腫瘤內(nèi)科

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是NHL的一種亞型，相對少見，占NHL的3%~10%。MCL患者以老年居多，中位發(fā)病年齡為65歲，男性多于女性，男∶女約2~3：1。迄今為止未發(fā)現(xiàn)與MCL發(fā)病明確相關(guān)的危險因素，伯氏包柔螺旋體（borrelia）可能是MCL發(fā)病的危險因素之一，但其確切機(jī)制尚未明確。此外有研究發(fā)現(xiàn)某些MCL發(fā)病存在家族聚集的現(xiàn)象，提示MCL的發(fā)病可能存在遺傳學(xué)因素。總之，MCL的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其主要的致病機(jī)制包括細(xì)胞周期失控、DNA損傷修復(fù)途徑異常以及核因子κB（NF-κB）通路的異常激活。多數(shù)患者確診時已為晚期（Ⅲ期~Ⅳ期）。MCL在疾病初期可表現(xiàn)為緩慢無痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，疾病進(jìn)展期表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大。近90%的MCL有結(jié)外侵犯：肝臟、脾、骨髓、胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，自發(fā)性脾破裂是其少見的并發(fā)癥；25%~50%的病例可見外周血淋巴細(xì)胞增多；較少見的結(jié)外病變部位還包括皮膚、肺、乳腺、軟組織、唾液腺及眼眶；50%的病例可有貧血、乳酸脫氫酶（LDH）升高和β2-微球蛋白升高；25%~50%的患者有B癥狀。MCL因其具備獨特的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)特征而受到關(guān)注。MCL預(yù)后較差，中位總生存時間（OS）僅4~5年。近年來得益于免疫化療、干細(xì)胞移植以及挽救治療的進(jìn)展，使MCL的療效有了顯著提高?，F(xiàn)就MCL的最新研究進(jìn)展，特別是老年患者的治療進(jìn)展作一綜述。一、病理生理MCL起源于淋巴結(jié)淋巴組織濾泡層未受抗原刺激的周圍性B淋巴細(xì)胞。經(jīng)典MCL細(xì)胞缺乏類似于中心母細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化細(xì)胞、副免疫母細(xì)胞和增殖活躍的生發(fā)中心。腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞膜IgM或IgD，有免疫球蛋白輕鏈限制性表達(dá)（λ輕鏈限制多見），表達(dá)CD5、FMC-7、CD43、SIgM（＋），SIgD（＋），CD19（＋）、CD20（＋）、CD22（＋）、CD79a（＋）、CD74（＋）、Bcl-2，95%以上的MCL有t（11；14）（q13；q32）染色體易位，導(dǎo)致細(xì)胞周期D1（CCND1）蛋白過度表達(dá)，少數(shù)MCL中CCND1為陰性，但常有CyclinD2/3的過度表達(dá)，然而單純t（11；14）移位伴CyclinD1過表達(dá)并不能發(fā)展為淋巴瘤，還需要與其他繼發(fā)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常一起作用。繼發(fā)的細(xì)胞遺傳學(xué)改變包括染色體3q＋、7p＋、8q＋、12q＋、18q＋等增加和1p－、6q－、8p－、9p－、9q、11q、13q、17p等缺失，這些染色體異常可導(dǎo)致相關(guān)基因的突變，或異常表達(dá)，或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變。MCL不表達(dá)CD10、Bcl-6、CD23，多數(shù)MCL表達(dá)SOX11。SOX11轉(zhuǎn)錄因子在CyclinD1過度表達(dá)的經(jīng)典型MCL和無CyclinD1過度表達(dá)的MCL中均增加，陰性者則臨床進(jìn)程為惰性，生存期較長。除上述經(jīng)典型外，MCL還有母細(xì)胞型、小細(xì)胞型、單核細(xì)胞樣型和多形性母細(xì)胞型等其他類型。二、MCL治療普遍認(rèn)為MCL兼具惰性和侵襲性NHL兩者最差的特征，因其常規(guī)化療不能根治，且生長方式更具侵襲性。目前MCL仍無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，近年來隨著新藥的不斷出現(xiàn)，MCL患者的生存得到顯著改善。1、新診斷MCL的一般治療原則1.1 局限期MCL的治療約6%~8%的MCL確診時為局限期（Ⅰ~Ⅱ期）。Leitch等統(tǒng)計了26例局限期MCL患者的臨床特征及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上給予受累野放療可顯著提高局限期MCL的療效。特別值得一提的是，在17例接受放療的患者中，35.3%在治療5年后依然無疾病進(jìn)展。