黑色素瘤

一項卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療進展期黏膜黑色素瘤的臨床研究（JournalforImmunoTherapyofCancer雜志，最新IF=10.3）腫瘤科鄒征云教授團隊（第一作者趙蓮君）完成了一項卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（簡稱“雙艾”方案）治療進展期黏膜黑色素瘤的臨床研究，研究發(fā)現“雙艾”方案用于進展期黏膜黑色素瘤療效可靠、安全性可控。在入組了50%經治患者的情況下，確認的客觀緩解率（ORR）為42.9%，疾病控制率（DCR）為82.1%，，中位無進展生存期（PFS）為8.05個月，中位總生存期（OS）為14.19個月，其中初治患者的中位PFS為11.89個月。此外，研究團隊通過測序技術首次揭示了腫瘤突變負荷高（TMB-H）及高T細胞受體（TCR）多樣性與黏膜黑色素瘤免疫治療療效之間的相關性，這一發(fā)現為優(yōu)化進展期黏膜黑色素瘤患者的治療策略提供了更多的選擇。“雙艾”方案在進展期黏膜黑色素瘤患者中的抗腫瘤療效PubMed鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38908858/

雙免疫治療（LAG-3+PD-1）治療晚期皮膚/肢端型黑色素瘤臨床研究患者招募LAG3聯合pd1免疫治療用于黑色素瘤已經獲批，百時美施貴寶同靶點藥物Opdualag臨床試驗結果：PFS10.1個月；ORR43%，已于2022年3月18日在美國獲批上市。?本研究以下4類患者均可入組：1、初治的皮膚黑色素瘤或者肢端黑色素瘤；2、既往接受過化療/小分子靶向/免疫藥物（非PD-1/PD-L1類）治療后進展3、若既往接受過PD-1/PD-L1治療，需結束治療約6個月4、無合并腦轉、肝轉；?

1例（60歲）陰道黑色素瘤術后免化療后進展（腦、肺/5D放療等）以局部治療為先導-TOMO放療-來自-荊州劉某某（HL），女，60歲（出生時間：1963-07-02），荊州人放射外科生物學基礎PET／CT在放射治療計劃（RTP）中的應用1例（58歲）轉移性（肺、胸膜、肝、骨等M）外陰黑色素瘤深部熱療+多模態(tài)圖像融合TOMO同步放化療1例黏膜型黑色素瘤（PT3N0MO/陰道/女/66歲）病例報告并文獻復習1例陰道惡性黑色素瘤/惡黑頭皮轉移（BED=150Gy）并反應性皮膚毛細血管增生癥-TOMO放療熱療與放射生物學/熱療與放療5D放療-4DCT定位（模擬定位）+PET/CTORPET/MR功能影像（多模態(tài)影像圖像融合）替莫唑胺（temozolomide，TMZ）高壓氧（HBO）與放射性腦損傷（RIBI）-20次為1療程達拉非尼膠囊-BRAFV600突變陽性-說明書恩沃利單抗/恩維達（PD-L1）說明書貝伐單抗（BEV）應用指南1例（女/75歲）晚期乳腺癌-綜合治療后多發(fā)轉移胸壁復發(fā)（5.4cm）-TOMO放療-來自長沙病史特點：1.陰道中段惡性黑色素瘤術后分期（PT1N0MO），術后不到半年就遠處轉移。2.基因檢測為野生型（常見驅動基因陰性），PD-I檢測表達50%±3.免疫治療（可瑞達/K藥）引起：免疫性甲減，免疫性腸炎，免疫性心肌炎等，但腫瘤進展迅速（腦、肺、胸骨、盆腔淋巴結等多發(fā)轉移/M）4.