肺腫瘤

這一段時間，因為新冠感染了有癥狀去拍CT，發(fā)現(xiàn)了肺部有腫瘤和結(jié)節(jié)的患者有不少，從某種程度來說，起到了肺癌篩查的作用。有一位家住天津市寧河區(qū)74歲的老太太，前段時間感染新冠之后，呼吸有些費力，不能躺平，家屬先帶著她到當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院先拍了個胸片，發(fā)現(xiàn)右肺門這個部位有一片影子，建議她到上級醫(yī)院檢查。又到了當(dāng)?shù)氐目h級醫(yī)院拍了CT和增強CT，發(fā)現(xiàn)了肺部腫瘤。幾年前前在我這里做肺癌手術(shù)的一位患者的女兒是老太太家屬的朋友，所以推薦他來找我看一下。今天上午，我在查房后接待了從寧河區(qū)趕來的家屬，我仔細(xì)閱讀他們帶過來的片子，覺得位于右上肺門處的這個腫瘤首先考慮是肺癌，同時肺里面還有多發(fā)的片狀影像，那些都考慮像是感染。我建議她年后住院，進一步的檢查。我了解到這位老太太16年前曾經(jīng)做過腎癌的手術(shù)，但這么多年一直沒有檢查肺部，如果不是因為近期新冠感染，想起來去做CT，那根本也發(fā)現(xiàn)不了肺部這個占位。等到這個腫瘤繼續(xù)增大，癥狀明顯了再來就醫(yī)，那治療效果就更不好了。

當(dāng)自己以及親人肺上發(fā)現(xiàn)了肺腫瘤后，除了找經(jīng)驗豐富的肺外科醫(yī)生來看，尋求診治方案外，有些朋友會很細(xì)心，仔細(xì)的閱讀手里的病歷資料，最重要的資料就是胸部CT報告了。這點可以理解，畢竟學(xué)習(xí)閱片是一個漫長而復(fù)雜的過程，短短幾天不可能學(xué)會，幾個月甚至幾年也未必能學(xué)得會，但是閱讀報告，幾分鐘就能讀下來。有一位家住湖南省的肺占位患者的家屬在線上問診平臺聯(lián)系到我，他父親今年54歲，一個月前在當(dāng)?shù)嘏男夭緾T，發(fā)現(xiàn)了肺部有一個5厘米的占位，當(dāng)時他就把資料發(fā)給我看，我覺得有肺癌的可能性，建議住院診治。最近幾天，又復(fù)查了一個胸部CT，家屬又把片子和報告發(fā)給我看。他提到了報告中這個占位比之前小了4毫米，并且邊緣的描述也有一些不一樣的地方。我看到了他遞交過來的具體的片子，覺得這個占位雖然報告中描述和之前有所不同，但是這種描述的改變，不會影響對于這個腫塊性質(zhì)的判斷，我覺得還是像肺癌，建議抓緊住院，因為將近5厘米的腫塊，就不小了。

1、術(shù)后切口拆線換藥?胸管切口拔管后3天拆除覆蓋紗布，保持切口清潔干燥，一般不用換藥，可以用碘伏涂擦2次/天，拔管后4周后拆線，可在家附近醫(yī)院拆線；其余切口是可吸收線縫合不需要拆線。2、術(shù)后復(fù)查??術(shù)后1個月家屬需復(fù)印病理報告，預(yù)約主刀主任醫(yī)師門診號，到門診確定下一步治療方案。術(shù)后第1年每3個月復(fù)查1次患者需復(fù)查胸部CT、上腹部（肝膽胰腺脾）B超+頸部淋巴結(jié)B超、腫瘤標(biāo)志物。3、術(shù)后切口周圍疼痛、麻木屬于正?；謴?fù)過程表現(xiàn)，疼痛程度重者可口服止疼藥緩解。4、術(shù)后咳嗽患者術(shù)后咳嗽多因術(shù)后氣道高反應(yīng)刺激，一般1到3月可恢復(fù)，期間可使用止咳、化痰藥物緩解。5、術(shù)后患者如有發(fā)熱、胸悶、憋氣等不適癥狀，應(yīng)就近找醫(yī)院檢查胸部CT、血常規(guī)等檢查，明確診斷，積極治療。6、術(shù)后飲食患者術(shù)后需正常飲食，無需特殊忌口。

肺部腫瘤治療方法有很多，如化學(xué)治療、放射治療、外科治療、分子靶向藥物治療、中醫(yī)醫(yī)治療、微創(chuàng)消融治療等多種治療方式。因此，很多人在查出肺部腫瘤以后，不知道要選擇哪種治療方式。今天我們一起來聊一聊。化學(xué)治療是利用化學(xué)藥物殺滅腫瘤細(xì)胞。它是一種全身性治療手段。由于化療藥物的選擇性不強，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也會不可避免地?fù)p傷人體正常的細(xì)胞，出現(xiàn)不良反應(yīng)。放射治療是通過射線來抑制腫瘤細(xì)胞擴散轉(zhuǎn)移，它是一種局部治療的方法。臨床表明放療對小細(xì)胞癌療效最佳。放療的副毒反應(yīng)也較大，如放射性肺炎，因此對體質(zhì)較弱或年齡較大的肺癌患者而言耐受較差。傳統(tǒng)外科手術(shù)治療是通過手術(shù)切除肺葉。例如腫瘤長在右下肺葉時，就將右下肺葉切除；但有時腫瘤太大，則可能要將一側(cè)肺葉全部切除。若腫瘤小于2cm，則可進行局部切除術(shù)（只將腫瘤及少部分周圍肺組織切除），以保留更多肺組織。由于成年人肺組織切除后無法再生，術(shù)前需要仔細(xì)評估，尤其是肺功能太差、年齡太大的患者。分子靶向治療能精準(zhǔn)定點尋找并破壞殺死腫瘤細(xì)胞，但靶向治療前需進行人體表皮因子測試，不是所有的肺部腫瘤病人都適合靶向治療。中醫(yī)藥治療可與西醫(yī)治療起協(xié)同作用，提高機體的抗病能力，一般起輔助作用。