醫(yī)生。如果您有報告需要解讀，可以在站內(nèi)發(fā)起線上問診。

1.固攝扶正，補(bǔ)氣為先。固攝扶正類藥物，為機(jī)體筑起一道堅(jiān)實(shí)的防線。首選中藥黃芪。黃芪作為補(bǔ)氣藥的佼佼者，以其固攝衛(wèi)氣、增強(qiáng)機(jī)體抵抗力的功效而著稱。此外，桑螵蛸補(bǔ)腎固精，白果、蛤蚧斂固肺腎之氣，山萸肉滋補(bǔ)肝腎、收斂精氣，蓮子肉養(yǎng)心益腎補(bǔ)脾，這些中藥共同作用，為癌癥患者提供全面的扶正支持，助力免疫系統(tǒng)對抗癌細(xì)胞的侵襲。?2.健脾柔肝，調(diào)和為本。?健脾柔肝藥則側(cè)重于恢復(fù)肝脾的和諧狀態(tài)，保護(hù)胃氣，維持氣血之本。柴胡、香附、佛手、白芍等調(diào)肝柔肝之藥，能夠舒緩肝臟壓力，促進(jìn)氣血流通；而黨參、懷山藥、白術(shù)、茯苓等健脾和胃之藥，則能增強(qiáng)脾胃功能，提升機(jī)體消化吸收能力，為抗癌之戰(zhàn)提供充足的能量。?3.調(diào)心安神，內(nèi)外平衡。?調(diào)心安神是中醫(yī)治病的高境界，它不僅能恢復(fù)機(jī)體的內(nèi)外平衡，還能增強(qiáng)機(jī)體的正能量，提高免疫識別能力。珍珠粉、琥珀粉、酸棗仁、夜交藤等安神定志之藥，能夠有效緩解癌癥患者因病情帶來的焦慮、失眠等癥狀，幫助他們保持良好的心態(tài)，積極面對治療。?4.溫陽散寒，驅(qū)散陰霾。?對于體質(zhì)偏寒的癌癥患者而言，溫陽散寒藥如同冬日里的暖陽，能夠驅(qū)散體內(nèi)的寒氣，恢復(fù)陽氣的溫暖與活力。附子、肉桂引火歸元，桂枝調(diào)和氣血陰陽，干姜、川椒、吳茱萸、高良姜等溫陽散寒藥則共同發(fā)力，為患者帶來溫暖與希望。?5.通利二便，暢通無阻。?中醫(yī)強(qiáng)調(diào)五臟六腑的暢通無阻，以確保身體有害物質(zhì)的順利排出。大黃、元明粉、二丑、土茯苓、金錢草等通利二便藥，能夠促進(jìn)腸道蠕動，幫助患者排除體內(nèi)毒素和廢物，為抗癌治療創(chuàng)造有利條件。?6.以毒攻毒，精準(zhǔn)打擊。面對癌毒這一特殊毒邪，中醫(yī)采用以毒攻毒的策略，選用具有強(qiáng)烈藥性的藥物進(jìn)行針對性治療。蟲類藥物如螻蛄，蜈蚣，全蝎，水蛭等，在臨床實(shí)踐中展現(xiàn)出獨(dú)特的抗癌效果。它們能夠深入病灶，精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞，同時激發(fā)機(jī)體的自我修復(fù)能力，會帶來意想不到的治療效果。

我國是肝癌大國，晚期肝癌超過50%，不治療的話生存期平均只有幾個月。如今，經(jīng)過肝癌局部治療（介入、放療等）和系統(tǒng)抗腫瘤治療（靶向、免疫等藥物）的進(jìn)展，晚期肝癌生存期已延長至1-2年或以上。當(dāng)然，隨著轉(zhuǎn)化治療理念的深入和推廣，大大提高了晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療后行根治性治療的可能性，結(jié)合術(shù)后輔助治療，甚至可能獲得類似早期肝癌手術(shù)后長期生存的可能。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

隨著?HIMALAYA（晚期肝癌一線治療：STRIDE方案vs索拉非尼）?和?CheckMate9DW（晚期肝癌一線治療：O+Y方案vs侖伐替尼或索拉非尼）?兩項(xiàng)研究相繼達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，這兩項(xiàng)PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體的雙免疫治療在國內(nèi)獲批晚期肝癌一線治療的適應(yīng)證應(yīng)該是遲早的事。STRIDE方案（度伐利尤單抗+曲美木單抗）（或者叫做D+T方案或“雷管方案”）已經(jīng)在國外多個國家或地區(qū)獲批一線治療適應(yīng)證，O+Y方案（納武利尤單抗+伊匹木單抗）在美國具有二線治療的適應(yīng)證。