肥厚型梗阻性心肌病

一、什么是肥厚性梗阻型心肌??？肥厚性心肌病是一種遺傳性疾病，在編碼心肌肌小節(jié)蛋白的10多個基因中有1個發(fā)生基因突變就會導(dǎo)致肥厚性心肌病。該疾病在普通人群的發(fā)病率為1/500。肥厚型梗阻性心肌病主要是以室間隔非對稱肥厚為主要特征，肥厚的室間凸向左心室，另外加上心臟收縮的時候二尖瓣前葉向肥厚的室間隔移位的因素，最終導(dǎo)致左室流出道梗阻，稱之為肥厚型梗阻性心肌病。肥厚性梗阻性心肌病是青年人群中猝死的主要原因。二、肥厚性梗阻型心肌病有什么癥狀？主要癥狀是活動時后呼吸困難，休息后緩解，另外還有心慌、心前區(qū)疼痛、眼前黒懵、暈厥等，多發(fā)生在活動后。三、怎么檢查確診？如果出現(xiàn)上述癥狀，首先需要行經(jīng)胸超聲心動圖檢查，也是最常規(guī)、最有效的診斷手段，可以明確室間隔的厚度、左心室流出道壓差，以判斷目前病情的嚴重程度。必要時還需要行運動負荷超聲心動圖，因為有些人在靜息狀態(tài)下流出道壓差是正常的，通過運動負荷以后才能誘發(fā)出左室流出道的狹窄，以避免誤診和漏診的發(fā)生。同時運動負荷試驗過程中還能監(jiān)測是否有心律失常的發(fā)生。四、該病可以藥物保守治療嗎？????肥厚性梗阻型心肌病目前的治療方法首選還是藥物治療，主要是減慢心率，改善舒張期的心室充盈，最常用的藥物是β受體阻斷劑和鈣離子拮抗劑。近年又退出了一種新型藥物----瑪伐凱泰，它是一種心臟肌球蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，具有心臟特異性，通過抑制其結(jié)合肌動蛋白，使過度收縮的心臟中的肌球蛋白功能正?；瘉頊p輕患者的左室流出道壓差，從而減輕癥狀[1]。盡管藥物治療可以部分患者的癥狀，但仍有相當一部分患者癥狀改善不明顯，需要采取其他手段的治療。四、肥厚性梗阻型心肌病非藥物治療有哪些？1、外科室間隔心肌切除術(shù)：又稱Morrow術(shù)，是指在體外循環(huán)輔助下經(jīng)主動脈入路，將室間隔肥厚的心肌組織切除。其結(jié)果主要取決于外科醫(yī)生及其同隊的經(jīng)驗和能力，而其復(fù)發(fā)通常與間隔切除不充分或出現(xiàn)新的心室中段梗阻有關(guān)。室間隔切除術(shù)后患者的壽命與性別、年齡匹配的一般人群相似。但另有研究發(fā)現(xiàn)[2]，室間隔切除術(shù)會影響室間隔基底部和鄰近的左束支支配的心內(nèi)膜部分，大多數(shù)患者在室間隔切除術(shù)后出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯。2、經(jīng)導(dǎo)管冠狀動脈室間隔酒精消融術(shù)：是一種介入治療手段，其原理是通過導(dǎo)管注入少量無水酒精，閉塞冠狀動脈的間隔支，使其支配的肥厚室間隔心肌缺血、壞死、變薄、收縮力下降，使心室流出道梗阻消失或減輕，從而改善患者的臨床癥狀。該治療手段嚴重依賴間隔支的大小及分布區(qū)域，因此術(shù)中存在誤選血管及血管變異等情況，導(dǎo)致不可控的嚴重并發(fā)癥和未知風險，例如完全性房窒傳導(dǎo)阻滯、持續(xù)性室性心動過速、心窒顫動、心臟驟停、室間隔穿孔、心包積液等情況的發(fā)生[3]，同時如果側(cè)枝循環(huán)建立過快，存在梗阻復(fù)發(fā)的風險。3、經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)(PIMSRA術(shù)）：是由我國學者獨創(chuàng)的一種術(shù)式，它采用射頻能量消融，其原理是在超聲指導(dǎo)下經(jīng)皮從左心室心尖部直接穿刺并將消融針刺入肥厚室間隔內(nèi)消融，其消融部位是心內(nèi)膜下的心肌層，使其壞死、變薄，緩解左室流出道梗阻。