近期的另一項回顧性研究，總結(jié)了26例局限期MCL患者的療效，得出了相同的結(jié)論?？偡磻?yīng)率（ORR）及局部控制率均達(dá)95%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）和OS分別為3.2年和6.4年，系統(tǒng)復(fù)發(fā)在Ⅱ期患者中更為普遍。綜上，對于局限期MCL患者，在化療基礎(chǔ)上（包括免疫治療）聯(lián)合受累野放療是合適的選擇。1.2 年輕、骨髓移植候選者的治療對于年輕患者，目前認(rèn)為大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植（ASCT）可顯著提高患者的緩解率，并得到滿意的生存質(zhì)量。研究顯示，在化療中加入利妥昔單抗可顯著提高M(jìn)CL的療效，延長患者的生存。MCL治療的另一個重要進(jìn)展是最近的幾項研究證實含大劑量阿糖胞苷的化療方案可顯著提高療效。一項SWOG0213研究結(jié)果顯示，R-hyper-CVAD/MTX-Ara-C方案的完全緩解/未證實的完全緩解（CR/CRu）約55%，3年P(guān)FS和OS分別為66%和81%，中位隨訪4.8年的中位PFS和OS分別為4.8年和6.5年，這一方案雖然有更高的CR和更長的生存期，但化療造成的血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率顯著增加，尤其在年齡>65歲的老年患者中表現(xiàn)更為明顯，因此不宜作為老年MCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。此外，MCL治療領(lǐng)域的最大進(jìn)展在于發(fā)現(xiàn)ASCT可顯著延長MCL的療效。一項Ⅱ期研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類方案比較，ASCT前采用阿糖胞苷和利妥昔單抗方案誘導(dǎo)化療者的5年無復(fù)發(fā)生存率（EFS）和OS分別達(dá)64%和75%，ASCT前采用高劑量阿糖胞苷化療將CR率從69%上升到96%，延長了MCL患者長期無病生存率。綜上，對于適宜行ASCT的年輕MCL患者，含大劑量阿糖胞苷的化療方案聯(lián)合利妥昔單抗治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。2、老年MCL患者的治療選擇2.1 老年患者的一線治療通常臨床上將年齡>65歲的患者定義為老年患者，老年淋巴瘤患者的預(yù)后較差，與治療時給藥劑量不足、藥物代謝在體內(nèi)發(fā)生改變、老年人常合并其他疾病和臟器功能異常等因素有關(guān)。如前所述，MCL的中位發(fā)病年齡為65歲，因此充分考慮老年人群的自身特點，設(shè)計個體化的治療方案，改善老年MCL的預(yù)后是亟待解決的問題。對于Ⅰ/Ⅱ期低危老年MCL患者，考慮到治療相關(guān)并發(fā)癥，可僅予以觀察。單中心研究顯示延遲治療并不影響低?；颊叩腛S，尤其對腫瘤負(fù)荷低、Ki67低表達(dá)、無癥狀的老年患者。對于需要治療的患者，R-CHOP方案仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)方案，ORR可達(dá)85%左右，CR為30%~40%，中位復(fù)發(fā)時間為2~3年。氟達(dá)拉濱（fludarabine）是一種抗代謝性細(xì)胞毒化療藥物，最近歐洲MCL工作組的一項隨機(jī)對照研究探討了含氟達(dá)拉濱的化療方案在MCL一線治療中的療效。560例超過60歲（中位年齡70歲）的老年MCL患者隨機(jī)接受8個周期R-CHOP方案或6個周期R-FC方案化療，有效者隨機(jī)接受α干擾素或利妥昔單抗維持治療直至疾病進(jìn)展。研究結(jié)果顯示新的誘導(dǎo)治療未改善預(yù)后，ORR方面R-CHOP組為86%，R-FC組為78%；CR率分別為34%和40%，亦無統(tǒng)計學(xué)差異；總生存方面R-CHOP組優(yōu)于R-FC組（4年OS：62%vs40%）。在不良反應(yīng)方面R-FC組更明顯，尤其是血液學(xué)毒性和感染發(fā)生率顯著高于R-CHOP組。在維持治療方面，利妥昔單抗顯示出更大優(yōu)勢，4年無進(jìn)展生存時間利妥昔單抗維持治療組為58%，顯著高于α干擾素治療組（28%），RCHOP誘導(dǎo)治療后續(xù)利妥昔單抗維持治療的4年OS達(dá)85%。此外，一些研究還探討了更強(qiáng)烈的化療方案在老年MCL一線治療中的價值。一項Ⅱ期前瞻性研究中，97例老年MCL患者接受R-HyperCVAD/MTX-Ara-C方案化療而無后續(xù)大劑量化療（HDT）及ASCT治療。隨訪10年的結(jié)果顯示中位TTF為4.6年，中位OS未達(dá)到。雖然療效顯著，但不良反應(yīng)特別是黏膜炎及血液學(xué)毒性亦非常顯著，化療相關(guān)死亡率達(dá)8%。因此，由于顯著的毒性反應(yīng)，不推薦R-HyperCVAD/MTX-Ara-C用于老年MCL患者。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）是一種新的氮芥類烷化劑。