微創(chuàng)消融治療是一種微創(chuàng)的局部治療技術(shù)。因為創(chuàng)傷小、不損傷免疫系統(tǒng)、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少，尤其適合心肺功能差、高齡、不能開刀、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者。常用的三種消融方式有射頻消融、微波消融和冷凍消融。假如屬于以下5種情況之一，那就比較適合消融治療。肺部腫瘤的早期治療與晚期治療效果差異非常大。因此，若體檢查出疾病，要盡早就診治療。一般來說，肺部良性腫瘤可以通過治療根治，無癥狀的肺部良性腫瘤可以定期隨訪。已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺部惡性腫瘤的治療方式則比較復(fù)雜，可選擇消融進行局部治療，并需要根據(jù)實際情況同時進行綜合性治療。

治療前53歲男患，重度吸煙史，右肺下葉直徑5.5厘米腫物，肺門及縱隔淋巴結(jié)明顯腫大融合，肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)，右側(cè)少量胸腔積液。治療中術(shù)中探查見11i組淋巴結(jié)已累及中葉支氣管和中葉靜脈，遂在單孔胸腔鏡下完成單向式右肺中下葉聯(lián)合切除，淋巴結(jié)廓清術(shù)。治療后治療后7天患者術(shù)后恢復(fù)良好，順利出院。術(shù)后病理結(jié)果為ⅢA期肺癌，但患者已是非常幸運了：①術(shù)前已有胸腔積液，但術(shù)中切除胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，均為良性，排除了肺癌胸膜轉(zhuǎn)移（M1a）；②肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)，術(shù)后病理證實為錯構(gòu)瘤等良性結(jié)節(jié)，排除了肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（T3-4）；③患者吸煙每日約40支，長達30余年，而術(shù)后病理結(jié)果為肺腺癌，且EGFR有突變，適合靶向藥物治療。作為外科醫(yī)生，已深感欣慰。祝?；颊咴诤罄m(xù)的靶向藥物治療中繼續(xù)獲益。

目前肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療是肺葉切除術(shù)。這意味著只要癌性結(jié)節(jié)在一個肺葉中生長，就必須完全切除整個肺葉才能完全治愈。一個人只有五個肺葉，左邊兩個，右邊三個。每次手術(shù)前跟家屬溝通，只要提到這件事，從病人到家屬，每個人都非常恐慌。一方面，為了治療效果，必須切掉；但另一方面，如果一個肺葉缺失，出院后的生活會怎樣？如果切除一個肺葉，會喪失多少肺功能？可以恢復(fù)嗎？對以后日常生活的影響有多大？今天我們就來聊聊這個問題。肺葉是由不同的亞段組成的，不同的亞段所承擔(dān)的肺功能相當(dāng)。為通俗起見，下文將亞段，改稱為呼吸單位。因此，含呼吸單位數(shù)量越多的肺葉，它的肺功能占比就越多。不同肺葉的呼吸單位數(shù)目如下：右側(cè)：右上肺——6個；右中肺——4個；右下肺——12個。左側(cè)：左上肺——10個；左下肺——10個。左上肺，包括固有段6個亞段，舌段4個亞段。算下來，一個人總共有42個呼吸單位。那么，我們就可以算一下切掉一個肺葉會丟失多少肺功能了。比如，切掉一個左上肺葉，丟掉的是10個肺單位，那么手術(shù)以后的預(yù)測肺功能占術(shù)前的比例就是：1-10/42=76.2%其他肺葉也是這么個算法?？梢曰謴?fù)嗎？要知道，當(dāng)身體面臨各種傷害時，它會進行各種補救措施來彌補。這種補救機制稱為代償。什么是代償？例如，如果眼睛聾了，耳朵就會很尖；如果右手不能使用，左手會變得非常靈活。在生理條件下，切除的肺不能再生，但身體會補償損失。在這個目的的驅(qū)動下，在肺葉被切除后，體內(nèi)剩余的肺組織將進一步擴張，以填補缺失的空間。但是，這里需要一個過程：一般來說，急性手術(shù)創(chuàng)傷的恢復(fù)需要2周時間；手術(shù)后2周后，身體的代償活動將逐漸開始。在這里，我引用2007年發(fā)表在《胸心血管外科雜志》上的一項研究來用數(shù)據(jù)。在這項研究中，作者對18例肺葉切除術(shù)后的肺功能進行了隨訪，并在術(shù)后2周、3個月、6個月和1年復(fù)查了肺功能。最后畫出下圖。術(shù)后6個月內(nèi)恢復(fù)速度最快，用力肺活量從2周的64.1%直接恢復(fù)到81.6%。術(shù)后6個月后恢復(fù)程度不大，用力肺活量僅從81.6%恢復(fù)到82.7%。同時可以看出，術(shù)后2周的實際值實際上低于預(yù)測值，因為有幾個影響因素：包括手術(shù)本身的炎癥和胸部傷口的疼痛。這些會對個人的肺功能產(chǎn)生不利影響。因此，可以理解為什么有些人雙肺都有結(jié)節(jié)，而胸外科醫(yī)生卻要一側(cè)分開進行。因為如果兩邊都做了，而且兩邊都出現(xiàn)了重癥肺炎，那就說明病人沒有肺可以用了。