西京醫(yī)院劉麗文教授團隊對15例藥物難治性且具有典型左室流出道梗阻的嚴重癥狀的患者行Liwen術(shù)后隨訪半年的研究中發(fā)現(xiàn)[4]，對嚴重梗阻癥狀的肥厚性梗阻型心肌病患者，PIMSRA是一種相對安全、有效的治療方法，能持續(xù)改善癥狀、降低左室流出道壓差，有效改善心功能，暈厥消失，效果肯定。需要注意的是，術(shù)前需選擇避開心尖部有較大冠狀動脈的患者。其消融區(qū)域、消融功率及消融時間根據(jù)不同患者室間隔厚度不同而不同，消融過程中需要監(jiān)測心律的變化，同時避免損傷左前降支，因此，該術(shù)式術(shù)前必須嚴格篩選患者，術(shù)中、術(shù)后也需與心臟外科緊密合作，該項技術(shù)操作要求比較高，需經(jīng)過嚴格培訓(xùn)及操作訓(xùn)練。4、經(jīng)心尖微創(chuàng)心肌旋切術(shù)：又稱為經(jīng)心尖微創(chuàng)室間隔心肌切除手術(shù)（miniTASM），是基于外科直接切除原理，應(yīng)用器械使創(chuàng)傷降低的新技術(shù)方法。該術(shù)式需經(jīng)心尖小切口進行室間隔切除術(shù)，不使用體外循環(huán)。目前該器械仍在臨床試驗中，臨床效果仍在驗證過程中?？偨Y(jié)：傳統(tǒng)的室間隔心肌切除術(shù)既要充分消除LVOT阻塞，又要防止醫(yī)源性并發(fā)癥，在技術(shù)上要求很高。而肥厚性梗阻型心肌病的微創(chuàng)治療使得技術(shù)水平更可控，不需心臟停跳，確實避免了體外循環(huán)自身或者與術(shù)者經(jīng)驗缺乏帶來的風險。[1]?GrilloMP，ErveJCL，DickR，eta1．Invitroandinvivopharmacokineticcharacterizationofmavacamten．a(chǎn)first-in-classsmallmoleculeallostericmodulatorofbetacardiacmyosin[J]．Xenobiotica，2019，49(6)：718-733．[2]?TalrejaDR，NishimuraRA，EdwardsWD，eta1．Alcoholseptalablationversussurgicalseptalmyectomy：comparisonofeffectsonatrioventricularconductiontissue[J]．JAmCollCardiol，2004，44(12)：2329—2332．[3]?Kuhn?HJ．Optimizingcatheter—basedtherapyofhypertrophicobstructivecardiomyopathy：doesalcoholdosematter?[J]．CanJCardiol，2011，27(6)：668-670．[4]?LiuL，LiJ，ZuoL，eta1．Percutaneousintramyocardialseptalradiofrequencyablationforhypertrophicobstructivecardiomy—opathy[J]．JAmCoilCardiol，2018，72(16)：1898-1909．作者簡介：孫子瑞阜外華中心血管病醫(yī)院?結(jié)構(gòu)性心臟病區(qū)?副主任醫(yī)師專長：先天性心臟病、心臟瓣膜病、肥厚性梗阻型心肌病的微創(chuàng)治療坐診時間：周四全天、周六上午聯(lián)系方式：0371-58681080

