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納米技術(shù)是21世紀(jì)戰(zhàn)略技術(shù)的制高點(diǎn)之一，作為納米技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的重要應(yīng)用，納米藥物被看作是制藥業(yè)未來的“芯片”。國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)文件（ConsideringWhetheranFDA-RegulatedProductInvolvestheApplicationofNanotechnology）認(rèn)為，不僅是具備納米級尺寸、具備納米級功能的藥物也可能被認(rèn)定為納米級藥物。當(dāng)前上市的抗腫瘤納米藥物，包括阿霉素脂質(zhì)體、伊立替康脂質(zhì)體、白蛋白紫杉醇等，已成為乳腺癌、胰腺癌等多個(gè)領(lǐng)域前線或后線的標(biāo)準(zhǔn)療法。什么是納米多肽偶聯(lián)藥物？多肽-偶聯(lián)藥物（PDCs）是繼抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）之后下一代的靶向治療，由靶向肽、連接子和細(xì)胞毒性藥物三個(gè)重要成分組成（如圖）。在體內(nèi)運(yùn)輸多肽最大的挑戰(zhàn)是它們的不穩(wěn)定性。而將多肽轉(zhuǎn)化為納米顆粒是提升輸送能力的突出方法。納米多肽偶聯(lián)藥物（NMPDC），與傳統(tǒng)的PDC和ADC相比具有以下優(yōu)勢：1.安全性好：NMPDC為通過穩(wěn)定化學(xué)鍵連接的偶聯(lián)藥物，在血液循環(huán)過程中穩(wěn)定性好，可大大降低由于在血液中提前釋放毒素而產(chǎn)生的不良反應(yīng)；2.滲透性高：小尺寸中性NMPDC更容易滲透到腫瘤深部并在腫瘤組織中富集；3.有效性好：NMPDC靶向腫瘤微環(huán)境，在腫瘤微環(huán)境中釋放毒素，可充分利用旁觀者效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長；4.NMPDC兼具PDC高滲透性和ADC長循環(huán)特性，理論上具有優(yōu)良的抗腫瘤藥效和安全性。(圖片來自于網(wǎng)絡(luò))NMPDC，已成為抗癌治療的新興研究領(lǐng)域。國內(nèi)試驗(yàn)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院正在進(jìn)行一項(xiàng)納米多肽偶聯(lián)藥物的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)藥物為BL0020，是多肽材料和喜樹堿類毒素（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）通過連接子偶聯(lián)而成的NMPDC。由于小納米尺寸，電中性的特點(diǎn)，BL0020更易進(jìn)入并在腫瘤部位富集，并特異性釋放毒素，遞送效率大幅提升，毒性大幅下降。臨床前研究顯示，BL0020在胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、肝癌、乳腺癌以及軟組織肉瘤等難治型惡性腫瘤模型中均顯示出巨大治療潛力。另外，BL0020中的活性物質(zhì)為喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，喜樹堿類毒素具有廣譜的抗腫瘤活性，目前已有多款拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（如伊立替康、拓?fù)涮婵担┖突谕負(fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物（ADC，如戈沙妥株單抗（Trodelvy）和德曲妥珠單抗（Enhertu））已在全球多個(gè)國家獲批用于結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、胃或胃食管結(jié)合部腺癌的治療。因此，在臨床研究中，BL0020也將在包括但不限于小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌等多種實(shí)體瘤中探索療效與安全性。各位患者如有需要，可咨詢醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院GCP中心俞大夫。

CLV009奈拉替尼治療EGFR罕見突變，含18外顯子G719X、E709X等，20外顯子的S768I及21外顯子的L861Q突變中至少一個(gè)突變的非小細(xì)胞肺癌IIIB或IV期患者。入組患者為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，既往不能使用過任何EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療。