這兩個方案雖然都是雙免疫治療，但用法差別挺大，在療效和不良反應(yīng)方面的差異也非常大。兩者用法的主要差異在于CTLA-4抗體用1個還是4個周期。STRIDE方案（D+T）：?曲美木單抗300mg+度伐利尤單抗1500mg×1周期，后續(xù)度伐利尤單抗1500mgq4w維持；O+Y方案：?伊匹木單抗3mg/kg+納武利尤單抗1mg/kgq3w×4周期，后續(xù)納武利尤單抗480mgq4w維持。目前，臨床上晚期肝癌患者的首選治療是靶向聯(lián)合免疫治療（TKI或貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體），那雙免疫治療到來之后，晚期肝癌的治療格局會發(fā)生變化嗎？雙免疫治療的療效和安全性療效如果跨研究比較一下兩個雙免疫治療方案，可以看到，在療效方面，O+Y方案的療效會比STRIDE方案強(qiáng)很多。需要說明的是，因?yàn)椴煌腎II期研究入組的患者存在差異，不同研究開展時的后線治療也存在差異，所以跨研究比較需要警惕過度分析的可能。但因?yàn)槿蚨嘀行牡腎II期研究的數(shù)據(jù)最為可靠，因此跨研究比較依然值得去做。放在所有的晚期肝癌III期研究中，O+Y的療效數(shù)據(jù)也是目前最好的水平，包括中位OS（23.7月）、中位PFS（9.1月）和ORR數(shù)據(jù)（36%）都達(dá)到了聯(lián)合治療的最好數(shù)值。以侖伐替尼為主（占85%）的TKI單藥對照組的中位OS也達(dá)到了歷史最長（20.6月），LEAP-002研究中侖伐替尼單藥組的中位OS也有19月。對疾病進(jìn)展（PD）風(fēng)險的擔(dān)心。但是跟靶向聯(lián)合免疫治療相比，雙免疫治療的PD的發(fā)生率還是偏高。O+Y方案雖然在數(shù)值上PD率20%，但是考慮到有12%的患者沒有接受影像評估（NE），這其中可能原因各異（不良反應(yīng)導(dǎo)致過早出組？新冠疫情導(dǎo)致失訪？）。但O+Y用于索拉非尼治療失敗的二線治療的ORR有40%，跟HIMALA研究中STRIDE方案用于晚期肝癌一線治療的PD發(fā)生率一致。這些數(shù)據(jù)綜合下來，晚期肝癌患者中可能存在較大的比例的患者對免疫治療原發(fā)耐藥。這些患者如果僅使用雙免疫治療，在首次影像評估的時候（往往是治療后2月左右）就出現(xiàn)了明顯的腫瘤增大，部分患者可能因此失去二線治療的機(jī)會。例如，腫瘤負(fù)荷很大的患者，可能會因?yàn)槟[瘤進(jìn)一步增大導(dǎo)致肝肝功能受損，失去了后線抗腫瘤治療的機(jī)會，導(dǎo)致預(yù)后不佳。不良反應(yīng)（AE）O+Y方案帶來了更好療效的同時，也帶來了更多的不良反應(yīng)，特別是致死的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到了4%，需要大劑量激素治療的免疫相關(guān)不良反應(yīng)高達(dá)29%。與之相對應(yīng)，STRIDE方案對應(yīng)的這兩個數(shù)據(jù)分別為2.3%和20.1%，顯示了CTLA-4抗體使用次數(shù)更少之后帶來了更少的不良反應(yīng)。此外，CheckMate9DW研究中，雖然數(shù)值上，3-4級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）的發(fā)生率在O+Y組和TKI組相當(dāng)，分別是41%和42%，但含義卻不相同。TKI的大部分不良反應(yīng)可以通過減量或者停藥緩解，而免疫治療的不良反應(yīng)處理起來要繁瑣很多。免疫的不良反應(yīng)跟它的療效一樣，拖尾效應(yīng)非常明顯，部分嚴(yán)重的不良反應(yīng)需要大劑量激素沖擊并且緩慢減量，治療時間比較長，而且在國內(nèi)就意味著需要住院治療。