一項Ⅲ期研究中，對比了BR與R-CHOP一線治療老年惰性及MCL的療效。中位隨訪45個月的結(jié)果顯示BR組的PFS顯著延長（69.5個月vs31.2個月，P<0.0001）。BRIGHT研究的結(jié)果也顯示BR在療效上不劣于R-CVP和R-CHOP方案，且BR組患者化療后的一般狀態(tài)評分更高?；谏鲜鲅芯康臄?shù)據(jù)，8周期R-CHOP方案后續(xù)利妥昔單抗維持治療仍是目前老年MCL患者標(biāo)準(zhǔn)治療。BR方案也是老年MCL的理想治療選擇，尤其對于那些無法耐受阿霉素導(dǎo)致心臟毒性的患者。2.2 虛弱老年患者的一線治療蒽環(huán)類藥物是R-CHOP方案中許多不良反應(yīng)的主要原因，如惡心、嘔吐及中性粒細(xì)胞減少，蒽環(huán)類藥物還有增加心臟毒性的風(fēng)險。因此，對于較虛弱的老年患者，用R-CVP替代R-CHOP方案也是可行的。此外，對于較虛弱的老年患者，利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥口服也是一種可接受的治療選擇，多數(shù)患者能夠耐受該方案治療。與濾泡淋巴瘤相比，利妥昔單抗單藥治療MCL的效果有限，總有效率約27%，無事件生存時間僅為6個月。2.3 復(fù)發(fā)/進(jìn)展期老年MCL的治療一線方案雖然顯著提高了MCL的療效，但幾乎所有患者最終都會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。對于復(fù)發(fā)/進(jìn)展期MCL，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，常用的治療方案如Table 1所示。如前所述，BR方案是治療MCL的有效方案，并可用于復(fù)發(fā)的病例，在該方案中加入米托蒽醌也是一種選擇，三者聯(lián)合的ORR為89%，其中CR率達(dá)35%，提示苯達(dá)莫司汀聯(lián)合化療可作為復(fù)發(fā)/難治MCL的治療選擇。雖然在一線治療中，R-FC與R-CHOP比較未顯示出生存優(yōu)勢，甚至增加了毒性，然而氟達(dá)拉濱仍然是治療MCL的有效藥物，關(guān)鍵是如何選擇合適的治療人群。此外，有研究表明在R-FC基礎(chǔ)上加入米托蒽醌（R-FCM）后ORR可達(dá)58%~79%，提示R-FCM對MCL有效。但是，考慮到蒽環(huán)類藥物的心臟累積毒性，R-FCM方案可能不適合用于既往接受過RCHOP方案治療的患者。多數(shù)老年患者在一線治療中未接受大劑量阿糖胞苷化療，近期一項Ⅱ期試驗研究了R-BAC在老年患者中的療效。研究發(fā)現(xiàn)R-BAC方案雖然有效，但骨髓抑制反應(yīng)較重?？死鼮I（Cladribine）為嘌呤核苷酸類似物，在治療惡性惰性淋巴瘤方面顯示出較好的療效。Robak等采用RC/RCC方案（利妥昔單抗、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺）治療B細(xì)胞淋巴瘤，其中9例MCL患者的ORR達(dá)67%，CR為11%。在另一項小型臨床研究中，克拉屈濱單藥治療復(fù)發(fā)MCL（n=25），ORR和中位PFS分別為46%和5個月，并且不良反應(yīng)相對較低。硼替佐米（bortezomib）為蛋白酶體抑制劑，通過選擇性與蛋白酶體活性位點的蘇絲氨酸結(jié)合，可逆性抑制蛋白酶體26S亞單位的活性，顯著減少NF-κB的抑制因子I-κB的降解，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。硼替佐米單藥治療MCL的有效率為47%，該藥的主要副作用是神經(jīng)毒性，包括感覺神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛。目前該藥在美國已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/進(jìn)展期MCL，此外有研究正在探討硼替佐米聯(lián)合阿糖胞苷的療效，而降低劑量的聯(lián)合治療似乎也可適用于老年患者。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）為絲蘇氨酸激酶，在PI3K-Akt-mTOR通路中位于Akt下游，在調(diào)控蛋白合成、血管新生和細(xì)胞周期等細(xì)胞基本生命活動過程中發(fā)揮重要作用。替西羅莫司（temsirolimus）為mTOR抑制劑，能引起細(xì)胞周期阻滯、抑制腫瘤細(xì)胞生長；在復(fù)發(fā)/難治性MCL中，單藥替西羅莫司的有效率約38%，CR率為3%，平均有效時間6個月。替西羅莫司主要不良反應(yīng)包括血小板減少、腹瀉和乏力等，該藥在歐洲已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)MCL。