那將是一個非常危險的情況。不同肺葉切除，身體代償有區(qū)別嗎？以上其實是對肺葉切除術(shù)后身體代償?shù)囊粋€非?；\統(tǒng)的描述。但特定肺葉可能存在偏差。因為不同肺葉之間呼吸單位的數(shù)量差異大，要切開的肺葉也不同，具體的損失和恢復(fù)條件也應(yīng)該不同。例如，右下肺有12個肺單位，而右中肺只有4個肺單位。所以怎么回事？我發(fā)現(xiàn)一項研究發(fā)表于2021年。在這項研究中，作者納入了104名接受微創(chuàng)肺葉切除術(shù)的患者，并在肺功能水平后3、6和12個月進行了隨訪。同時，根據(jù)切除的呼吸單位數(shù)，計算每位患者術(shù)后肺功能預(yù)測值。對比發(fā)現(xiàn)，肺功能測量值高于預(yù)測值。其中，術(shù)后3個月升高8%，術(shù)后6個月升高11%，術(shù)后12個月升高13%。這意味著在一年內(nèi)，每位患者因代償而恢復(fù)的肺功能將達到基線值的13%。進一步分析發(fā)現(xiàn)，不同葉的補償水平不同。左肺：左上肺切除后，身體代償10%；左下肺切除術(shù)后，身體代償21%。右肺：右上肺切除術(shù)后，身體代償水平為4%；右中段全肺切除術(shù)后，體代償為3%；右下肺切除術(shù)后，身體代償率為26%。這里的補償百分比是基于手術(shù)后預(yù)測的肺功能，而不是手術(shù)前的肺功能。不同肺葉切除，術(shù)后一年肺功能有區(qū)別嗎？我知道，大家關(guān)心的不是身體的代償情況。而是，如果我切了一個肺葉了，那么等我身體完全恢復(fù)后，我的肺功能還能剩多少？那今天就給大家算一算。計算方法也很簡單，1年后的肺功能=切除肺葉丟失的肺功能+1年內(nèi)身體代償所補充的肺功能。肺部手術(shù)后的恢復(fù)期應(yīng)分為3個階段：第一階段是從手術(shù)到手術(shù)后2周。在此期間，身體處于修復(fù)手術(shù)的急性損傷階段，代償機制未激活。因此，不建議進行恢復(fù)性體能訓(xùn)練，在恢復(fù)之前保持安心是重中之重。第二階段為術(shù)后2周至術(shù)后半年。在此期間，身體開始啟動快速補償機制。這期間的訓(xùn)練方法與健身過程非常相似。一方面，你用合理的運動來告訴你的身體，你的肺功能需要進一步改善。在體育鍛煉方面，建議循序漸進，可以從步行開始，逐漸增加步行的面積和時間，甚至可以快走。第三階段是手術(shù)后六個月及以后。在此期間，肺功能基本穩(wěn)定，可以逐漸探索自己的活動上限，在這個范圍內(nèi)進行積極的體育活動。因為此時肺功能已經(jīng)基本達到術(shù)前水平的90%，可以開始嘗試那些比較劇烈的運動方法，包括跑步、游泳和球類運動。所以，不要擔(dān)心切掉一個肺葉，雖然它不會長回來，但身體還是有辦法彌補它的。因此，切掉肺葉，恢復(fù)期秘訣就是多吃、多動、多休息。

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Largecellneuroendocrinelungcancer，LCNEC）是一種罕見的侵襲性肺腫瘤，治療困難，預(yù)后不佳。由于缺乏前瞻性證據(jù)，早期和晚期患者的治療策略尚未確定。在目前的臨床實踐中，晚期LCNEC患者接受SCLC患者常用的化療方案，在療效和生存率方面效果相似或更差。最近關(guān)于LCNEC分子亞型的研究結(jié)果表明，治療方法可能取決于分子特征，但還需要更大規(guī)模的進一步研究。此外，關(guān)于ICIs和靶向治療的療效，報告了有限但有希望的數(shù)據(jù)。因此，分子檢測可能有助于更好地了解LCNEC特征和為這種罕見疾病選擇最佳治療方法。最后，強烈建議LCNEC患者參加臨床試驗，以證實新的治療方案，并將基因組譜與不同治療策略的療效關(guān)聯(lián)起來。LCNEC是一種罕見但具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的高侵襲性腫瘤，約占所有肺癌的3%。LCNEC最早被Travis等人確定為肺癌的一種獨特亞型，隨后被世界衛(wèi)生組織（WHO）歸類為大細(xì)胞癌（LCC）的一種亞型，即一種神經(jīng)內(nèi)分泌非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。然而，2015年WHO分類將肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）歸為一類，包括4個主要亞型，且預(yù)后明顯：典型類癌（TC）和非典型類癌（AC），代表中低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；小細(xì)胞肺癌（SCLC）和LCNEC，代表高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。SCLC和LCNEC之間的密切關(guān)系是基于共同的臨床病理特征，如侵襲性行為、與吸煙密切相關(guān)、男性發(fā)病率高、增殖率高、神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達和預(yù)后差。