1.概述臍尿管是胚胎時(shí)期從膀胱頂向臍延伸的管狀結(jié)構(gòu)，出生前以及嬰兒期管狀結(jié)構(gòu)消失退化成為臍正中韌帶，位于腹橫筋膜與腹膜之間的疏松結(jié)締組織內(nèi)，即retzius間隙內(nèi)[1]。大約1/3的成年人仍可發(fā)現(xiàn)這種未閉殘留的臍尿管。臍尿管癌是發(fā)生于臍尿管的一種罕見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，占整個(gè)膀胱惡性腫瘤的不到1%。因?yàn)榘l(fā)病率極低，臍尿管癌研究基本僅限于個(gè)案報(bào)道、小樣本隊(duì)列研究，缺乏前瞻性研究和系統(tǒng)性回顧等高級別證據(jù)。國際范圍內(nèi)也無相關(guān)指南指導(dǎo)治療。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心俞悅2.流行病學(xué)與臨床表現(xiàn)臍尿管癌是一種罕見的惡性腫瘤，年發(fā)病率約為1/5000000，占膀胱惡性腫瘤的的0.35%～0.7％。臍尿管癌好發(fā)于50-60歲的男性，男女性別比為1.4-1.6:1。中位診斷年齡約為52歲（20-90歲），低于非臍尿管腺癌（中位診斷年齡約69歲）。膀胱及腹膜外的好發(fā)部位導(dǎo)致臍尿管起病隱匿，早期缺乏特異性癥狀。大部分患者首診分期處于Ⅲ期以上，約11-30.5% 的患者首診時(shí)即存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臍尿管癌的首發(fā)癥狀和具體腫瘤部位相關(guān)。其中，血尿?yàn)樽畛Ｒ姷氖装l(fā)癥狀，約占全部病例的58-82%。其次為腹痛（14%）、排尿困難（13%）、尿糖（10%）等。約8%的患者首診無明顯癥狀。3.輔助檢查由于臍尿管和腸道存在可能的共同胚胎起源，臍尿管癌在部分輔助檢查方面的表現(xiàn)和原發(fā)其他部位的腺癌相似。約40-60%的臍尿管癌患者會出現(xiàn)CEA、CA125或CA199等腫瘤標(biāo)志物升高。影像學(xué)中，腫瘤可位于Retzius間隙內(nèi)臍尿管走行區(qū)的不同位置，其中臍尿管膀胱交界區(qū)占90％，臍尿管中段占6％，上段近臍端占4％。腫瘤常侵犯膀胱壁，致鄰近膀胱壁增厚及膀胱變形，并向膀胱腔內(nèi)生長，但腫瘤的主體多位于膀胱腔外。腫塊的中央或外圍部多有點(diǎn)狀，斑片狀或環(huán)形鈣化。鈣化約占全部病例的32-46%，部分研究提示其為臍尿管癌的特征表現(xiàn)之一。圖1 標(biāo)記所示臍尿管膀胱腫物侵犯腹壁（Aggarwal et al, 2018）膀胱鏡是臍尿管癌獲取病理的主要手段。組織學(xué)上，大部分臍尿管癌為侵襲性腺癌，約占全部病例的82-87%。在病理學(xué)亞型中，最常見的亞型為粘液性（43-75%），其次為腸型（24%）和混合型（10%）。沒有特異的免疫組化標(biāo)記能確診或排除臍尿管癌。一般來說，在臍尿管癌中免疫組化表標(biāo)志物CK20、CDX-2、MUC2和MUC5AC均可呈彌漫性強(qiáng)陽性，CK7可有50%陽性率，-catenin可表現(xiàn)為強(qiáng)的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜陽性，但核染色為陰性，GATA-3、PSA陰性，而結(jié)直腸腺癌中不表達(dá)高分子量細(xì)胞角蛋白３4E12和CK7，但-catenin核陽性。與其他部位轉(zhuǎn)移性腺癌的鑒別診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查和病理等綜合判斷。4.分子病理學(xué)共同的胚胎起源使臍尿管癌在分子病理學(xué)上與結(jié)直腸癌、而不是泌尿系腫瘤更相似。約32-57%的臍尿管癌存在RAS突變，其中KRAS（27%），NRAS(5%)。約4%-18%的病例存在BRAF突變。Sirintrapun等的研究提示7例臍尿管癌的中有3例為在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（miscrosatellite insrability, MSI）腫瘤：其中1例存在MSH2和MSH6缺失，2例存在PMS2缺失。且MSI和KRAS突變互斥。Lee等通過對17例臍尿管腺癌進(jìn)行腫瘤單核苷酸變異和體細(xì)胞拷貝數(shù)變異分析發(fā)現(xiàn)，COL5A1, KIF26B, APC, LRP1B, SMAD4和TP53等6個(gè)基因存在主要功能區(qū)頻發(fā)突變。同時(shí)6例標(biāo)本存在FGFR擴(kuò)增，4例存在EGFR擴(kuò)增。一項(xiàng)包含70例樣本的隊(duì)列是目前臍尿管癌方面最大的隊(duì)列研究。