3、MCL治療的最新進(jìn)展雷利度胺（Lenalidomide）和沙利度胺（Thalidomide）是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，它們能干擾腫瘤血管生成及其微環(huán)境，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）對腫瘤的殺傷能力，是治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，在MCL治療中也取得了可喜的成果。應(yīng)用雷利度胺聯(lián)合劑妥昔單抗治療38例MCL患者，ORR為92%，CR為64%，3年OS為97%，這些指標(biāo)都明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案，提示沙利度胺聯(lián)合利妥昔單抗對MCL有明顯治療效果。此外，沙利度胺是一種副作用較小的口服制劑，沙利度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療16例難治復(fù)發(fā)的MCL患者，ORR為81%，CR率為31%，3年DFS為20.4個月，3年OS為75%，提示其在維持治療中非常有價值。目前，有研究正在探討該類藥物維持治療中的價值，結(jié)果值得期待。Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）是細(xì)胞生理活動中的一個重要蛋白，參與介導(dǎo)B細(xì)胞的遷移、趨化及粘附等生物學(xué)活性。依魯替尼（Ibrutinib）是小分子BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價結(jié)合，從而抑制其活性。臨床前研究證明，依魯替尼能夠抑制惡性B細(xì)胞的增殖和生存。一項多中心Ⅱ期臨床試驗評價了依魯替尼治療復(fù)發(fā)/難治性MCL的療效，111例可評價病例，中位隨訪15.5個月，總ORR為68%，CR為21%，中位應(yīng)答時間17.5個月，中位PFS為13.9個月，主要不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、肺炎、腹瀉和疲乏等。目前，依魯替尼已被FDA批準(zhǔn)用于治療MCL。PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)途徑是細(xì)胞內(nèi)非常重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在細(xì)胞生長、存活、增殖、凋亡、血管生成、自噬過程中發(fā)揮重要作用，針對該途徑的新型靶向藥物是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的研究點。GC1101（idelalisib）、wortmannin、LY294002等為PI3K抑制劑，edelfosine、perifosinr及PX2316為AKT抑制劑，Pimasertib為MEK的抑制劑，這些藥物在MCL治療中的價值正在探討中。三、預(yù)后MCL具有獨特的病理學(xué)和臨床表現(xiàn)，兼具惰性和侵襲性NHL兩者最差的特征。惰性MCL典型臨床表現(xiàn)通常是白細(xì)胞增多和脾腫大，無淋巴結(jié)腫大。除罕見的惰性MCL外，大多數(shù)患者需要治療以減少癥狀、防止疾病進(jìn)展。有淋巴母細(xì)胞樣變的MCL患者，疾病進(jìn)展迅速，且對化療不敏感，預(yù)后較差。國際預(yù)后指數(shù)（IPI）（Table 2）評分對MCL預(yù)后的預(yù)測價值有限。德國/歐洲學(xué)者在2008年提出的套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后評分（MIPI）有更大的臨床意義，該評分有4個獨立預(yù)測因子：年齡、體能狀態(tài)、乳酸脫氫酶和白細(xì)胞計數(shù)。據(jù)此將MCL分為三組（Table 3）：低危組，0~3分，占44%，5年OS為60%；中危組，4~5分，占35%，中位OS為51個月；高危組，6~11分，占21%，中位OS為29個月。此外，Ki-67作為重要的生物標(biāo)記，與預(yù)后亦密切相關(guān)。四、小結(jié)MCL是一種相對少見的NHL類型，半數(shù)以上患者為65歲以上的老年人，不能耐受大劑量化療及ASCT，預(yù)后相對較差。雖然近年來多種新藥的引入顯著提高了MCL患者的療效，患者的生存和預(yù)后都獲得一定改善，但是MCL最終仍會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，如何進(jìn)一步理解MCL的異質(zhì)性、尋找確切的靶點、進(jìn)行新藥的開發(fā)，是未來研究的重點。

