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膀胱癌早診早治專家共識（2024版）——膀胱癌早期治療及監(jiān)測膀胱癌早期治療1.手術治療①經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT）：TURBT是NMIBC的標準治療方式，也是除極高危組外NMIBC的首選治療方式。TURBT要求對內(nèi)鏡下可見的所有膀胱腫瘤行深達肌層的切除，腫瘤切除方式包括分塊切除或整塊切除。對于較小腫瘤（直徑＜1cm），可將腫瘤與其基底的部分膀胱壁同時切除進行病理學檢查；對于較大腫瘤，進行分塊切除，直至露出正常的膀胱壁肌層。對于可疑CIS區(qū)域進行選擇性活檢，不要求全部切除。送檢標本要求包含膀胱肌層成分，并盡量減少灼燒對標本組織的破壞。②二次電切術（Re-TURBT）：不同分期的NMIBC在初次TURBT后均可能殘留腫瘤。Re-TURBT的適應證包括：首次TURBT未切除全部肉眼可見腫瘤或懷疑存在殘余病灶；首次TURBT標本中沒有肌層組織（TaLG/G1腫瘤或原發(fā)性CIS除外）；T1期腫瘤。③根治性膀胱切除術（RC）：RC的手術指征為無遠處轉移、局部可切除的MIBC（T2-4a，N0-x，M0）；極高危和部分高危組的NMIBC。對于診斷為MIBC的患者，新輔助化療后行RC并聯(lián)合盆腔淋巴結清掃術，是這類人群的標準治療方式。經(jīng)典的RC手術范圍包括膀胱及周圍脂肪組織、輸尿管遠端，同時行盆腔淋巴結清掃術；男性患者還應包括前列腺、精囊；女性還應包括子宮、部分陰道前壁、附件。如果腫瘤侵犯女性膀胱頸部或男性尿道前列腺部，或術中快速冷凍切片病理學檢查顯示切緣陽性，則應考慮同時行全尿道切除。專家共識對于膀胱癌的手術治療：TURBT、Re-TURBT在NMIBC治療中的證據(jù)級別為高，推薦級別為強推薦。對于MIBC的治療，RC的證據(jù)級別為高，推薦級別為強推薦；膀胱部分切除術的證據(jù)級別為中，推薦級別為一般推薦。2.膀胱灌注治療NMIBC危險程度分組膀胱灌注化療TURBT術后即刻膀胱灌注化療能顯著降低NMIBC患者的復發(fā)率，其原理是術后即刻灌注化療能夠殺滅術中播散或/和創(chuàng)面殘留的腫瘤細胞。因此，為了預防腫瘤細胞種植，應在術后24h內(nèi)盡早完成膀胱灌注化療。當存在TURBT術中膀胱穿孔或術后嚴重肉眼血尿時，不建議術后即刻膀胱灌注化療。低危NMIBC術后即刻灌注化療可以顯著降低復發(fā)率，可以不進行后續(xù)維持膀胱灌注化療；中、高危NMIBC則需要誘導和維持膀胱灌注化療或膀胱灌注卡介苗（BCG）治療。膀胱灌注化療常用藥物包括吡柔比星（常用劑量為每次30~50mg）、表柔比星（常用劑量為每次50~80mg）、多柔比星（常用劑量為每次30~50mg）、羥基喜樹堿（常用劑量為每次10~20mg）、絲裂霉素（常用劑量為每次20~60mg）和吉西他濱（常用劑量為每次1000mg）。膀胱灌注免疫治療膀胱灌注免疫治療主要使用的藥物是BCG——卡介苗（商品名為：必賽吉），國內(nèi)也有A群鏈球菌、紅色諾卡菌細胞壁骨架等生物制劑，但這些生物制劑需要RCT和長期隨訪來完善相關證據(jù)。BCG膀胱灌注適應證包括，中、高危NMIBC和CIS。低危NMIBC不推薦BCG灌注治療，高危NMIBC和CIS，強烈推薦BCG灌注。基于上述的治療策略，具體的膀胱癌早期治療流程如圖3。專家共識對于NMIBC的膀胱灌注治療：TURBT術后即刻膀胱灌注化療在低危NMIBC中的證據(jù)級別為高，推薦級別為強推薦；TURBT術后即刻膀胱灌注化療聯(lián)合維持膀胱灌注化療或膀胱BCG灌注治療在中危NMIBC中的證據(jù)級別為高，推薦級別為強推薦；TURBT術后即刻膀胱灌注化療聯(lián)合維持膀胱BCG灌注治療在高危和極高危NMIBC中的證據(jù)級別為高，推薦級別為強推薦。術后隨訪和術后復發(fā)的早期監(jiān)測膀胱癌術后隨訪項目①TURBT的術后隨訪項目包括膀胱鏡檢查、影像學檢查（上尿路影像學檢查、腹盆腔影像學檢查）和尿液細胞學檢查等。