個人推測，在O+Y方案上市之后，臨床醫(yī)生可能會因?yàn)榧蓱劽庖呦嚓P(guān)不良反應(yīng)或出于降低治療費(fèi)用考慮，降低CTLA-4的劑量或者治療周期，從而減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這種“不規(guī)范”的用法可能反而會成為臨床應(yīng)用的主流。而前期的CheckMate-040研究中，使用低劑量的伊匹木單抗（ArmB：標(biāo)準(zhǔn)劑量納武利尤單抗聯(lián)合小劑量伊匹木單抗使用4周期后納武利尤單抗維持治療），抗腫瘤活性似乎沒有明顯下降，但TRAE發(fā)生率要低得多。那該如何用？雙免疫用于一線治療不適合靶向治療的患者：不適合貝伐珠單抗的患者比例不低，但完全不適合TKI治療的比例其實(shí)相對較少。嚴(yán)重或未經(jīng)治療的食管胃底靜脈曲張的患者存在貝伐珠單抗的使用禁忌，但這些患者用侖伐替尼則相對安全一點(diǎn)。但如果患者近期（如一個月內(nèi)）有過各種原因引起的出血，使用侖伐替尼會擔(dān)心再出血風(fēng)險，使用免疫治療則相對安全。此外，一些不能耐受靶向治療不良反應(yīng)的患者，例如不可控制的高血壓、大量蛋白尿、血小板極低的患者，對免疫治療的耐受性應(yīng)該相對更好。不用太擔(dān)心進(jìn)展后失去治療機(jī)會的患者：對于部分腫瘤負(fù)荷較小或者不太擔(dān)心腫瘤進(jìn)展后威脅生命的患者（如肝外轉(zhuǎn)移），可以考慮雙免疫治療作為一線治療。如果治療有效，預(yù)期將會長期獲益，并且沒有使用靶向治療可以減少不良反應(yīng)，從而維持最好的生活質(zhì)量。雙免疫治療聯(lián)合靶向治療：因?yàn)榍笆鰧﹄p免疫治療較高的PD率的擔(dān)心，雙免疫聯(lián)合靶向藥物，不管是聯(lián)合貝伐還是侖伐，因?yàn)楦弊饔貌恢丿B，療效人群可能也相互獨(dú)立，所以可以考慮一線雙免疫的基礎(chǔ)上增加靶向治療，可能可以進(jìn)一步提高ORR，降低PD率。雙免疫用于二線或更后線治療如前面的一篇文章的討論，{{晚期肝癌一線治療的選擇}}，目前使用T+A（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）或者雙達(dá)方案（信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物）進(jìn)展的患者，還可以考慮將貝伐珠單抗更換成靶點(diǎn)更多的侖伐替尼或者阿帕替尼來治療。雙艾（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）進(jìn)展后換用侖伐替尼，從機(jī)制上講，少數(shù)患者可能也有效；而侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療進(jìn)展的患者，換用別的靶向藥往往很難奏效。對于這些患者，更換免疫可能是最為可行的選擇。這些接受過靶向聯(lián)合免疫治療的患者，可以考慮將PD-1/PD-L1抗體升級成雙免疫治療。已經(jīng)有來自韓國、中國香港和美國的小型研究顯示，一線接受過PD-1抗體治療（聯(lián)合或不聯(lián)合靶向）的患者，二線選擇伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抗體治療，還有16-22%的ORR。這個數(shù)值雖然不高，但比其他方案的有效率卻高得多，而且免疫治療一旦起效，預(yù)期會持續(xù)獲益。同樣是出于對免疫治療原發(fā)耐藥的擔(dān)心，靶向治療建議維持到與雙免疫治療一同使用，以免出現(xiàn)停用靶向治療之后的腫瘤快速進(jìn)展。STRIDE方案用于后線治療的數(shù)據(jù)還缺乏，因此這里的雙免疫特指O+Y或者伊匹木單抗聯(lián)合其他PD-1抗體。因此，可以形成這樣的后線治療方式：個人觀點(diǎn)，僅供參考。