原發(fā)乳腺淋巴瘤是一種比較少見的結(jié)外淋巴瘤，占乳腺惡性淋巴瘤的0.5%,占非霍奇金淋巴瘤的1%,占結(jié)外淋巴瘤的不到3%。超過98%的患者為女性,而罕見男性PBL的報道。PBL的定義最早由Wiseman 和 Liao提出：①病灶應(yīng)與乳房組織密切相鄰；②除了同側(cè)腋下淋巴結(jié)無其他乳腺以外的受累區(qū)域；③初次診斷為淋巴瘤；④具有足夠診斷的組織病理學(xué)標(biāo)本。原發(fā)乳腺淋巴瘤臨床特點PBL中位發(fā)病年齡為62-64歲，東亞國家的發(fā)病年齡較西方國家平均低5-10年，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤為最常見PBL。在臨床上，PBL很難與其他乳腺惡性腫瘤區(qū)分，因為這兩者均以無痛性乳房腫物為首發(fā)癥狀，但PBL腫物平均直徑偏大。右乳發(fā)病較左乳多，尤其是右側(cè)乳腺的上象限。PBL僅有4%的患者具有全身癥狀，如皮膚表現(xiàn)、乳頭凹陷、泌乳等，一般患者具有全身癥狀可能提示有疾病的擴(kuò)散。原發(fā)乳腺淋巴瘤診斷及分期患者往往因發(fā)現(xiàn)乳腺腫物就診，其X線特征與乳腺癌有所不同，乳腺腫物較大、邊緣較乳腺癌清晰且很少有鈣化，鋸齒狀消失，周圍組織結(jié)構(gòu)扭曲。超聲及MRI影像診斷不具有特異性，因此主要依靠乳腺腫塊切取或穿刺活檢以明確診斷。PBL分期診斷與結(jié)內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相似，應(yīng)當(dāng)包括：乳腺M(fèi)RI、胸部CT、PET-CT以及骨髓穿刺活檢。大部分PBL患者累及單側(cè)乳腺伴或不伴同側(cè)淋巴結(jié)，屬于早期階段，為IE或IIE期，若同時累及雙側(cè)乳腺則按IV期處理。此外PBL患者還應(yīng)當(dāng)接受神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括頭部CT及腦脊液檢查，從而篩查CNS復(fù)發(fā)。原發(fā)乳腺淋巴瘤治療手術(shù)治療手術(shù)只需要滿足病理確診的標(biāo)本即可，乳房切除術(shù)會增加風(fēng)險及延誤治療時間。在一項研究中，僅給予患者手術(shù)治療，IE期及IIE期患者的5年OS分別為40.5%和20.5%。因此應(yīng)當(dāng)避免除了活體組織檢查之外的手術(shù)干預(yù)治療。若最初將PB-DLBCL誤診為乳腺惡性腫瘤而進(jìn)行了手術(shù)切除的患者，應(yīng)當(dāng)在傷口愈合后盡快行化學(xué)免疫治療及放射治療?；熁熓且环N主要的治療方式。早些的數(shù)據(jù)表明，接受化療的患者在局部及遠(yuǎn)處的疾病控制上較好。一項正在韓國進(jìn)行的多中心研究正在嘗試評估將21天為一周期的R-CHOP方案加上鞘內(nèi)注射甲氨喋呤作為PB-DLBCL的參考性治療方案。R-CHOP被廣泛應(yīng)用于結(jié)內(nèi)DLBCL，也已經(jīng)成為了PB-DLBCL的常規(guī)治療方案。IELSG-15研究強(qiáng)調(diào)了使用蒽環(huán)類化療藥物的重要性，其中接受R-CHOP 放療的患者5年P(guān)FS及OS分別為40%和50%。一系列的數(shù)據(jù)表明R-CHOP方案化療 放療的患者5年P(guān)FS及OS由50%增長至70%。并且數(shù)據(jù)表明減少化療的周期會影響化療的療效。在更近的一次研究中，62%的患者接受了美羅華的治療，Yhim等人發(fā)現(xiàn)接受大于4個周期的患者有較好的5年P(guān)FS和OS。Aviles嘗試用增加烷化劑的劑量來提高CHOP方案的療效，在14天為一周期的R-CEOP的二期試驗中（環(huán)磷酰胺1500 mg/m2，表柔比星100 mg/m2，長春新堿1.4 mg/m2，利妥昔單抗375 mg/m2，潑尼松100 mg/m2）所有PB-DLBCL患者都接受放療，患者都為年輕人（平均年齡45歲），大部分為IE期患者且全身狀態(tài)良好，但與CHOP方案相比并沒有提高療效，僅僅在趙曙等人的研究中使用了美羅華的病人在5年P(guān)FS上略有提高。放療放療的主要作用是為了鞏固系統(tǒng)化療而達(dá)到療效，尤其是同側(cè)乳腺（最常見的首次復(fù)發(fā)部位）的放療可以減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險。有限的回顧性分析表明，對于乳腺上有疾病進(jìn)展的患者控制住其病情，意味著在生存期上的獲益。最大的支持鞏固性放療的回顧性試驗IELSG-15表明:與單化療或單放療相比，含蒽環(huán)類藥物的化療聯(lián)合放療可以提高OS。Aviles等人報道了六周期CHOP方案化療聯(lián)合同側(cè)乳腺及淋巴結(jié)的放療與單化療或單放療相比會提高預(yù)后。因此，化學(xué)免疫治療及鞏固性放療被視為PB-DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對于PB-DLBCL的鞏固性放療的理想劑量是有爭議的。放療目前常用劑量為30-45Gy。 較早的文獻(xiàn)表明：應(yīng)當(dāng)對同側(cè)的乳腺及局部淋巴結(jié) /-對側(cè)乳腺進(jìn)行最小劑量的放射治療，但后兩者的獲益并不明確。CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療對于是否常規(guī)進(jìn)行CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療，現(xiàn)在仍存在爭議。