結(jié)果提示在臍尿管癌中，突變率最高的基因?yàn)門P53（66%），其次依次為KRAS（21%），BRAF（4%），PIK3CA（4%），F(xiàn)GFR1（1%），MET（1%），NRAS（1%）和PDGFRA（1%），此外，5%的樣本存在EGFR擴(kuò)增、2%的樣本存在EGFR及MET擴(kuò)增。16%的樣本表達(dá)PD-L1。31%的臍尿管癌存在RAS/RAF/PI3K信號通路的變異。5.診斷臍尿管癌的診斷可參照M.D.安德森癌癥中心臍尿管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤位于膀胱頂壁或膀胱中線其他位置；②腫瘤主要侵犯膀胱固有肌層和膀胱周圍軟組織，膀胱上皮完整或潰瘍；③腫瘤與膀胱表面尿路上皮之間有明顯分界；④膀胱壁無廣泛性腺性膀胱炎或囊性膀胱炎，尤其是非典型腸上皮化生；⑤膀胱內(nèi)未見尿路上皮癌或尿路上皮原位癌；⑥另一器官無原發(fā)性腺癌。需結(jié)合影像學(xué)檢查、膀胱鏡檢及病理學(xué)等結(jié)果綜合考量。6.預(yù)后臍尿管癌的中位生存期在30-57個(gè)月左右。整體5年生存率為43-61%，轉(zhuǎn)移性疾病5年生存率不超過50%。疾病分期與腫瘤生存的對應(yīng)情況見表1。 表1 腫瘤分期（Sheldon和梅奧版）對應(yīng)的腫瘤特異生存率7 治療7.1 化學(xué)治療手術(shù)是局限器臍尿管癌的首選治療方式。但相當(dāng)一部分患者在首診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會。接受手術(shù)治療的患者仍有20-38%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臍尿管癌以系統(tǒng)治療為主，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，治療常常參照結(jié)直腸癌的mFOLFOX方案進(jìn)行。一篇納入了1010例患者的Meta分析提示，順鉑-5-FU聯(lián)合應(yīng)用的緩解率高（43%），進(jìn)展率更低（14%），可能是有效的治療方案。美國M.D. 安德森癌癥中心發(fā)起的泌尿系腺癌的臨床研究是目前唯一明確包括臍尿管癌的前瞻性臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示5-FU，亞葉酸鈣、吉西他濱、順鉑聯(lián)合的方案獲得了30%-40%的客觀緩解率，但至今尚未見長期生存的報(bào)道?；诋?dāng)前治療方案有限的有效性，2020年第6版NCCN膀胱癌中也將臨床試驗(yàn)作為晚期/轉(zhuǎn)移性臍尿管癌的優(yōu)選治療策略之一。7.2 精準(zhǔn)治療如前文所述，EGFR及下游的PI3K/AKT和Ras/Raf/MEK/ERK信號通路可能在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，是臍尿管癌靶向治療的潛在靶點(diǎn)。Callazo-Lorduy等的報(bào)道顯示，1例EGFR擴(kuò)增同時(shí)KRAS野生型的患者接受西妥昔單抗單藥治療后獲得了超過8個(gè)月的疾病緩解。此外，18%的臍尿管癌中存在BRAF突變，或許可以預(yù)測BRAF抑制劑（維莫非尼、達(dá)拉非尼等）聯(lián)合EGFR或MEK抑制劑的療效。MSI-H/dMMR在臍尿管癌占比相對較高，約為10-40%，提示免疫治療應(yīng)用的可能。既往病例報(bào)道中，1例存在MSH6突變的患者接受PD-L1抑制劑atezulimab治療后，出現(xiàn)初始靶病灶暫時(shí)增大，但二次復(fù)查顯示肺部轉(zhuǎn)移灶縮小，肺門淋巴結(jié)內(nèi)壞死，提示免疫治療可能有效。精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，盡管臍尿管癌等罕見腫瘤現(xiàn)有治療手段不多，但已引起醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。美國國家癌癥研究所發(fā)起的“MATCH”研究和日本國家癌癥中心發(fā)起的“The Master Key”研究，均為旨在通過基因組學(xué)等精準(zhǔn)醫(yī)療手段為實(shí)體瘤及罕見腫瘤患者尋找有效治療方法的大型研究。我們也期待，類似的臨床研究在中國的開展，為臍尿管癌等中國罕見腫瘤患者謀福祉。8 結(jié)論臍尿管腺癌發(fā)病率低，晚期患者預(yù)后差，缺乏有效的系統(tǒng)治療方法。分子病理能幫助我們更深入地理解罕見腫瘤的發(fā)病機(jī)制，以其為基礎(chǔ)的個(gè)體化、精準(zhǔn)治療是未來發(fā)展方向。前瞻性研究將為患者的精準(zhǔn)治療提供平臺及高級別證據(jù)。參考文獻(xiàn)1. 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