中國科學院院士、中山醫(yī)院心內(nèi)科主任葛均波教授開出了百時美施貴寶（BMS）創(chuàng)新的心臟治療藥物邁凡妥（通用名：瑪伐凱泰膠囊）的“首方”。該藥物于今年上半年獲得國家藥監(jiān)局批準，“首方”的開出意味著該藥物正式在國內(nèi)上市，開啟商業(yè)化。葛均波當天開出了7張邁凡妥處方。該藥物為全球首創(chuàng)藥，也是目前唯一獲批用于治療梗阻性肥厚型心肌病的心肌肌球蛋白抑制劑，用于治療紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級II-III級的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善運動能力和癥狀?，敺P泰中國臨床研究EXPLORER-CN主要研究者、北京協(xié)和醫(yī)院院長張抒揚教授表示：“瑪伐凱泰具有獨特的作用機制，能夠靶向疾病核心病理生理機制，在緩解左心室流出道梗阻、改善臨床癥狀等方面為患者帶來了顯著獲益，患者的運動能力和生活質(zhì)量明顯改善。在國內(nèi)上市后，有望重新定義這一患者群體的治療前景?！狈屎裥托募〔≈饕怯捎诰幋a肌小節(jié)相關(guān)蛋白基因致病性變異導(dǎo)致的，或病因不明的心肌病，以心肌肥厚為特征，左心室壁受累最常見。我國經(jīng)年齡和性別校正后的肥厚型心肌病患病率約為每10萬人中有80個。不過，作為新上市的創(chuàng)新藥，邁凡妥的價格也不低。第一財經(jīng)記者從中山醫(yī)院方面了解到，瑪伐凱泰小劑量一個月的治療費用約7000元。“目前肥厚型心肌病沒有好的治療藥物，瑪伐凱泰提供了一種新的選擇，但和很多新藥剛上市的情況一樣，創(chuàng)新藥的價格都不低?！币晃恍膬?nèi)科醫(yī)生對第一財經(jīng)記者表示。個人點評：這類藥物目前研究主要用于肥厚梗阻性心肌病，在其他疾病中是否也有獲益需要看后續(xù)的進一步研究結(jié)果，但無論如何，絕對是福音，因為梗阻性心肌病，既往需要外科開刀，內(nèi)科心肌酒精消融，起搏器治療等，但都比較麻煩，需要手術(shù)，同時也沒特效藥物治療，而這個藥物的出現(xiàn)給大家?guī)砹烁Ｒ?，從剛出現(xiàn)，研究，再到臨床上市，確實一路走來不容易。摘錄自第一財經(jīng)

本文內(nèi)容為轉(zhuǎn)載，原文及采訪視頻鏈接：醫(yī)學界采訪視頻及摘要肥厚型梗阻性心肌?。℉OCM）是一種常染色體顯性遺傳為主的心肌病，其主要病變原因是室間隔心肌顯著肥厚造成左室流出道（LVOT）梗阻。以往，外科采取的室間隔心肌切開術(shù)是治療HOCM的“金標準”，患者可從此類手術(shù)中獲得較大的收益，但手術(shù)操作具有一定的困難性，以及手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)的并發(fā)癥嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，一直以來臨床醫(yī)生和需要手術(shù)治療的（HOCM）患者都期待能有更好的選擇。近期，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院心外科魏翔團隊在JACC發(fā)表了首次在肥厚型梗阻性心肌病患者中成功行經(jīng)心尖心臟不停跳室間隔切除術(shù)的經(jīng)驗。論文鏈接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2023.05.052該研究納入了47例12~77歲的肥厚型梗阻性心肌病患者，患者均出現(xiàn)了藥物難治性的致殘癥狀，隨即接受經(jīng)心尖心臟不停跳室間隔切除術(shù)。研究結(jié)果表明，對于肥厚型梗阻性心肌病患者來說，經(jīng)心尖心臟不停跳室間隔切除術(shù)（TA-BSM）是一種安全、有效的微創(chuàng)室間隔減容手術(shù)。與傳統(tǒng)的室間隔切除術(shù)相比，這種新術(shù)式可通過實時評估來指導(dǎo)切除，同時可減少手術(shù)創(chuàng)傷。