LCNEC和SCLC患者通常是重度吸煙者，中位年齡為65歲，診斷時患有轉(zhuǎn)移性疾病，而類癌患者一般較年輕，與吸煙無明顯關(guān)聯(lián)，預(yù)后較好。通常，與低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即TC和AC相比，LCNEC和SCLC的特征是有絲分裂率較高，壞死范圍更廣。LCNEC和SCLC都是高度侵襲性腫瘤，晚期患者5年總生存率（OS）分別約為15–25%和5%?？紤]到LCNEC的罕見性以及與肺癌中的SCLC和NSCLC的臨床病理相似性，LCNEC的治療方法是從SCLC和NSCLC的治療方法中推斷出來的，因為專門針對LCNEC患者的研究規(guī)模小，且為回顧性研究。此外，LCNEC特有的異質(zhì)性，一些腫瘤攜帶典型的SCLC突變并伴有神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物的低表達，而其他腫瘤表現(xiàn)出典型的NSCLC突變并伴有神經(jīng)內(nèi)分泌表達譜，導(dǎo)致LCNEC在臨床管理中缺乏基于SCLC指導(dǎo)治療策略的共識，而非NSCLC。此外，基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，LCNEC存在不同的分子亞型，這使患者需要接受更個性化的治療方案。LCNEC的臨床管理目前存在爭議，并且由于缺乏支持特定方法的明確證據(jù)，治療策略未標(biāo)準(zhǔn)化，因此，有必要確定該侵襲性疾病的最佳管理。本綜述的目的是收集目前關(guān)于LCNEC的臨床和新興分子數(shù)據(jù)，并探討基于新分子亞型的潛在治療策略。病理診斷及分子特征病理學(xué)特征和分子表達譜：大多數(shù)LCNEC表現(xiàn)為位于肺周圍的結(jié)節(jié)性壞死腫塊。LCNEC的診斷基于免疫組織化學(xué)（IHC）染色或電子顯微鏡（幾乎被IHC取代），鑒定出神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)和至少一種神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物（神經(jīng)細(xì)胞粘附分子[NCAM]/CD56，嗜鉻粒蛋白A[CgA]，突觸素）的表達。由于典型的擠壓偽影，這些鑒定很難在小活檢或細(xì)胞學(xué)涂片上進行。最敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物是NCAM/CD56（在92–98%的病例中表達），但其特異性較低，因為其也在10%的肺腺癌（LUAD）、肺鱗狀細(xì)胞癌（LSCC）和非神經(jīng)內(nèi)分泌大細(xì)胞癌中表達。約70%的LCNEC表達CgA，是最特異的生物標(biāo)志物，但敏感性較低。突觸素在87%的LCNEC中表達，但在10%的LUAD和5%的LSCC中也有表達。此外，TTF-1在大約40-50%的病例中呈陽性，也在85-90%的小細(xì)胞肺癌中表達。與NSCLC和SCLC相比，LCNEC的臨床病理學(xué)和分子表達譜見表1。在模棱兩可的情況下，評估RB1的表達可能會有所幫助，因為在95%以上的小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)RB1表達缺失，但僅在約50%的LCNEC中發(fā)現(xiàn)。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)的臨床病理學(xué)和分子特征比較。最近，WHO和國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）提出了所有胸部NEN的通用分級（表2）。根據(jù)分類，分化良好的NEN為類癌，包括低級別和中級腫瘤。分化較差的NEN包括SCLC和LCNEC。此外，根據(jù)WHO分類，LCNEC可分為純LCNEC和混合LCNEC，后者與腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和其他罕見亞型（如梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌）的成分混合。與SCLC混合的LCNEC必須包含至少10%的LCNEC成分。Ki67指數(shù)可能有助于表征混合LCNEC和確定預(yù)后。分子特征和亞型：LCNEC具有與吸煙和高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H，8.5~10.5Mut/Mb）相關(guān)的高基因突變率。此外，下一代測序（NGS）技術(shù)的廣泛應(yīng)用使得可以對LCNEC進行基因組研究，并鑒定出至少兩種不同的LCNEC分子亞型。Rekhtman及其同事對45例組織學(xué)純LCNEC進行了NGS研究，并確定了兩個主要亞組：一個是TP53和RB1共變異SCLC樣亞組（40%）；另一個是非RB1和TP53共變異的NSCLC樣亞組（56%），以NSCLC典型突變?yōu)樘卣鳎鏢TK11、KRAS突變（LUAD的特征）和KEAP1突變（LUAD和LSCC的典型特征）。