一些研究表明PBL的CNS復(fù)發(fā)率較結(jié)內(nèi)NHL常見，發(fā)生率為10%左右，但Feugier和Villa報道表明PBL在CNS復(fù)發(fā)率僅為4-5%，DLBCL也只有3-5%的CNS復(fù)發(fā)率。若患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，患者預(yù)后極差，所以預(yù)防性鞘內(nèi)化療應(yīng)當(dāng)成首選治療，但考慮到復(fù)發(fā)率較低，這樣大部分患者將會接受過度治療。并且美國一回顧性分析表明，12例PBL患者，其中6例復(fù)發(fā)于腦實質(zhì)，4例復(fù)發(fā)于腦膜，2例同時復(fù)發(fā)于腦實質(zhì)與腦膜，且所有患者的復(fù)發(fā)均出現(xiàn)于診斷為PBL后的2.8年內(nèi)，這12例患者均接受了鞘內(nèi)預(yù)防化療，但其中12%的患者并沒有減少CNS的復(fù)發(fā)率，因此，CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療的關(guān)鍵在于選擇合適的人群。一些研究表明CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素包括：雙側(cè)乳腺受累、腫物大于5 cm、IPI評分高、LDH升高、PS評分差，因此，對于無危險因素的ⅠE或ⅡE期PBL患者不需要常規(guī)接受CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療。推薦治療IPI評分0-1分及無高危因素的患者應(yīng)當(dāng)接受4-6周期含蒽環(huán)類藥物的化療 利妥昔單抗靶向治療。有高危因素（IPI評分2-4分、雙側(cè)乳腺受累或腫物大于5cm）應(yīng)當(dāng)接受利妥昔單抗 含蒽環(huán)類藥物的化療，所有患者都應(yīng)當(dāng)接受單側(cè)乳腺的鞏固性ISRT來預(yù)防CNS復(fù)發(fā)。雙側(cè)乳腺受累的病人屬于高危組，對于較敏感藥物（如R-HyperCVAD/R-MA,），評價其在年輕且無其他并存疾病的患者身上的療效是有有意義的。原發(fā)乳腺淋巴瘤病理類型最常見的病理類型為DLBCL(占PBL的56%～84%)，邊緣區(qū)淋巴瘤(占PBL的9%～28%)，濾泡性淋巴瘤 (占PBL的10%～19%%)，BL(占PBL的＜6%)。罕見的病理類型包括間變性大細(xì)胞淋巴瘤,外周T細(xì)胞淋巴瘤,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,MCL和HL。在這里我們會介紹一些較為重要的罕見病理類型。彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤（DLBCL）DLBCL為最常見的病理類型，約占PBL的56%～84%。關(guān)于DLBCL的大型臨床試驗的基線數(shù)據(jù)表明，25%～37%的患者有全身癥狀。這項試驗總共906名患者,其中只有45名(5%)有B癥狀表現(xiàn)，絕大多數(shù)DLBCL患者早期只表現(xiàn)為明顯的乳房腫塊。此外，國際結(jié)外淋巴瘤研究小組對PB-DLBCL進(jìn)行了一項大型研究結(jié)果表明，42%的患者最初復(fù)發(fā)于乳腺。DLBCL分為生發(fā)中心型（GCB）及非生發(fā)中心型（non-GCB）。多項研究表明non-GCB型在PB-DLBCL中占較高比例，但與GCB型在總生存率及無進(jìn)展生存生存率上無顯著差異。此外，活化的B細(xì)胞型占PB-DLBCL的62%～77%。邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）PB-MZL傾向發(fā)生于年老的女性, 平均年齡為68歲，并沒有研究證實其與慢性感染有關(guān)。PB-MZL為惰性淋巴瘤，最大的回顧性研究中其5年P(guān)FS和OS分別為56%和92%。因為缺乏前瞻性研究,因此沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。有研究表明應(yīng)當(dāng)避免廣泛的手術(shù)切除，而放療可以較好的控制疾病進(jìn)展。IELSG研究沒有包括接受美羅華治療的患者，同時,由于接受化療的患者數(shù)量太少,沒有關(guān)于美羅華治療效果的結(jié)論。局限期的患者應(yīng)該接受放療, 有遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的患者應(yīng)當(dāng)接受化學(xué)免疫治療。雖然沒有專門針對PB-MZL患者的前瞻性研究，但美羅華聯(lián)合苯達(dá)莫司汀（BR）、環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松（R-CVP）或苯丁酸氮芥，對于治療MZL都是合理的選擇。濾泡性淋巴瘤(FL)與PB-MZL相似，PB-FL也很罕見。IELSG研究中包括了36名 PB-FL患者，他們的中位年齡為62歲, 5年P(guān)FS 和OS較PB-MZL略差，分別為49% 和64%。