②RC的術后隨訪項目包括體格檢查、血液生化檢查、影像學檢查（胸腹部CT或MRI）和尿液細胞學檢查等。專家共識對于膀胱癌術后隨訪和監(jiān)測的方法：膀胱鏡在TURBT后的證據(jù)級別為高，推薦級別為強推薦；影像學檢查及尿液細胞學檢查的證據(jù)級別為高，推薦級別為強推薦；膀胱癌的MRD檢測的證據(jù)級別為中，推薦級別為一般推薦。術后隨訪項目①TURBT的術后隨訪方案推薦所有NMIBC患者在術后3個月時進行第1次膀胱鏡檢查。低?；颊呷绻?次膀胱鏡檢查結果為陰性，建議術后1年時行第2次膀胱鏡檢查，以后每年1次，共5年。高?；颊咄扑]術后兩年內(nèi)每3個月進行1次膀胱鏡及尿細胞學檢查，以后每6個月1次，5年后每年1次。中?；颊叩碾S訪方案介于低危和高?；颊咧g。此外，中危和高?；颊咄扑]每年1次上尿路影像學檢查（CTU檢查）。②RC的術后隨訪方案可根治性切除的膀胱癌患者術后3個月進行第1次檢查，包括體格檢查、血液生化檢查，以及胸腹部CT或MRI，懷疑轉移時可進行正電子發(fā)射計算機體層成像（PET/CT）檢查。另外，可以進行尿液細胞學和尿液腫瘤標志物檢查?？偨Y來源：中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組.膀胱癌早診早治專家共識（2024年版）［J］.中國癌癥雜志,2024,34(6):607-618.轉自：?大家泌尿https://mp.weixin.qq.com/s/q6oMlodm-yJX_MJC6-IxiA上海市同仁醫(yī)院泌尿外科科普號
ADC藥物聯(lián)合免疫治療在MIBC保膀胱治療中展現(xiàn)廣闊前景膀胱尿路上皮癌約占所有膀胱惡性腫瘤的90%，根據(jù)腫瘤是否侵犯膀胱肌層可分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）[1]。人表皮生長因子受體2（HER-2）在尿路上皮癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，HER-2高表達與尿路上皮癌預后差有關[2]。近年來，我國自主研發(fā)的抗HER-2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）維迪西妥單抗單藥或聯(lián)合PD-1單抗在HER-2過表達轉移性尿路上皮癌治療中顯示出了顯著的臨床療效和良好的安全性[3,4]。近期《Frontiers?In?Pharmacology》發(fā)表的一項國內(nèi)雙中心真實世界研究表明，維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗用于HER-2IHC有表達（1~3+）的MIBC患者新輔助治療療效顯著，客觀緩解率（ORR）達到100%，PCR率為62.5%。該方案還報告了迄今為止最長的中位影像學無進展生存期（rPFS），鞏固了維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗作為肌層浸潤性膀胱癌患者新輔助治療方案的令人信服的地位。此外，該研究證實，即使延長治療時間，維迪西妥單抗聯(lián)合免疫治療仍保持可管理的安全性[5]。該真實世界研究的主要研究者之一、福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院陳劍暉教授分享了2例肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）保膀胱治療病例，病例1患者為cT3bN2M0，HER-2（2+），患者接受維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗新輔助治療達到病理完全緩解（pCR），成功實施保膀胱治療（膀胱部分切除+盆腔淋巴結清掃+術后輔助治療3周期），目前無復發(fā)生存期（RFS）已經(jīng)超過21個月；病例2患者HER-2（3+），采用維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗新輔助治療達到pCR，同樣方案進行保膀胱治療，目前RFS已經(jīng)超過9個月。