化療（替莫唑胺，達卡巴嗪，順鉑，白紫等），抗血管生成治療（安羅替尼）我們的治療方案：TOMO放療（頭部立體定向放療+肺部5D放療）+同步化療（TMZ）+抗血管生成及放療性腦損傷（BEV）+深部熱療+免疫治療（PD-L1）+HBO放療定位（2024-03-18）：先按普通TMI定位（5mm層厚），再肺部行4DCT定位放療前PET/CT（2024-03-19/W2）：報告：病變：PET/CT與CTsim圖像融合（其中頭部病灶參考武漢協和醫(yī)院2024-01-17顱腦增強云膠片）下靶區(qū)勾畫：放療靶區(qū)及劑量：1.HP-WBRT:CTV45Gy/25F,轉移灶95%PGTV（GTV外擴3mm，遇解剖邊界手動修改）Dt80Gy/25F（BED=106Gy）2.肺部轉移灶（5D放療）：95%PGTVDt60Gy/20F（BED=78Gy,轉移灶最大徑＜3cm）3.盆腔轉移淋巴結：95%PGTVDt50Gy/20F（BED=62.5Gy）計劃展示：

Spitz樣腫瘤是一組由梭形細胞和（或）上皮樣細胞組成的黑素細胞腫瘤疾病譜。世界衛(wèi)生組織（WHO）將其分為良性Spitz痣（Spitznevi，SN）、惡性潛能未定的不典型Spitz腫瘤（atypicalSpitztumor，AST）和惡性Spitz痣樣黑素瘤（spitzoidmelanoma，SM）。一?Spitz痣Spitz痣又叫良性幼年黑素瘤，于1948年由SophieSpitz首先描述，其通常在兒童和少年時期出現，女性與男性患者的比例大約為3∶1。?1臨床表現Spitz痣常發(fā)生在頭頸部，臨床上多表現為粉紅色、紅色或棕色半球狀外觀，頂端可出現鱗屑、結痂，外觀與多種皮膚腫瘤相似，臨床上易被誤診為化膿性肉芽腫、尋常疣或附屬器腫瘤等，臨床診斷準確率不足60％。2皮膚鏡表現Spitz痣的皮膚鏡結構模式主要為以下六種：血管模式（粉紅色均質）、球狀模式、星爆狀模式、網狀模式、不典型模式和色素性均質模式。其中，典型的皮膚鏡模式為星爆狀模式，表現為圍繞病變周邊規(guī)則或不規(guī)則排列的條紋。Spitz痣在不同的階段具有不同的皮膚鏡模式，其皮膚鏡表現也可隨年齡和解剖部位的不同而有一定差異，其臨床表現及皮膚鏡下表現異質性較大，因此，典型皮膚鏡模式容易診斷，而不典型模式Spitz痣患者的臨床表現易造成誤診。3.組織病理Spitz痣常見表皮角化過度，棘層肥厚，表皮突增生延長，有時可見假上皮瘤樣或乳頭瘤樣增生。Spitz痣的痣細胞表現為梭形或上皮樣細胞巢，細胞質豐富，核單形，核仁均勻，巢的大小和形狀相似，通常是從表皮到真皮網狀層呈現雨滴樣垂直生長，真皮成分一般隨著下降而成熟，細胞巢和黑色素細胞變小。?4?鑒別診斷惡性黑素瘤細胞也可出現上皮樣或呈梭形，但具有細胞異形、有病理性核分裂象及高增殖指數的特點，而Spitz痣病理性核分裂象罕見。在Spitz痣中，痣細胞分布密度明顯低于黑素瘤，核質比也較低。而在所有組織病理特征中，病變組織的細胞學特點是診斷Spitz痣的主要因素，必要時可結合病史、年齡、發(fā)病部位、皮損特點、有無手術和創(chuàng)傷史以及免疫組化特征等。?一般來說，相對于惡性黑素瘤，Spitz痣皮損較小，直徑常<6mm。組織病理上病變兩側邊緣和與之相鄰的表皮境界清楚，即病變兩側表皮增生和痣細胞巢同時出現或同時消失。對于高齡患者，病程一般較長，如果是近期突然出現，應考慮惡性黑素瘤，當患者發(fā)病年齡較小時優(yōu)先考慮為Spitz痣。二惡性潛能未定的不典型Spitz腫瘤1臨床表現AST通常表現為粉紅色至黑褐色的丘疹，呈半球形隆起，結節(jié)狀或息肉狀，直徑可大于1cm，較少形成潰瘍。2?組織病理AST缺乏一定的對稱性，由上皮樣細胞、梭形細胞或兩者混合組成，呈膨脹性生長方式。細胞內色素較少，有中等至重度細胞異型性，核分裂象常見(每平方毫米2～6個細胞)，可見非典型核分裂象，缺乏成熟現象。向真皮深層及皮下組織浸潤性生長，Kamino小體較少存在。