醫(yī)學界《研究者說》欄目此次有幸邀請到了該研究團隊內(nèi)的方靜教授，與大家共同對此項研究進行多方面的探討。TA-BSM是在心臟不停跳的情況下，使用專業(yè)器械在心超引導(dǎo)下經(jīng)心尖小切口進行室間隔切除術(shù)，不使用體外循環(huán)。請問您和團隊是如何獲得此次研究的靈感的？方靜教授：傳統(tǒng)的室間隔切除術(shù)是非常困難的，不管是我們國家還是在整個北美地區(qū)，每年的手術(shù)量都不到1000例。絕大多數(shù)HOCM患者需要切除的心肌不多，傳統(tǒng)手術(shù)很難在切多和切少之間達到精確的平衡，切多了會有不可挽回的并發(fā)癥，切少了療效又達不到。并且，開胸、體外循環(huán)、心臟停跳等一系列操作對于年老體弱的患者可能無法承受。因此，我們一直在探索更好的解決辦法。2018年，魏翔主任在江邊散步時看到水果商販正在削菠蘿，菠蘿刀從菠蘿中間刺進去，邊旋邊切，利落地將中間多余的果心抽拉了出來。由此魏主任產(chǎn)生了一種靈感，能不能研發(fā)一種類似的器械，從心尖進入心臟切除增厚的室間隔心肌組織，并像切菠蘿一樣將切除的心肌組織帶出體內(nèi)呢？隨后，我們把魏主任這個設(shè)想變成了一個完整的文件，經(jīng)過細致討論后申請了專利，然后開始動物實驗，再進行國家課題的申請，最后走向臨床。目前，外科手術(shù)仍然是治療HOCM的“金標準”，手術(shù)方式也經(jīng)過了不斷地改良，請問此次研究對今后國內(nèi)外治療HOCM患者的手術(shù)方式有何指導(dǎo)意義？方靜教授：傳統(tǒng)的室間隔切除手術(shù)從60年代發(fā)明以來，在切除范圍、切除方式等方面經(jīng)歷了各種各樣的改進。近些年來，隨著胸腔鏡微創(chuàng)、手術(shù)機器人的興起，手術(shù)也變得越來越微創(chuàng)。但上述改進并沒有擺脫需要在心臟停跳、直視下去切除心肌的條件，無法實時評價切除效果的限制無論是對于使用胸腔鏡還是機器人，操作上的困難都是巨大的。此次我們團隊首創(chuàng)的TA-BSM最大的優(yōu)點就是在心臟不停跳的條件下進行手術(shù)。我們可以通過實時彩超的引導(dǎo)，在每次切除心肌之后，對心臟的各個維度（包括血流動力學、壓差、二尖瓣的反流、左室的形態(tài)、臨近結(jié)構(gòu)的改變）進行一個全面綜合的評價，并指導(dǎo)手術(shù)治療。另外，此次改進也讓手術(shù)變得更加微創(chuàng)，手術(shù)切口大小達到了僅五公分左右。這提供了一種適合于絕大多數(shù)條件HOCM患者新的治療方式，研究發(fā)表后，充分地得到了國內(nèi)外同行的普遍認可。這是一項革命性的手術(shù)技術(shù)改進，國際上比較著名的HOCM團隊也即將來我院學習。我們了解到，與傳統(tǒng)的室間隔切除術(shù)相比，TA-BSM可以提供實時評估以指導(dǎo)切除，同時減少手術(shù)創(chuàng)傷，能請您簡單介紹下嗎？還有哪些值得改進的地方？方靜教授：TA-BSM的手術(shù)路徑采用的是大家普遍認可的一種較安全的方式，在左前胸左鎖骨中線第五肋間開大概一個五公分的切口，這個切口并不涉及骨頭，經(jīng)過肋間隙撐開后便可直達心尖，隨后使用我們發(fā)明的手術(shù)器械通過心尖去切除心肌。整個手術(shù)操作，包括對器械使用型號的選擇、對器械的引導(dǎo)定位、對器械切除部位的深度，都是在彩超的實時引導(dǎo)下進行。形態(tài)方面：在傳統(tǒng)手術(shù)中，我們只能夠通過肉眼觀察到凸起的肌肉。但是現(xiàn)在通過現(xiàn)代化的超聲醫(yī)學手段極大的拓展了手術(shù)時的視覺邊界，我們能夠看到的更大范圍、更多維度的心臟。