【腫瘤資訊】將病例診療過程整理如下，并邀請福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院朱紹興教授對病例進行點評，以饗讀者。陳劍暉副教授副主任醫(yī)師碩士研究生導師福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院泌尿外科副主任醫(yī)師福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院泌尿系腫瘤多學科綜合診治（MDT）主診醫(yī)師中國抗癌協(xié)會男生殖腫瘤專業(yè)委員會副秘書長中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會少見腎癌協(xié)作組委員海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會泌尿外科專業(yè)委員會超聲影像學組委員福建省抗癌協(xié)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤分會青年委員福建省中西醫(yī)結合學會泌尿外科分會青年委員福建省健康宣傳教育專家智庫中青年專家組成員專業(yè)特長：1、擅長復雜性上尿路結石的診治，超過三千例經(jīng)皮腎鏡和輸尿管軟鏡手術經(jīng)驗。2、上尿路腫瘤的機器人及腹腔鏡手術、泌尿系腫瘤的全程管理：擅長上尿路腫瘤的微創(chuàng)手術、復雜性腎腫瘤的機器人保腎手術，從事腎癌全程管理工作10年以上，累積了數(shù)百例晚期腎癌患者診治經(jīng)驗，近年來重點開展少見腎癌的相關研究。3、泌尿系統(tǒng)介入超聲：擅長高能聚焦超聲(HIFU)、放射性粒子植入等前列腺癌局灶治療手段，mpMRI-TURS融合影像前列腺活檢，機器人及腹腔鏡術中超聲定位等。主持完成省、廳級課題多項，完成發(fā)明及新型實用專利各一項，發(fā)表中英論文數(shù)十篇，獲福建省醫(yī)學科技三等獎一項?；厩闆r患者，男性，72歲。主訴：因“膀胱癌”于2021年12月就診。診療經(jīng)過2021年12月因“肉眼血尿”就診外院，CT提示：膀胱右側壁占位，累及右側輸尿管膀胱壁內(nèi)段。MR示：右側髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結，需警惕轉移。全麻下行“經(jīng)尿道膀胱腫物診斷性電切術（TURBT）”，術后“吡柔比星”膀胱灌注化療2次。術后病理提示：膀胱癌。2021年12月我院MR示：膀胱右側壁MT累及右輸尿管膀胱壁內(nèi)段（VI-RADS=5），右側盆壁多發(fā)輕度腫大淋巴結，最大1.1cm，需警惕轉移（圖1）。病理檢查示：（膀胱腫物）高級別尿路上皮癌，侵犯固有層，未見明確固有肌層結構。免疫組化：PD-L1低表達，HER-2(2+)，錯配修復功能完整（pMMR），微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。臨床診斷：高級別膀胱尿路上皮癌，cT3bN2M0期。經(jīng)過我院泌尿腫瘤MDT專家集體討論及與患者溝通新輔助治療方案（化療/化療聯(lián)合免疫/ADC聯(lián)合免疫），患者及家屬決定進行副作用較小、預期療效可期的ADC聯(lián)合免疫方案。2022年1月給予維迪西妥單抗（2mg/kg）+替雷利珠單抗（200mg）新輔助治療。2022年3月13日開始第四周期新輔助治療，期間出現(xiàn)感冒癥狀，咳嗽、輕微胸悶、氣促（肺部影像陰性、心肌酶肌鈣正常），故僅行維迪西妥單抗治療，暫緩PD-1單抗用藥，擬手術治療。新輔助效果良好，患者強烈要求保膀胱。