AST既可呈表皮增生、真皮表皮交界處痣細胞巢、細胞巢周邊裂隙形成等良性Spitz痣的形態(tài)學特征，也會出現與惡性黑色素瘤重疊的形態(tài)特征，包括有邊界不清、形態(tài)不對稱、核顯著異型性、潰瘍形成、缺乏成熟現象、真皮深層核分裂象等。目前，對AST的病理診斷仍缺乏明確的組織病理學標準，需綜合判斷才能做出診斷。3.免疫組化及分子診斷免疫組化在AST中的應用尚未得到廣泛報道，聯合檢測p16、HMB-45和Ki-67，有助于鑒別Spitz痣、AST和Spitz樣惡性黑色素瘤。Spitz痣通常伴有p16的表達，不表達HMB-45，Ki-67增殖指數較低;Spitz樣惡性黑色素瘤可出現p16表達缺失，少數表達HMB-45，Ki-67增殖指數高;AST的增殖指數可認為位于Spitz痣和Spitz樣惡性黑色素瘤之間。p16在伴9p21純合性缺失的AST中不表達，在伴9p21雜合性缺失的AST中陽性率約66.7%。目前Spitz腫瘤可分為3種分子類型:?(1)HＲAS基因突變;?(2)BAP1基因缺失(常伴有BＲAF激活);?(3)激酶融合。4鑒別診斷4.1?Spitz痣好發(fā)于兒童和青少年，常見于下肢和軀干，女性多于男性，典型表現為境界清楚的丘疹或結節(jié)，形態(tài)較對稱。鏡下可見表皮棘層增厚、痣細胞巢形成，從表皮真皮交界處向下至真皮深層，痣細胞逐漸成熟，痣細胞巢逐漸變小。表皮內可見Kamino小體形成，位于表皮真皮交界處痣細胞巢內常有裂隙形成，痣細胞缺乏異型性和核分裂象。細胞核Ki-67增殖指數較低，通常＜2%。比較基因組雜交研究顯示，大多數Spitz痣不伴有染色體畸變，位于染色體11p上的HAＲS基因突變比較常見。4.2Spitz樣惡性黑色素瘤好發(fā)于老年患者，病變較大，形態(tài)不對稱。鏡下缺乏巢狀結構，表皮內可見廣泛的Paget樣擴散，缺乏成熟現象。細胞高度異型性，核分裂象多見，核仁大而明顯，可形成潰瘍及腫瘤性壞死。瘤細胞常HMB-45強陽性，Ki-67增殖指數較高，通常＞10%。4.3細胞性藍痣常呈啞鈴狀，由短梭形細胞組成，亦可見上皮樣細胞，與AST相似。但細胞性藍痣位于真皮層，不侵犯表皮，常累及皮下組織，均與AST不同。此外細胞性藍痣很少出現染色體畸變，亦與AST不同。5治療及預后Spitz樣腫瘤不同分型的治療方案也不相同。年齡是一個重要的參考因素。兒童的Spitz樣腫瘤良性居多，若手術切除存在麻醉風險且難以預測美學效果，因此對于＜12歲，皮損直徑＜1cm且皮膚鏡表現為星爆型Spitz樣腫瘤的兒童，建議定期進行臨床和皮膚鏡隨訪，前2～3年每6個月隨訪1次，以后每年隨訪1次，如果沒有非典型特征，可不必手術切除。年齡≥12歲的Spitz樣腫瘤患者12歲以下出現不典型病變，如直徑＞1cm、結節(jié)、潰瘍、快速生長等，均應考慮手術切除。組織病理診斷為SN的患者，手術向外擴展1～2mm。SM的治療則應遵循傳統(tǒng)黑素瘤診療指南進行。對AST的治療則缺乏共識，一些學者建議手術范圍應沿腫物邊緣向外擴大1cm，術后可通過臨床復診和定期淋巴結超聲檢查（必要時超聲斷層掃描引導的細針穿刺活檢細胞學檢查）來隨訪。AST預后較好，即使伴有淋巴結轉移，也較少發(fā)生遠處播散，死亡更為罕見。AST發(fā)生前哨淋巴結轉移并不罕見，但發(fā)生廣泛轉移卻非常罕見，因此不建議AST患者行前哨淋巴結活檢。參考文獻：[1]周念,夭志剛,舒虹.Spitz痣[J].臨床皮膚科雜志,2023,52(11):645+643-644.[2]李玉潔,黃亮亮,李恒等.皮膚非典型Spitz腫瘤1例[J].臨床與實驗病理學雜志,2020,36(03):368-369.[3]尹曉雅,李藝鵬,孟如松等.Spitz痣一例及Spitz樣腫瘤文獻復習[J].實用皮膚病學雜志,2022,15(03):190-192.