此外，發(fā)現(xiàn)第三個亞組為類癌樣LCNEC(4%)，該亞組未攜帶RB1和TP53變異，以低腫瘤突變負(fù)荷和MEN1變異為特征，這是類癌的標(biāo)志。值得注意的是，與肺LUAD相比，STK11突變在NSCLC樣LCNEC中發(fā)生率更高（60%vs16%），STK11突變與肺LUAD中的快速腫瘤生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)，這表明LCNEC的侵襲性臨床行為可能與STK11突變相關(guān)。此外，SCLC樣亞組含有SCLC的特異性變異，例如MYCL擴增、SRY-SOX2擴增、PTEN突變/缺失和FGFR1擴增，以及不發(fā)生STK11和KRAS突變，而NSCLC樣亞組偶爾出現(xiàn)SCLC典型變異（例如MYCN擴增）。最后，該研究強調(diào)了與常規(guī)NSCLC和SCLC相比，SCLC樣和NSCLC樣亞組的腫瘤突變負(fù)荷更高，表明LCNEC可能對免疫檢查點抑制劑（ICIs）敏感。同樣，George及其同事對75例肺LCNEC（19例混合組織學(xué)）進行了綜合分子分析，確定了兩個具有特定轉(zhuǎn)錄模式的不同基因組亞組：I型LCNEC（37%），以TP53和STK11/KEAP1變異為特征，類似于肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌；II型LCNEC（42%），TP53和RB1同時失活，這是SCLC的典型特征。關(guān)于轉(zhuǎn)錄模式，I型LCNEC表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌表達譜，ASCL1和DLL3基因高表達，NOTCH通路基因（ASCL1高/DLL3高/NOTCH低）下調(diào)，而II型LCNEC表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的低表達，NOTCH通路基因（ASCL1低/DLL3低/NOTCH高）上調(diào)。值得注意的是，II型LCNEC也顯示出免疫相關(guān)通路的上調(diào)，這可能會影響對ICIs的反應(yīng)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，I型LCNEC的突變模式與NSCLC相似，但基因表達譜為典型的SCLC，而II型LCNEC的突變模式為SCLC，但神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的低表達與NSCLC相似。Miyoshi及其同事對78例LCNEC樣本（包括65例手術(shù)切除病例和13例晚期病例）進行了基因組圖譜分析，并與141例SCLC的基因組圖譜進行了比較（包括50例手術(shù)切除病例和91例晚期病例）。該研究顯示，LCNEC和SCLC之間的基因組圖譜相似，包括高頻率的TP53和RB1失活突變（LCNEC中RB1突變的發(fā)生率顯著低于SCLC（40%））和PI3K/AKT/mTOR通路的基因變異，這可能代表潛在的治療靶點。此外，LCNEC還存在其他潛在的可靶向激活變異，包括FGFR1（5%）、ERBB2（4%）和EGFR（1%）。值得注意的是，在10例LCNEC和NSCLC混合病例中，該研究檢測到兩組分之間高度一致的基因變異，包括驅(qū)動基因變異，中位一致率為71%。這些結(jié)果表明，兩種成分（LCNEC和NSCLC）有一個共同的前體細(xì)胞，靶向這些突變的藥物可能對這兩種成分都有活性。由于高級別腫瘤的典型基因變異在低級別腫瘤中被發(fā)現(xiàn)的頻率較低，一些研究表明，高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能由先前存在的類癌發(fā)展而來。ACs和LCNEC的比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析確定了三個具有特定基因組模式的轉(zhuǎn)錄集群：集群1（LCNEC富集組），包括20個LCNEC和1個AC，顯示TP53和RB1共失活（100%），SMARCA2（19%）、STK11、KEAP1和MYCL1（各14.3%）高頻變異；集群2：包括14個ACs和8個LCNEC，表現(xiàn)為TP53（40.9%）高頻變異，其次是MEN1（22.7%）和RB1（18.2%）；集群3（AC富集組），包括20個ACs和4個LCNEC，特征是MEN1（37.5%）和TP53（16.7%）高頻突變，無RB1變異。這些集群與Rekhtman和George定義的分子亞群有一些重疊。富含LCNEC的集群1與Rekhtman等人研究的SCLC樣LCNEC亞群和George等人研究的II型NSCLC樣LCNEC具有相似的分子特征，而集群2與Rekhtman等人研究的NSCLC樣LCNEC亞群和George等人研究的I型具有相似的分子特征。此外，集群2中的ACs可能與最近識別的“supracarcinoids”重疊，這是一個肺NEN亞組，具有類癌形態(tài)，但具有典型的LCNEC分子特征。