2022年4月行腹腔鏡右側盆腔淋巴結清掃+術中實時膀胱軟鏡檢查定位+膀胱部分切+右輸尿管膀胱再植術，術中膀胱內(nèi)灌注化療藥。術后病理：未見到腫瘤細胞，粘膜下見大量淋巴細胞浸潤（免疫反應），右側盆腔淋巴結0/6（-）。療效評估：pCR。術后病理示：送檢組織表面襯覆少量尿路上皮呈慢性炎癥，間質(zhì)小血管及纖維組織增生伴慢性炎癥細胞浸潤，未見到腫瘤細胞，標本中可見肌層。后續(xù)給予維迪西妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗輔助治療3周期，無明顯不良反應。2023年1月23日、2023年3月31日、2023年7月7日多次復查MR：盆腔淋巴結無腫大，無腫瘤復發(fā)征象（圖2）。2024年1月全腹MR示：殘余膀胱壁未見明顯異常增厚及異常信號灶，淋巴結無腫大，無腫瘤復發(fā)征象。肺部CT示：無異常結節(jié)，雙肺散在炎癥較前相仿。多次查尿常規(guī)正常?；颊呱钪委熭^高，無排尿困難，夜尿1次左右，可以正常生活及從事輕度體力勞動。目前患者RFS已經(jīng)超過21個月?；厩闆r患者，男性，60歲。主訴：因“膀胱癌”于2022年9月就診。診療經(jīng)過2022年9月因“間歇性肉眼血尿1年余”于當?shù)蒯t(yī)院行膀胱鏡檢查，活檢病理提示：（膀胱右側壁腫物）肌層浸潤性尿路上皮癌。2022.09.21我院PET-CT示：膀胱右側壁及上壁高代謝腫塊（5.2cm），考慮MT；左髂血管旁高代謝淋巴結（3.5cm），考慮轉移；膀胱右旁輕微代謝淋巴結，考慮轉移可能（圖3）。臨床診斷：膀胱尿路上皮癌，cT3N2M0期。2022年9月23日、2022年10月15日、2022年11月7日行“GC”方案化療3個周期。2022年12月復查MR示：膀胱頂壁不均勻增厚腫塊(5.9cm)，考慮膀胱癌；左側髂外血管旁淋巴結轉移（1.9cm）（圖4）。療效評價：疾病進展（PD）。2022年12月病理檢查示：PD-L1（-）；HER-2（3+）。經(jīng)過我院泌尿腫瘤MDT專家集體討論，決定行“維迪西妥單抗（120mg)+替雷利珠單抗（200mgq3w）方案”新輔助治療3周期。2023年3月復查MR示：膀胱頂壁腫塊較前明顯縮小，原左髂外血管旁腫大淋巴結較前縮?。▓D5）。2023年3月28日行“電切鏡檢查標定病灶+機器人輔助膀胱部分切除+盆腔淋巴清掃術”。術后病理示:(膀胱腫物：電切標本)：見肌組織，未見腫瘤；（膀胱腫物：部分切除標本）：符合化療后改變，未見腫瘤，手術切緣未見腫瘤；淋巴結未見腫瘤：左盆腔淋巴結0/7，右盆腔淋巴結0/9。療效評估：pCR。2023年4月、2023年7月復查全腹MR示：膀胱部分切除術后，殘余膀胱壁增厚，雙側髂血管旁見小淋巴結（均未超過1cm，影像無腫瘤轉移征象）。2024年1月全腹MR示：膀胱右側壁結節(jié)較前相仿，雙側髂血管旁及腹股溝區(qū)可見多發(fā)稍大淋巴結，較前大致相仿。肺部CT示：雙肺新增斑片影，考慮炎癥；雙側腋窩多發(fā)稍大淋巴結，較前縮小。目前患者RFS已經(jīng)超過9個月，患者因手術切除約1/3膀胱壁，術后膀胱容量較小，術后一個月夜尿3-4次，每次約100-150ml左右，此后逐漸恢復，術后3個月左右夜尿僅1-2次，目前夜尿1次左右，患者生活質(zhì)量好，恢復正常生活。朱紹興主任醫(yī)師醫(yī)學博士福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院泌尿外科主任（原浙江省腫瘤醫(yī)院泌尿外科主任）中國科學院大學、浙江中醫(yī)藥大學碩士生導師中國抗癌協(xié)會男生殖系腫瘤專委會副主任委員浙江省數(shù)理醫(yī)學學會泌尿系統(tǒng)腫瘤專業(yè)委員會主委中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤專委會常委中國初級保健基金會泌尿外科專委會常委中國臨床腫瘤學會（CSCO）前列腺癌專委會常委中國抗癌協(xié)會腔鏡與機器人專委會委