皮膚惡性黑素瘤（MM）是一種常見的來源于神經嵴黑素細胞的腫瘤，好發(fā)于頭頸部、軀干和四肢，也可見于指甲、生殖器或黏膜等特殊部位，早期診斷對于黑素瘤的預后至關重要。由于皮膚解剖結構和接受日光照射強度的差異，不同部位的黑素瘤在皮損形態(tài)、組織病理等方面也各不相同。皮膚鏡作為一種經典的無創(chuàng)檢查手段，有助于分辨活體皮膚的精細結構，與裸眼檢查相比，顯著提高了診斷的準確率。一般來說，惡性黑素瘤在皮膚鏡下可呈現出不典型色素網、不規(guī)則點和球、不典型血管模式、不規(guī)則條紋、污斑以及藍白幕等共性特征，此外，不同類型的黑素瘤往往還具有自己獨特的表現模式。識別不同身體部位黑素瘤的皮膚鏡特征性表現，對日常臨床工作中皮膚腫瘤的早期篩查和鑒別診斷大有裨益。頭頸部黑素瘤惡性雀斑樣痣（LM）和惡性雀斑樣痣型黑素瘤（LMM）是頭頸部區(qū)域最常見的黑素瘤亞型，其中LM是相對早期的原位黑素瘤，LMM是更晚期的侵襲性黑素瘤，好發(fā)于女性的臉頰、面中部，以及男性的頭皮、耳軟骨和頸部，與慢性日光損傷密切相關，在所有黑素瘤中約占4%~15%。圖1：面部LM的皮膚鏡表現皮膚鏡下，LM/LMM最主要的鑒別要點在于是否存在以毛囊為中心的特定色素模式。由于面部廣泛存在的毛囊、汗腺等附屬器開口中斷了彌漫性色素沉著，故而形成了與身體其他部位經典色素網絡相反的不規(guī)則結構，即假性色素網。有研究發(fā)現，惡性雀斑樣痣存在與疾病進展相關的、按順序出現的特征性皮膚鏡表現，并因此提出了「LM進展模型」：在初始階段可觀察到毛囊開口周圍圓形、半圓形的灰黑色不對稱色素沉著；隨后出現毛囊周圍青灰色點和小球狀結構（環(huán)狀顆粒狀模式）；再然后毛囊間區(qū)域形成菱形結構；最后出現毛發(fā)消失的深色均質結構。該模型診斷LM的敏感性和特異性分別可達到89%和96%。此外，Pralong等學者還提出了LM的其他皮膚鏡診斷標準，包括：⑴「靶標樣模式」；⑵皮膚鏡下深色結構；⑶紅色菱形結構；⑷血管網絡密度增加。其中后兩個血管模式對診斷罕見的低色素性黑素瘤更有價值。鑒別診斷方面，脂溢性角化、日光性雀斑樣痣等面部良性色素性病變在皮膚鏡下通常表現為指紋模式、蟲蝕狀邊緣、邊界清晰以及粟粒樣囊腫；也有研究提出通過識別這些良性特征來反向診斷LM。頭皮黑素瘤頭皮上的黑素瘤在禿頂和慢性光損傷的老年男性中更常見，皮膚鏡下薄頭皮黑素瘤常見不典型色素網、假性色素網、不規(guī)則色素斑點等模式，還可能出現「7分列表法」中所涉及的任意黑素瘤特征表現（不典型色素網、藍白幕、不典型血管模式；不規(guī)則條紋、不規(guī)則污斑、不規(guī)則點或小球、退行性結構）。對于頭皮結節(jié)性黑素瘤（NM）等厚黑素瘤，可引入「藍黑法則」用于提高皮膚鏡診斷NM的準確性：即藍色和/或黑色區(qū)域應累及皮損表面至少10%的面積，藍色反映真皮色素而黑色體現表皮色素；該規(guī)則尤其適用于與基底細胞癌、鱗狀細胞癌、血管瘤、藍痣和脂溢性角化等疾病的鑒別診斷。NM還需要對血管模式進行仔細評估，因為乳紅色結構和不典型血管模式是惡性黑素瘤相關的最常見特征。圖2：色素性NM中的藍黑法則軀干黑素瘤淺表擴散性黑素瘤（SSM）是軀干部位最常見的黑素瘤亞型，其患病率男性高于女性，且多攜帶BRAFV600E基因突變。SSM在皮膚鏡下常見不規(guī)則條紋、非對稱性色沉和多色模式，上背部的特征表現為退行性結構和有光澤的白線結構，腹部可見負性色素網絡。圖3：非色沉性NM中的非典型血管模式NM在黑素瘤中約占12%~30%，也可出現于軀干。