這些數(shù)據(jù)支持惡性腫瘤通過基因變異的累積從類癌進展為高級神經(jīng)內(nèi)分泌癌的假說。目前尚不清楚是否應(yīng)將類癌視為ACs或LCNECs。值得注意的是，循環(huán)游離DNA（cfDNA）測序可能是LCNEC基因組分型的可靠替代方法，因為其與腫瘤DNA的一致性為90%（詳見下文）?？紤]到預(yù)后和潛在的治療意義，應(yīng)盡可能對晚期LCNEC患者進行基因表征。預(yù)后因素LNCEC患者的預(yù)后總體不佳，晚期患者的五年生存率低至8%。在基于人群的研究中，年齡、性別、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期被確定為預(yù)后因素。此外，原發(fā)腫瘤的手術(shù)與生存率獨立相關(guān)。此外，最近的一項多機構(gòu)回顧性研究調(diào)查了251例LCNEC患者手術(shù)切除后的預(yù)后，結(jié)果表明，只有淋巴浸潤是一個獨立的預(yù)后因素。正如該研究和63例手術(shù)切除的LCNEC系列研究所報道的，IHC中同時表達至少兩種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物與手術(shù)切除和輔助化療后較差的生存率相關(guān)。事實上，非三陽性LCNEC患者（即腫瘤對所有三種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物均無免疫反應(yīng)）的5年生存率與三陽性患者相比，顯著更高。新發(fā)現(xiàn)的LCNEC分子亞型目前缺乏明確的預(yù)后相關(guān)性：與NSCLC樣LCNEC相比，SCLC樣LCNEC與更短RFS（無復(fù)發(fā)生存期）相關(guān)的趨勢并不顯著，在OS方面沒有差異。這些數(shù)據(jù)表明，淋巴侵襲和神經(jīng)內(nèi)分泌IHC標(biāo)志物可能是LCNEC的預(yù)后因素。治療早期患者：約25%的病例在早期診斷出LCNEC（即I-IIIA，根據(jù)第7版AJCC），盡管缺乏有力證據(jù)，對于適合手術(shù)治療的早期LCNEC患者，手術(shù)被認(rèn)為是治療的基石。根據(jù)分期，接受手術(shù)的患者處于I期的5年生存率為27-67%，II期為18-75%，III期為8-45%?；仡櫺院突谌巳旱难芯勘砻?，手術(shù)可顯著改善早期LCNEC患者的生存率，并與更長的OS獨立相關(guān)。關(guān)于手術(shù)類型，對來自SEER數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行分析，包括1530名任何分期LCNEC患者，結(jié)果表明，與全肺切除術(shù)或楔形切除術(shù)/節(jié)段切除術(shù)相比，肺葉切除/雙葉切除術(shù)預(yù)后更好。此外，與單純手術(shù)相比，多模式治療（手術(shù)加化療和/或放療）與更好的預(yù)后相關(guān)，尤其是手術(shù)聯(lián)合化療與其他類型的治療相比，顯示出顯著的生存改善?？紤]到術(shù)后復(fù)發(fā)率高（一年內(nèi)64%，三年內(nèi)91%），圍手術(shù)期新輔助治療和/或輔助化療可提高生存率，即使是淋巴結(jié)陰性患者。目前還缺乏支持早期LCNEC患者管理的專門指南?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，手術(shù)是目前可切除LCNEC患者的主要治療方法，而放療應(yīng)優(yōu)先用于不適合手術(shù)的患者，特別是在包括化療的多模式方法的情況下。相關(guān)研究見表3。局部晚期患者：約20%的病例診斷為局部晚期LCNEC，即IIIB-C期。目前關(guān)于III期LCNEC患者管理的實踐源自回顧性試驗或?qū)SCLC/SCLC患者進行的研究。許多回顧性研究表明，晚期LCNEC對以順鉑為基礎(chǔ)的化療的ORR與SCLC相當(dāng)。一些研究者還表明放療（RT）在局部晚期患者可發(fā)揮作用。一項針對5797名局部晚期LCNEC患者的大型回顧性研究比較了根治性放化療與單獨化療，結(jié)果顯示，放化療組的mOS為16.1個月，而化療組為11.9個月。另一項研究也報告了類似的結(jié)果，其中接受放化療治療的無法切除LCNEC（包括I期和II期）患者在OS方面比單純接受化療的患者有更好的預(yù)后?？紤]到有限的數(shù)據(jù)和目前缺乏大型前瞻性臨床試驗，四個周期的鉑-依托泊苷放化療可能是不可切除的III期LCNEC患者的有效治療。對于放化療后完全緩解的局限期SCLC患者，預(yù)防性腦照射（PCI）與癥狀性腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險降低和OS改善相關(guān)。在局部晚期NSCLC治療后無進展的患者中也觀察到類似的數(shù)據(jù)，PCI改善了腦轉(zhuǎn)移率和RFS，但沒有改善OS。