員浙江省醫(yī)師協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會副主任委員浙江省抗癌協(xié)會泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤專委會常委中華醫(yī)學會浙江省泌尿外科學分會常委浙江省醫(yī)師協(xié)會泌尿外科專委會常委浙江省中西醫(yī)結合泌尿外科學分會常委浙江省微創(chuàng)外科聯(lián)盟泌尿系腫瘤專委會主任委員中華醫(yī)學會浙江省腫瘤外科學分會委員《腫瘤學雜志》、《JCO中文版_泌尿系統(tǒng)腫瘤》等雜志編委在新診斷膀胱癌患者中，約30%為MIBC。MIBC患者行根治性膀胱切除術后，總體5年生存率約為56%~66%[5]。由于患者自身基礎疾病以及手術導致的生活質(zhì)量下降，許多患者不適合或拒絕根治性膀胱切除術。保膀胱治療在一定程度上平衡了腫瘤控制和生活質(zhì)量，是根治性膀胱切除術的替代及補充。包含最大化TURBT、系統(tǒng)化療以及局部放療的保膀胱三聯(lián)治療（TMT）是現(xiàn)階段循證醫(yī)學證據(jù)最充分的保膀胱治療方案，但是TMT對患者的依從性要求高[1]，化療的副作用大，療效維持時間較短，且需要有經(jīng)驗的放療專家支持，同時若TMT保留膀胱治療失敗再行補救手術，由于盆腔既往放療史可能導致手術難度及風險較大，從而導致局部治療機會有限。因此，尋求更加安全高效、低毒藥物治療方案，以及是否有除TMT治療之外的其他保留膀胱治療方案成為這一領域需要探索的方向。HER-2是尿路上皮癌的重要治療靶點，但是研究發(fā)現(xiàn)單純HER-2單抗類藥物和抗HER-2酪氨酸激酶抑制劑在轉移性HER-2過表達尿路上皮癌中并未顯示出顯著的臨床療效，而抗HER-2ADC藥物能夠給這些患者帶來顯著獲益[2]。維迪西妥單抗是全球首個獲批用于治療尿路上皮癌的抗HER-2ADC，RC48-C014研究[4]表明，維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌可以大幅提升有效率，所有患者確認的ORR達到73.2%，其中一線治療的ORR達到76.0%。根據(jù)HER-2表達狀態(tài)分層分析發(fā)現(xiàn)，HER-2IHC3+/2+、IHC1+和IHC0人群的ORR分別為83.3%、64.3%和33.3%，表明維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗能夠給不同HER-2表達狀態(tài)的人群都帶來獲益，且聯(lián)合治療的安全性良好，由于免疫治療的療效在一定程度上受患者身體狀態(tài)（免疫力）的影響，既往多數(shù)研究均提示一般情況較好的患者，免疫治療獲益或有反應的可能性越大，因此維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗前移至身體條件總體較好的MIBC患者，從理論上來說有望獲得更高的ORR和完全緩解的比例，維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗在尿路上皮癌圍手術期治療應具有極大潛力。在我們這項雙中心真實世界研究中，HER-2IHC陽性（1~3+）的MIBC患者客觀緩解率（ORR）達到100%、PCR率為62.5%。新輔助治療后CR患者是保膀胱的優(yōu)勢人群，對于已經(jīng)獲得cCR的患者參照既往乳腺癌、結直腸癌等其他癌腫的經(jīng)驗，還需要積極進行局部治療以獲得長期的腫瘤控制。我們局部治療的方案選擇膀胱部分切除+盆腔淋巴結清掃，若后續(xù)病理提示切下標本仍有腫瘤或今后局部復發(fā)，仍有再次手術或放療等多次局部治療機會。