肝癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，肝癌在全球癌癥死亡率中排名第四。合并門靜脈癌栓的晚期肝癌，由于其診斷往往在疾病晚期，傳統(tǒng)的手術(shù)切除、放療和化療往往效果有限，患者平均中位生存時間不足3個月。幸運(yùn)的是，隨著近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，肝癌綜合治療策略使得晚期肝癌患者的生存時間有了顯著改善。介入治療、靶向治療和免疫治療是當(dāng)前晚期肝癌綜合治療中最為關(guān)鍵的三大支柱。介入治療，如經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（TACE）和經(jīng)肝動脈化療灌注（HAIC），能夠直接破壞腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)擔(dān)。靶向治療通過抑制腫瘤生長相關(guān)的信號通路，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。而近年來興起的免疫治療，尤其是PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用，更是開辟了晚期肝癌治療的新天地，通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞。本期病例分享是一位診斷即晚期的肝癌患者，該患者通過肝癌綜合治療策略，獲得長期帶瘤生存。病例介紹患者老年男性，因“右上腹疼痛3周”來院就診?；颊咴谌芮伴_始出現(xiàn)右上腹部的鈍痛，這種疼痛是陣發(fā)性的，但并未有黃疸或其他明顯的消化系統(tǒng)癥狀。除此之外，患者既往健康狀況良好，有20多年乙肝病史，不規(guī)律口服抗病毒藥物治療。劉先生的查血結(jié)果顯示多項(xiàng)指標(biāo)異常：腹部增強(qiáng)CT：檢查發(fā)現(xiàn)肝臟右葉有不規(guī)則的稍低密度結(jié)節(jié)和腫塊，大小約為7.5×5.5cm，突出于肝輪廓。門靜脈的右支及左支近端內(nèi)出現(xiàn)了低密度充盈缺損，并有不均勻的強(qiáng)化現(xiàn)象，這些都可能是肝癌侵犯到門靜脈的跡象。門靜脈主干、右支及其分支、門靜脈左支近端內(nèi)見低密度充盈缺損、并見不均勻強(qiáng)化。診斷，右肝癌伴門靜脈主干、左右支癌栓形成，以右支為著。臨床診斷1.原發(fā)性肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓形成（BCLCC期，CNLCIIIa期），門靜脈癌栓分型（VP4型；程氏III型）2.慢性乙型病毒性肝炎3.肝硬化，4.脾大、門脈高壓伴側(cè)枝循環(huán)開放診療經(jīng)過患者初始接受抗病毒治療+TACE聯(lián)合靶向治療（侖伐替尼），經(jīng)過3次TACE治療，碘油在右后葉腫瘤明顯沉積，但肝右前葉及左葉出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，評估為腫瘤進(jìn)展。在評估患者狀態(tài)后，在原方案基礎(chǔ)上加入抗PD-1免疫治療（卡瑞麗珠單抗）。經(jīng)過6個月治療除右后葉腫瘤外，其余肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶均消失，病情顯著控制。2023年3月復(fù)查，發(fā)現(xiàn)腸系膜上靜脈癌栓形成，考慮靶向治療耐藥可能，遂更換二線藥物瑞戈非尼，并于2023年6月行TACE治療。2023年7月復(fù)查，右后葉病灶位置碘油沉積明顯，腫瘤進(jìn)一步縮小，腸系膜上靜脈癌栓消失?；颊呔S持該治療方案至今，病情未出現(xiàn)明顯小結(jié)該患者被診斷為肝細(xì)胞癌時，已經(jīng)出現(xiàn)了門靜脈主干癌栓，病情已進(jìn)入晚期。四川大學(xué)華西醫(yī)院王文濤教授團(tuán)隊(duì)，基于對晚期肝癌豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，采取局部TACE聯(lián)合靶向免疫的肝癌綜合治療，為患者提供個性化治療策略，給患者帶來了希望的曙光，獲得長期生存。作者：楊屹，邱逸聞，王文濤四川大學(xué)華西醫(yī)院