一項針對72名III-IV期LCNEC患者的意大利回顧性研究表明，PCI（總劑量為25Gy，分10次）與mPFS（20.5vs6.4個月，p=0.09）和mOS（33.4vs8.6個月，p=0.05）延長趨勢相關(guān)，因此可以在這種情況下考慮PCI。晚期患者：大多數(shù)LCNEC患者（40-50%）被診斷為轉(zhuǎn)移性疾病。轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療仍然存在爭議，因為它是一種整體罕見的疾病，與SCLC和NSCLC具有共同的臨床和分子特征。由于關(guān)于IV期LCNEC的研究規(guī)模較小且為回顧性，缺乏大型前瞻性臨床試驗，大多數(shù)數(shù)據(jù)都是從SCLC和NSCLC實踐中推斷出來的。對于晚期LCNEC患者，許多研究支持使用SCLC的治療藥物，即鉑-依托泊苷，這與NSCLC中常用的藥物（即鉑培美曲塞/吉西他濱/紫杉烷）相反。唯一的前瞻性證據(jù)來自一項II期多中心研究，該研究評估了42例未經(jīng)治療的晚期LCNEC患者中使用順鉑-依托泊苷的療效。mPFS為5.2個月，而mOS為7.7個月，略低于接受相同藥物治療的SCLC患者的mOS。不同化療藥物的療效可能因腫瘤的基因組特征而不同，cfDNA分析是對LCNEC進行分組和推動治療的一種有用且方便的方法。在一項回顧性研究中，63例LCNEC患者根據(jù)cfDNA和腫瘤DNA圖譜分為SCLC樣（RB1和TP53均缺失）和NSCLC樣亞型。與NSCLC樣組相比，SCLC樣組OS較短，對化療的ORR較高。然而，與培美曲塞鉑或吉西他濱/紫杉烷鉑（分別優(yōu)先用于腺癌和鱗狀組織學(xué)的NSCLC樣方案）相比，SCLC樣組患者在鉑類依托泊苷化療（SCLC樣方案）中顯示出更高的ORR和更長的OS。與此相反，與鉑-依托泊苷和鉑-培美曲塞相比，NSCLC樣組患者在鉑-吉西他濱/紫杉烷化療中的OS較短。因此，RB1野生型晚期LCNEC患者在接受NSCLC化療（即鉑-吉西他濱/紫杉烷）時的OS明顯較鉑-依托泊苷化療更長（分別為9.6個月和5.8個月），而RB1突變患者接受不同的化療方案時則沒有差異。與之前報道的數(shù)據(jù)相比，一項回顧性研究評估了49例IV期LCNEC患者，其中70%（N=26）接受鉑-依托泊苷作為一線治療，30%（N=11）接受其他方案。與接受其他方案治療的患者相比，接受鉑-依托泊苷治療的患者OS更差（mOS分別為8.3個月和19.5個月）。然而，考慮到所有可用的證據(jù)，晚期LCNEC患者通常使用4至6個周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷，但預(yù)后仍然很差，mOS約為8-12個月。由于晚期LCNEC對一線治療始終會發(fā)生進展，因此研究了其他化療方案對這些患者的療效。不同的化療方案（鉑類聯(lián)合方案或伊立替康、長春瑞濱或多西紫杉醇單藥治療）可能對LCNEC有效。例如，一項對無法切除的LCNEC患者的回顧性研究表明，與SCLC患者相比，兩組患者的ORR相似，LCNEC患者為50%，SCLC患者為53%，mOS分別為10個月和12.3個月。此外，在22例晚期LCNEC患者中，伊立替康和紫杉醇（通常用作SCLC二線治療的藥物）表現(xiàn)出一定程度的活性，ORR為70%，mOS為10.3個月，一年生存率約為40%。同樣，在前面提到的一項研究中，與NSCLC常用的化療方案（培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼，N=34）相比，紫杉烷或伊立替康（N=11）顯示出更大的療效。一項II期研究調(diào)查了伊立替康與順鉑聯(lián)合治療晚期LCNEC患者（N=30）與SCLC患者（N=10）的療效。LCNEC和SCLC患者的ORR分別為40%和80%，mOS分別為12.6個月和17.3個月，表明該方案在LCNEC中的總體活性低于SCLC。依維莫司是mTOR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。一項多中心II期試驗在49名未接受化療的IV期LCNEC患者中評估了依維莫司聯(lián)合紫杉醇和卡鉑4個周期、隨后依維莫司維持治療直至進展的療效。結(jié)果顯示，ORR為45%，疾病控制率為74%，mPFS為4.4個月，mOS為9.9個月，耐受性良好。這提示該藥物聯(lián)合可能是轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療。轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療仍然存在爭議，因為大多數(shù)可用的研究都是小型和回顧性的，一些研究也顯示了相互矛盾的結(jié)果。然而，鉑-依托泊苷化療似乎比NSCLC常用的其他方案更有效，但需要進行更大規(guī)模的前瞻性研究來確定這種情況下的最佳治療方法以及分子變異（如TP53和RB1狀態(tài)）的預(yù)測價值。相關(guān)研究見表4。未來展望靶向治療：雖然可靶向致癌驅(qū)動突變很少在純LCNEC中檢測到，但可發(fā)生在混合LCNEC腺癌中，尤其是EGFR突變。