因此，整個操作過程中，我們不僅追求把心臟切到血流動力學達到正常的水平，還要滿足心臟形態(tài)的美觀。功能方面：絕大多數(shù)HOCM患者都會合并二尖瓣反流，這是一種較嚴重的血流動力學紊亂。而通過這種定位定量、精準的靶向室間隔切除切除，可以使96%的患者達到常規(guī)治療手段很難達到的完全的二尖瓣反流的緩解。不過值得改進的地方是，目前臨床上使用的手術(shù)器械是純手動版本，對操作者的穩(wěn)定性要求較高，未來仍需要在器械的電動化和電氣化進行新的創(chuàng)造，進一步增加器械使用和手術(shù)的安全性。TA-BSM更適合哪一類患者人群呢？以及有沒有人群并不適合此類手術(shù)，或者其他的手術(shù)禁忌癥？方靜教授：目前，TA-BSM在我院已開展了350多例，且以每個星期10~15臺的數(shù)據(jù)在增加。絕大多數(shù)的患者都能夠接受這個手術(shù)，年齡最小的八歲，體重最小的25公斤，年齡最大的78歲，手術(shù)之后恢復(fù)的快且好。當然也有不適合此類手術(shù)患者，如體重太小的患者，合并心臟固有疾病如較嚴重的冠心病、三支病變患者，合并固有瓣膜病變?nèi)鐕乐氐亩獍昝摯够颊?，嚴重的肝功能不良患者，疾病已進入失代償期、終末期的患者等。在目前的TA-BSM手術(shù)病例中，您有沒有遇到什么難點？方靜教授：在已開展手術(shù)的350多例患者中，大概有三例患者病情已經(jīng)非常嚴重，心臟功能退化、心臟纖維化嚴重。對于這類患者，在手術(shù)過程當中，器械可能一觸碰到患者心臟就會導(dǎo)致較嚴重的心律失常，甚至是心臟驟停。針對這幾例患者，我們臨時進行了一個股動脈和股靜脈的轉(zhuǎn)流，也就是體外循環(huán)支持，然后再繼續(xù)在心臟不停跳和實時彩超的引導(dǎo)的情況下去完成手術(shù)。還有合并心肌血栓患者，在手術(shù)過程中，器械容易觸碰血栓使其掉落，從而引發(fā)嚴重的栓塞事件。對于此類的絕大多數(shù)患者，我們會通過術(shù)前使用溶栓藥物融掉血栓，經(jīng)彩超與磁共振反復(fù)確認血栓消失后再進行手術(shù)。當碰到反復(fù)溶栓無法溶掉患者，我們則采取不擴大切口的方式，在體外循環(huán)支持下取出血栓。另外，HOCM的梗阻其實是由兩方面的因素造成。一方面是機械性梗阻，這類絕大多數(shù)患者都可以達到一個比較好治療效果。另一方面是心肌收縮過度，其實這類患者的室間隔形態(tài)已經(jīng)非常完美，二尖瓣反流也消失了，室間隔的厚度基本跟正常人接近，甚至更薄一些，但做完手術(shù)后，仍會有比較高的壓差。而對于這類患者，可能就需要通過進一步的藥物治療來輔助，需要一些新型的、靶向的藥物去改善這種術(shù)后仍然存在一定壓差的情況。當然，絕大多數(shù)患者通過手術(shù)，生活質(zhì)量都得到了顯著的改善，這得益于我們醫(yī)院豐富的心臟外科手術(shù)經(jīng)驗以及我院心臟外科非常強大的技術(shù)支持包括體外循環(huán)、心臟彩超、重癥監(jiān)護。最后針對未來的該領(lǐng)域的研究，您及團隊有什么建議或期望嗎？您及團隊認為接下來的重點研究方向應(yīng)該是什么？方靜教授：HOCM是整個醫(yī)學研究包括心臟外科、分子生物學、分子生臟病學、遺傳學研究的一個洼地。不管是臨床研究還是基礎(chǔ)研究，都是處于相對比較空白的狀態(tài)。我們在做這個手術(shù)的過程當中，也在不斷的思考并提出了相當多的科學問題，這些科學問題都有賴于大規(guī)模的臨床試驗去逐步解決。如HOCM引發(fā)的心臟舒張功能不良（即射血分數(shù)保留的心力衰竭），心臟缺乏好的松弛狀態(tài)會導(dǎo)致房顫、左心房大等并發(fā)癥，嚴重甚至會引發(fā)右心功能不良。那么如何解決HOCM患者舒張功能不良呢？這在整個心臟病學都是需要亟待去研究的問題。