如PB-MZL一樣，PB-FL不推薦乳房切除治療，而接受了放療的患者其放射區(qū)域的病情可以較好地控制，大部分患者都復(fù)發(fā)于較遠(yuǎn)區(qū)域。因此,局部放療應(yīng)當(dāng)被視為一線治療。對于有多處遠(yuǎn)處病灶復(fù)發(fā)的患者，我們應(yīng)當(dāng)給予適合結(jié)內(nèi)FL的化療藥物，比如：BR、R-CVP或者R-CHOP。若復(fù)發(fā)的區(qū)域可以安全的包含于一個放療野內(nèi)，可以考慮給予患者再次的放射治療。套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)MCL經(jīng)常累及結(jié)外區(qū)域，但累及乳腺是較罕見的。大部分病人可以發(fā)現(xiàn)其內(nèi)臟及骨髓有所累及。此外，局限期MCL患者有限的數(shù)據(jù)表明他們與進(jìn)展期疾病的患者預(yù)后是相似的，因為放療會提高PFS。對于PB-MCL及全身性MCL的治療是一致的，應(yīng)給予化學(xué)免疫治療，若乳腺病灶為疾病的主要病灶，在自體干細(xì)胞移植后考慮給予乳腺的放射治療。伯基特淋巴瘤（BL）原發(fā)乳腺的BL是一類罕見、易發(fā)生于年輕女性，侵襲性較大且預(yù)后較差的疾病，它通常與哺乳及懷孕有關(guān)。這表明此病的發(fā)病機(jī)理很可能與性激素有關(guān)。最近一次研究觀察了28例患者，平均年齡為28歲，大部分累及雙側(cè)乳腺，發(fā)生于哺乳或懷孕期間，并且他們的預(yù)后較差，這些哺乳及懷孕的病人生存率分別為14.3%和30.8%。盡管沒有前瞻性試驗可以證實，但推薦給予BL患者預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的化學(xué)治療，比如環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、甲氨喋呤、異環(huán)磷酰胺及阿糖孢苷。與乳房植入物相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤(BIA-ALCL)此病90%以上為B細(xì)胞淋巴瘤，也有少數(shù)為T細(xì)胞淋巴瘤。近期一個關(guān)于BIA-ALCL的綜述表明，美容用途的硅膠假體隆胸會引起這種罕見的疾病，最近一項研究認(rèn)為此病起因為大量的硅凝膠滲漏及其引起的慢性異物的刺激作用。Miranda等人最近報道了關(guān)于BIA-ALCL一項較大型的病例，包括了60名女性（42例積液型，18例腫塊型），其中位年齡為52歲。從隆胸到診斷為BIA-ALCL的中位時間為9年且93%有局部疾病浸潤（83%為Ⅰ期，10%為Ⅱ期）。93%的病人實行了包膜體囊切除術(shù) ，71%患者實行了化療，55%患者進(jìn)行了放療。結(jié)果是可觀的，積液型3年OS為100%，腫塊型3年OS為82%。沒有其他的預(yù)后影響因素被證實過。值得重視的是，有16名沒有接受化療的患者在最后的隨訪中還生存著，疾病完全緩解，其中有一例為局部進(jìn)展但接受放療后疾病被控制了。從有限的數(shù)據(jù)可以看出，積液型BIA-ALCL病人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部治療，包括包膜體囊切除術(shù)和放療。相反，腫塊型病人可能從化療聯(lián)合放療的治療中獲益。從前瞻性數(shù)據(jù)中，我們建議4-6周期的CHOP方案化療聯(lián)合對乳腺進(jìn)行放射治療。

雌激素或孕激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者,無論年齡、淋巴結(jié)狀況、HER-2狀況或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)當(dāng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。只有那些淋巴結(jié)陰性、直徑≤12.5px,或直徑在0.6～25px但具有較好預(yù)后因素的患者例外,因為這些患者預(yù)后很好,從內(nèi)分泌中的獲益非常有限。HER-2過表達(dá)是內(nèi)分泌治療相對抵抗的標(biāo)志。他莫昔芬是作用最肯定的內(nèi)分泌治療藥物，可用于治療絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌患者。輔助他莫昔芬治療可以使年復(fù)發(fā)率降低39%，年死亡率下降31%。他莫昔芬應(yīng)當(dāng)續(xù)貫化療后進(jìn)行。國際多中心隨機(jī)對照研究，ATAC證明5年阿納曲唑比5年三苯氧胺療效更好，BIG 1-98證明5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好，MA-17證明5年三苯氧胺后再用5年來曲唑的療效進(jìn)一步提高。而IES-031研究證明在2-3年三苯氧胺治療后，序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效，改善患者預(yù)后。絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用新一代的芳香化酶抑制劑，都能取得較好療效，這些研究都對5年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn)。1.絕經(jīng)前乳腺癌的內(nèi)分泌治療對于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，首選抗雌激素類藥物他莫昔芬口服2-3年后，根據(jù)患者FSH和雌二醇水平?jīng)Q定進(jìn)一步的治療策略。激素水平達(dá)絕經(jīng)后患者選擇首選口服第三代芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑、伊西美坦）至5年；或選擇繼續(xù)服用他莫昔芬至5年后，序貫第三代芳香化酶抑制劑5年。激素水平屬絕經(jīng)期前患者選擇繼續(xù)口服他莫昔芬至5年，如FSH和雌二醇水平達(dá)絕經(jīng)期水平患者，再序貫第三代芳香化酶抑制劑5年；如激素水平仍屬絕經(jīng)前患者，不推薦進(jìn)一步的內(nèi)分泌治療。對于低復(fù)發(fā)風(fēng)險、年輕、并且有生育要求的絕經(jīng)期前乳腺癌患者可采用藥物性卵巢去勢（戈舍瑞林）聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑口服5年的治療方案。對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險的絕經(jīng)期前乳腺癌患者建議卵巢切除去勢后應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑口服5年的治療方案。2. 絕經(jīng)后乳腺癌的內(nèi)分泌治療判斷是否絕經(jīng)是選擇乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的基石。絕經(jīng)一般是指月經(jīng)永久性終止，也用于描述乳腺癌治療過程中卵巢合成雌激素持續(xù)性減少，關(guān)于絕經(jīng)明確定義為：雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；年齡≥60歲；年齡＜60歲，停經(jīng)≥12個月，沒有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治療，且FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)；年齡＜60歲，正在服用他莫昔芬或托瑞米芬，F(xiàn)SH及雌二醇水平應(yīng)在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。正在接受LH-RH激動劑或拮抗劑治療的患者無法判定是否絕經(jīng)；正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)；因為盡管患者在化療后會停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正常或有恢復(fù)可能。對于化療引起停經(jīng)的婦女，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，這需要進(jìn)行卵巢切除或連續(xù)多次檢測FSH和/或雌二醇水平以確?；颊咛幱诮^經(jīng)后狀態(tài)。多個臨床試驗的結(jié)果證實，對絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑，無論作為初始輔助治療、序貫治療、或后續(xù)強(qiáng)化治療，與單獨應(yīng)用他莫昔芬相比，可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，包括同側(cè)復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。單獨應(yīng)用他莫昔芬5年僅限于不接受芳香化酶抑制劑或?qū)Ψ枷慊敢种苿┯薪烧?。對于絕經(jīng)后乳腺癌患者，輔助內(nèi)分泌治療首選第三代芳香化酶抑制劑口服5年。也可以選用口服他莫昔芬2-3年后序貫第三代芳香化酶抑制劑至5年，或口服他莫昔芬5年，序貫第三代芳香化酶抑制劑5年的治療方案。對患者存在芳香化酶抑制劑禁忌癥或不能接受芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可口服他莫昔芬5年。3.疾病進(jìn)展時內(nèi)分泌治療許多絕經(jīng)前及絕經(jīng)后的激素反應(yīng)性乳腺癌患者當(dāng)疾病進(jìn)展時可從序貫內(nèi)分泌治療中獲益。絕經(jīng)前婦女治療包括LHRH激動劑、外科或放射性卵巢切除、孕酮類藥物、雄激素（氟甲睪酮）和大量雌激素（乙炔基雌二醇）。絕經(jīng)后患者內(nèi)分泌治療包括：選擇性非甾體芳香化酶抑制劑（阿那曲唑和來曲唑）、甾體芳香化酶抑制劑（依西美坦）、氟維司群、孕酮類藥物、雄激素和大量雌激素。