大約10年前報道了首例使用EGFRTKI治療的EGFR突變LCNEC：一名66歲從不吸煙的女性被診斷為IV期LCNEC，攜帶EGFR19del，并接受了第一代EGFR抑制劑吉非替尼治療，治療兩個月后表現(xiàn)出顯著反應(yīng)，無進展生存期超過六個月。另一例攜帶EGFR19del并用?？颂婺嶂委煹霓D(zhuǎn)移性LCNEC病例表現(xiàn)出長達八個月的持久反應(yīng)。報道了少數(shù)LCNEC攜帶ALK易位的患者，這是年輕非吸煙非小細(xì)胞肺癌患者中常見的另一種致癌驅(qū)動基因變異，患者接受了選擇性TKI治療，結(jié)果存在爭議。PI3K/AKT/mTOR通路的改變在SCLC和LCNEC中常見。日本的一項研究對SCLC和LCNEC樣本進行了基因組分析，報告了LCNEC組中PI3K/AKT/mTOR通路基因變異，包括PI3KCA（3%）、PTEN（4%）、AKT2（4%）、RICTOR（5%）、mTOR（1%），以及EGFR（1%）、ERBB2（4%）和FGFR1（5%）的變異，這些基因的變異頻率與SCLC組相似。除了上述對mTOR抑制劑依維莫司的研究之外，迄今為止，還沒有靶向PI3K/AKT/mTOR通路激活或LCNEC攜帶的其他突變的藥物。在LCNEC中發(fā)現(xiàn)VEGF、HER2和c-KIT的高表達率，表明靶向這些變異的藥物可能發(fā)揮作用，例如抗血管生成藥物、HER2抑制劑（如曲妥珠單抗）和KIT抑制劑（如伊馬替尼）。由于前瞻性研究很難在這種罕見且有爭議的疾病中進行，因此需要國際上的努力，希望通過現(xiàn)代設(shè)計的試驗，如傘式試驗，來調(diào)查LCNEC患者靶向治療的活性和療效。到目前為止，鑒于LCNEC靶向治療療效的有限數(shù)據(jù)，NGS不被常規(guī)推薦，但在一線治療后進展或非吸煙患者中可能具有一定的臨床效用。免疫治療：最近，免疫治療聯(lián)合鉑-依托泊苷化療已被確定為晚期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，該確定基于兩項隨機大型前瞻性試驗結(jié)果：與單純化療相比，免疫治療聯(lián)合鉑-依托泊苷化療顯示了顯著的OS獲益。然而，到目前為止，由于LCNEC的罕見性以及缺乏前瞻性證據(jù)，免疫療法在LCNEC中的療效尚未確定。大多數(shù)數(shù)據(jù)來自小型回顧性病例系列和病例報告。一個小病例系列包括10名鉑類一線治療進展的晚期LCNEC患者，患者接受單藥納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療，ORR為60%，mPFS約為14個月。最近的一項回顧性研究在37例晚期LCNEC患者中評估了ICIs活性和安全性，這些患者分為兩組：A1組（N=23）接受單一療法或不同ICIs聯(lián)合療法進行免疫治療，A2組（N=14）未接受ICIs治療。A1組患者預(yù)后良好，ORR為33%，mPFS為4.2個月，mOS為11.8個月，與ICI治療NSCLC患者的療效相似。目前，一項前瞻性、開放性、多中心II期試驗正在研究伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗對多個罕見腫瘤的療效和安全性，最近報告了非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌隊列研究的結(jié)果。值得注意的是，在32名符合條件的患者中，其中19%患有肺部高級神經(jīng)內(nèi)分泌癌，ORR為44%。目前，許多針對晚期和轉(zhuǎn)移性LCNEC免疫治療的臨床試驗正在進行中，詳見表5。對NCDB的661名IV期LCNEC患者進行回顧性分析，評估ICIs對37名患者OS的影響。結(jié)果顯示使用ICIs治療與OS改善相關(guān)，ICIs治療組12個月和18個月生存率分別為34.0%和29.1%，而非ICIs治療組分別為24.1%和15.0%。此外，一項真實世界的回顧性分析在125名晚期LCNEC患者中調(diào)查了ICIs治療結(jié)果，這些患者分為兩組：A組（N=41）在任何治療線接受ICI治療，B組（N=84）未接受ICI治療。研究表明ICI治療可延長OS，接受ICI治療患者的mOS為12.4個月，而未接受ICI治療患者的mOS為6.0個月。值得注意的是，ICI給藥、化療給藥、診斷時的ECOG-PS和肝轉(zhuǎn)移與OS獨立相關(guān)。另一項回顧性研究在51例晚期LCNEC患者中評估了納武利尤單抗的療效，其中17例患者在≥2線中接受納武利尤單抗治療。患者從開始接受納武利尤單抗治療的mOS為12.1個月，ORR為29.4%，DCR為58.8%，mPFS為3.9個月，中位緩解期為6.5個月。正如最近所觀察到的，對于非神經(jīng)內(nèi)分泌SCLC炎癥表型（SCLC-I），在化療中添加抗PD-L1抑制劑，易感性增加。但迄今為止，尚未觀察到LCNEC分子亞型與ICIs療效之間的相關(guān)性。由于ICIs免疫治療對其他腫瘤類型（如NSCLC、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌）的顯著療效，在LCNEC中研究免疫治療，可能對改善預(yù)后至關(guān)重要。、