以上兩例局部晚期并盆腔淋巴結轉移的MIBC患者在我們MDT專家團隊的會診支持下，制定了維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗的新輔助治療方案后達到pCR后行手術，后續(xù)手術后短期輔助治療后停藥，成功實現(xiàn)較長時間無瘤狀態(tài)的膀胱保留，患者生活質(zhì)量高，獲益明顯。期待未來開展更多相關臨床研究和真實世界研究，為ADC聯(lián)合免疫治療在尿路上皮癌新輔助或保膀胱治療中的應用提供更多證據(jù)，最終實現(xiàn)泌尿外科醫(yī)師能為MIBC患者制定精準化、個體化的保留膀胱治療策略，在腫瘤控制的前提下最大程度地提高患者的生活質(zhì)量。[1]中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組.中國膀胱癌保膀胱治療多學科診治協(xié)作共識[J].中華腫瘤雜志,2022,44(3):209-218.[2]中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會,中國臨床腫瘤學會尿路上皮癌專家委員會.中國尿路上皮癌人表皮生長因子受體2檢測臨床病理專家共識[J].中華腫瘤雜志,2021,43(10):1001-1006.[3]ShengXN,etal.2022ASCO,Abstract4520.[4]ShengXN,etal.2023ASCO,Abstract4566.[5]YongbaoWei,RuochenZhang,ChenboYu,etal.Disitamabvedotinincombinationwithimmunecheckpointinhibitorsforlocallyandlocallyadvancedbladderurothelialcarcinoma:atwo-center’sreal-worldstudy.Frontiers?In?Pharmacology.?Front.Pharmacol.2023,14:1230395.朱紹興醫(yī)生的科普號
中山大學堯凱團隊在國際上首次提出：HER2表達是中高危NMIBC患者BCG灌注失敗的預測因子中山大學腫瘤防治中心泌尿外科堯凱教授及其團隊在泌尿腫瘤權威期刊《EuropeanUrologyOncology》上發(fā)表了題為“PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer”的研究成果（點擊文末閱讀原文）。該研究揭示了HER2表達分層能有效預測中、高危非肌層浸潤性膀胱癌患者術后接受卡介苗（BCG）膀胱灌注的療效，有助于提前甄別BCG灌注后高復發(fā)風險患者，并提供個體化治療靶點。此外，研究首次指出，HER2是中高危NMIBC患者BCG膀胱灌注治療失敗的獨立預測因子，對于這些患者，靶向HER2的治療方案值得臨床應用?！驹逆溄印縣ttps://doi.org/10.1016/j.euo.2023.10.003此項研究的背景及設計依據(jù)膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的三大惡性腫瘤，其中超過75%的患者首診為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），5年復發(fā)率高達31%~78%。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術是首選治療，術后病理證實約80%的患者為中?；蚋呶７謱印Ｖ改辖ㄗh術后對中、高危風險患者行BCG膀胱內(nèi)灌注，以減少腫瘤復發(fā)和進展風險。然而，患者治療響應率、耐受性等均存在個體化差異，且部分患者治療結局差。而缺乏預測患者治療結局的生物標記物，正是臨床長期以來的治療痛點！一旦卡介苗灌注治療失敗且疾病進展，患者將大概率接受根治性膀胱切除術，嚴重影響生活質(zhì)量與遠期療效，還承擔卡介苗治療的額外費用以及并發(fā)癥風險。為此，及早發(fā)現(xiàn)BCG灌注高復發(fā)風險的NMIBC患者，并針對性采取積極有效的靶向治療，可顯著提高中、高危NMIBC患者的整體生存。