另外還有肌纖維化，所有的HOCM患者都合并不同程度的纖維化，嚴重者會造成異位心律失常、室速、室顫等后果。而目前一些基礎(chǔ)研究和臨床研究表明，很多患者在經(jīng)歷了血流動力學的改善之后，肌纖維化可能并不會減輕，甚至會進一步的加重。但是目前關(guān)于心肌纖維化的研究仍較少，沒有比較好的藥物或者比較有效的治療方式能夠緩解甚至逆轉(zhuǎn)心肌纖維化。再者就是基因科學，包括基因編輯技術(shù)、基因治療技術(shù)還有待發(fā)展?？傮w來說，HOCM是一種遺傳性的基因突變導(dǎo)致的一種心肌病，那么能不能夠通過一些基因治療的手段進行疾病的治療？是不是能夠產(chǎn)生一種更加微創(chuàng)的治療方式？到目前為止，通過不斷的臨床實踐與研究，我們目前大概提出了將近30個亟待解決的重要的科學問題，這都會在我們未來的論文當中逐一闡述?？偨Y(jié)HOCM影響著約70%的肥厚性心肌病患者，最近的研究數(shù)據(jù)表明，肥厚性心肌病在普通人群中的發(fā)病率估計超過1/500。傳統(tǒng)的室間隔心肌切除術(shù)既要充分消除LVOT阻塞，又要防止醫(yī)源性并發(fā)癥，在技術(shù)上要求很高。而微創(chuàng)經(jīng)心尖室間隔切除術(shù)的器械設(shè)計使得技術(shù)水平更可控，不需心臟停跳確實避免了體外循環(huán)自身或者與術(shù)者經(jīng)驗缺乏帶來的風險，使得室間隔切除術(shù)更廣泛的推廣成為了可能。相較于美國幾十萬的肥心病人群，這一點對于中國幾百萬的肥心病人群的意義更為重大，它可能使更廣大的患者盡早獲得水平更均質(zhì)的外科治療。

肥厚型心肌病是以心肌肥厚為特征。根據(jù)左心室流出道有無梗阻可分為梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病。本病大多在30～40歲出現(xiàn)癥狀，隨著年齡增長，癥狀更加明顯，主要癥狀有呼吸困難，勞力性呼吸困難，嚴重呈端坐呼吸或陣發(fā)性夜間呼吸困難。肥厚型心肌病發(fā)展緩慢，預(yù)后較好，但由于心律失常，可致猝死，生活上應(yīng)注意避免過勞。此病例是典型的肥厚梗阻性心肌病。治療前患者男，年齡73歲，因“胸悶伴心前區(qū)疼痛10天”入院，患者10天前起無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶。伴心前區(qū)疼痛，呈陣發(fā)性刺痛，持續(xù)約20分鐘，無肩背及其他部位放射痛，于當?shù)蒯t(yī)院行冠脈CTA檢查提示:冠心病給予對癥治療，癥狀緩解不佳。來我院心超檢查提示肥厚性心肌病，手術(shù)指征明確。治療中手術(shù)采用全身麻醉、低溫體外循環(huán)，胸骨正中切口，常規(guī)建立體外循環(huán)，經(jīng)主動脈根部灌注心臟停搏液，右上肺靜脈放置左心引流管。心停滿意，切開右心房、房間隔，在主動脈瓣葉交界上方約5mm切開主動脈根部約半周，探查如上，在右冠竇底部中點與左冠竇底部中點之間，以彎刀片向心尖縱行切開室間隔肥厚肌束約20x10mm，切除左室假腱索，經(jīng)心尖切開暴露左室流出道，彎刀聯(lián)合剪刀自心尖向主動脈處環(huán)形切開增厚心肌，保留乳頭肌及腱索，2-0滑線帶毛氈片三明治縫法閉合心尖切口。??治療后治療后15天治療后15天患者左室流出道回復(fù)通暢，恢復(fù)順利，正常出院。

克利夫蘭診所心血管中心14年的隨訪數(shù)據(jù)（超過2200名患者）表明，肥厚梗阻型心肌?。℉OCM）的患者早期接受外科手術(shù)與較晚接受手術(shù)相比，生存率明顯提高。原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/JAHA.120.016210