隨著ADC類藥物進入膀胱癌領域，特別是HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）用藥經(jīng)驗的積累，NMIBC患者的HER2表達水平與BCG灌注治療療效可能存在相關性。目前，HER2-ADC已獲批用于一線鉑類化療抵抗的HER2高表達局部晚期/轉移性肌層浸潤性膀胱癌患者。而對于NMIBC患者，尚缺乏大樣本量且明確的研究探索HER2表達與BCG灌注的療效關系。長期的臨床實踐經(jīng)驗給予我們以下啟發(fā)：①多數(shù)膀胱癌患者為NMIBC；②相當比例NMIBC患者具有HER2表達；③HER2表達水平與BCG灌注治療NMIBC療效或存在相關性。因此，HER2表達對于NMIBC治療的臨床意義值得進一步探索。為了驗證猜想，開展了這項針對我國中高危NMIBC患者的大規(guī)?；仡櫺耘R床研究，研究共納入454例。所有患者在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術后2-6周開始膀胱內(nèi)BCG灌注，并在1年內(nèi)接受19次治療的NMIBC患者，并取得314例患者的HER2免疫組化（IHC）結果。希望通過分析IHC結果，探究HER2對于BCG灌注治療NMIBC患者的療效預測價值和意義，從而進一步指導臨床精準化、個體化治療患者。此項研究取得的亮點數(shù)據(jù)有哪些？本研究HER2有明確表達的患者比例高達70.4%，其中HER2表達0，1+，2+，3+的患者分別為29.6%,34.7%,28.7%，7.0%。HER2高表達（IHC：2/3+）是卡介苗膀胱灌注治療失敗的獨立不良因素。HER2低表達（IHC：0/1+）的NMIBC患者卡介苗治療效果顯著優(yōu)于HER2高表達患者。亞組分析表明，高危HER2高表達的NMIBC卡介苗灌注失敗的風險最高，3年RFS、PFS分別為35.6%和58.7%；相反，高危HER2陰性的NMIBC患者術后僅接受卡介苗膀胱灌注即可長期獲益（5年RFS、PFS：80.8%、92.1%）。研究結果顯示，HER2過表達（IHC2+/3+，n=112）患者的5年無復發(fā)生存（RFS）率顯著低于HER2陰性/低表達（IHC0/1+，n=202）患者（16.5%vs68.0%，P<0.001）。值得注意的是，HER2過表達的高危NMIBC患者失敗的風險最高，5年RFS和無進展生存（PFS）率分別僅為19.0%和58.2%。相反，HER2陰性的高危NMIBC患者使用BCG灌注治療能長期獲益，5年RFS和PFS率可達到80.8%和92.1%。上述結果驗證了我們的思考，HER2是BCG灌注治療NMIBC療效不佳的獨立預測因子。并且，研究結果提示，HER2過表達的高危NMIBC患者使用BCG灌注治療后疾病復發(fā)和進展的風險高，對于這些患者，靶向HER2的治療方案值得臨床應用。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)BCG膀胱灌注前后HER2一直維持在低表達的患者，預后也要顯著優(yōu)于HER2表達升高的患者。為此，針對高危HER2高表達的NMIBC患者，積極且個性化的抗HER2靶向治療，可能有效預防腫瘤復發(fā)并改善預后。此項研究結果對于NMIBC患者管理有何意義？如何看待HER2表達在NMIBC預后判斷和治療格局中的地位？2022年，全國多中心尿路上皮癌（UC）真實世界HER2IHC檢測數(shù)據(jù)結果顯示，HER2IHC總體表達率達71%，過表達患者（2+/3+）高達48%。2023年，四川大學華西醫(yī)院429例UCHER2IHC回顧性數(shù)據(jù)顯示，HER23+為5.6%，HER22+為40.1%，HER21+為34.0%，總體表達率高達79.7%。這些數(shù)據(jù)也與我們中心的檢測數(shù)據(jù)相一致。已有多項研究顯示UC患者HER2表達較高，并證實了HER2與UC患者預后密切相關。這些結果表明有必要進一步檢測HER2，并可能將其納入到分子標志物panel中，從而更可靠地預測侵襲性疾病狀態(tài)。值得注意的是，HER2表達不僅具有風險評估意義，更是有著指導精準治療的價值。HER2IHC檢測常規(guī)化，可幫助UC患者獲得最有針對性的治療，選擇最佳治療方案，同時避免不必要的或失敗率較高的治療所帶來的不良反應。因此，我們希望常規(guī)HER2檢測能往前推，從MIBC與mUC向NMIBC過渡，實現(xiàn)UC全分期常規(guī)檢測。在本研究中，我們共取得314例患者的HER2IHC檢測結果，我們發(fā)現(xiàn)在高危的NMIBC患者中，不僅HER2過表達患者與HER2陰性患者之間獲益存在明顯差距，HER2低表達患者的累積RFS時間也比HER2陰性患者短，說明即便HER2IHC表達程度較弱，但仍與高危NMIBC的治療結局有較強的關聯(lián)性?？梢姡琔C全分期HER2IHC分型檢測，特別是NMIBC的HER2IHC檢測具有很大的臨床價值和意義。為了進一步提高NMIBC患者療效，您未來的研究方向是怎樣規(guī)劃的？抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在這一方向非常有前景，針對高危NMIBC未被滿足的綜合治療需求，ADC勢必將開啟全新治療路徑和策略。高危NMIBC是一種異質(zhì)性較強的腫瘤，大比例患者會出現(xiàn)疾病復發(fā)，相當比例患者會出現(xiàn)疾病進展，且不論是復發(fā)抑或進展的風險均存在較大變異度。在TURBT后、BCG灌注之前，會對患者進行風險評估，但對于BCG灌注治療失敗的患者，指南“一刀切”地推薦進行RC，并未進一步細分低/中/高危人群、細分治療方案，而本研究很好地彌補了這方面的空白。我們可以根據(jù)患者在BCG灌注治療失敗之前/之后的HER2IHC檢測結果來預測有效率，從而帶來更好的治療模式，更好地提升BCG治療失敗患者的療效。未來，隨著UC全分期HER2IHC分型檢測向前推進，靶向HER2的治療方案在NMIBC治療格局中將更為重要。已有研究顯示，HER2靶向ADC（如維迪西妥單抗）治療高危NMIBC患者，對于取得系統(tǒng)治療療效較好甚至達到CR者，能夠避免疾病進展從而延遲根治性膀胱切除術（RC），獲得高生活質(zhì)量的長期生存。其實，有27%~51%的膀胱癌患者在TURBT后診斷為T1期，但在行RC時已進展至MIBC，這類腫瘤具有較高的侵襲性并威脅患者生命。在此階段，我們該如何制定聯(lián)合治療方案去避免疾病進展，這是一個刻不容緩的問題。值得注意的是，NMIBC患者分層因素復雜，高危NMIBC患者的風險因素不盡相同，分層因素有待完善和優(yōu)化，未來或許需要進一步細分人群、細化治療方案，比如高級別腫瘤、CIS、T1期腫瘤或需要更強的治療方案，以抵抗其侵襲性更高的生物學行為。本研究發(fā)現(xiàn)，HER2表達超越其他病理學生物特征，簡單實用，真正與患者預后和治療選擇相關。在結合UC細胞分化程度、臨床特征差異、分子病理結果（以HER2為重點）的三維一體的架構，制定臨床落地性強，類似于量化評分表的工具來指導我們來預測患者預后以及聯(lián)合治療方案選擇。未來或可憑借更多有針對性的臨床研究深入探索、精準回答，從而改變和優(yōu)化NMIBC整體治療策略。同時，我們也希望新的治療方案不要太復雜，避免給外地就醫(yī)的患者帶來生活不便利性及報銷困難問題。只有充分站在患者角度考慮療效、不良反應、社會、經(jīng)濟等因素，才能為患者帶來最佳治療模式、最大化患者利益。最后，我希望我們泌尿系腫瘤醫(yī)生能夠沉下心來發(fā)現(xiàn)問題，并務實地解決每一個臨床痛點，從回顧性研究到臨床研究，一步步驗證哪些方案療效更好。同時，利用基礎研究挖掘新的治療機制，從而改善藥物治療的短板，推進領域進步。相信隨著我國泌尿腫瘤研究更加系統(tǒng)化，未來將大有可為。轉自：ioncology腫瘤瞭望https://mp.weixin.qq.com/s/JN_u9WgWmtj5wZqFxnIvRw劉敏醫(yī)生的科普號