對于色素沉著性NM，藍黑法則仍然是主要的診斷線索，皮膚鏡下可呈藍黑色、不規(guī)則點和小球、晶狀體結構和多形性血管，潰瘍也是常見表現；在色素減退的粉紅色NM中，血管模式是最重要的皮膚鏡診斷標準，包括中央血管、發(fā)夾樣血管、乳紅色結構、多種深淺不一的粉色以及點狀/線狀不規(guī)則血管；腫瘤的厚度可能對皮膚鏡下血管模式產生顯著影響。甲黑素瘤甲黑素瘤常見于拇指和大腳趾，臨床上可表現為黑色不規(guī)則甲縱帶或甲床潰瘍性結節(jié)。在使用甲鏡檢查時，應重點評估以下特征：⑴帶狀顏色：可為灰色到棕色、黑色不等；⑵縱向條帶：可分為顏色、粗細相同，彼此平行的規(guī)則模式以及寬度、間隙不等、突然斷開、相互交叉的不規(guī)則模式；⑶甲皺襞和周圍皮膚色素沉著，即哈欽森（Hutchinson）現象；⑷存在直徑<0.1毫米的棕黑色顆粒/小球；⑸甲板營養(yǎng)不良。在成人中，出現棕色背景上的不規(guī)則甲縱帶、哈欽森征、條帶寬度超過甲床的2/3往往提示惡性腫瘤；而在兒童中甲色素沉著則不具有診斷價值。圖4：甲黑素瘤的甲鏡檢查黏膜黑素瘤黏膜黑素瘤可發(fā)生于唇部、口腔、鼻竇、生殖器、肛門直腸和結膜等部位，約占所有黑素瘤的1.4%，臨床上多表現為孤立、無癥狀的棕黑色斑疹，起病隱匿，往往診斷時已進入晚期因而預后不良。皮膚鏡下的特征表現為藍色、灰色或白色共存的無結構性多色模式，也可呈現不規(guī)則點和小球、藍白幕、不規(guī)則血管、乳紅色結構等表現。結膜黑素瘤的主要特征為不規(guī)則分布的深棕色、黑色和灰色色素沉著，可匯合成無結構模式；與良性病變相比，其皮膚鏡下形態(tài)和顏色更多樣化，色沉也更深。圖5：黏膜黑素瘤的臨床及皮膚鏡表現肢端黑素瘤肢端黑素瘤（AM）是位于手掌、足底等四肢無毛皮膚的病變，也是亞洲人群中最常見的黑素瘤類型，典型的皮膚鏡特征包括皮嵴平行模式（PRP）和不規(guī)則彌漫性色素沉著。值得一提地是，在掌跖部位角質層下出血、Laugier-Hunziker綜合征、藥物誘導的肢端色素沉著等良性病變中也可見到皮嵴平行模式。而在侵襲性AM中，有時也可出現一些如皮溝平行模式、纖維樣結構、晶格樣結構等良性病變的表現，但通常僅局限于皮損的一小部分；并且，AM中的纖維樣模式往往表現為粗細、顏色、形狀各異的纖維不對稱和不規(guī)則排列，還可出現非典型血管模式、藍白幕、潰瘍等其他皮膚鏡特征。近期有研究提出一種名為BRAAFF的皮膚鏡評分系統(tǒng)，包含4個陽性和2個陰性預測因子：不規(guī)則污斑（+1）、PRP（+3）、結構不對稱（+1）、顏色不對稱（+1）、存在皮溝平行模式（-1）、纖維樣模式（-1）。總分≥1分則考慮診斷為AM，敏感性和特異性分別為93%和87%。圖6：肢端黑素瘤的皮膚鏡特征小結不同身體部位的皮膚惡性黑素瘤有著不同的皮膚鏡特征表現，熟悉這些特異性皮損模式有助于提高黑素瘤的診斷準確性，減少漏診、誤診率，從而改善患者預后。

??神經元特異性烯醇化酶（NSE）是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酶。有時會有人拿著NSE升高的結果問是否得了腫瘤？答案是不一定。????首先，需要確定或排除腫瘤。NSE是神經內分泌腫瘤的特異性標志，升高常見于小細胞肺癌、神經母細胞瘤、神經內分泌細胞瘤和甲狀腺髓樣癌，多為明顯升高；也可見于非小細胞肺癌、黑色素瘤、精原細胞瘤、腎細胞癌，Merkel細胞瘤、類癌、無性細胞瘤和未成熟畸胎瘤、惡性嗜鉻細胞瘤等。需要與其他腫瘤標志物聯合，并行胃腸鏡、胸腹盆CT或核磁共振等相關檢查，活檢病理確定，必要時PETCT檢查；????其次，一些非腫瘤情況也可引起NSE升高，如顱腦損傷（出血、缺血、感染、損傷等）、克雅氏病、格林-巴利綜合征、心肺復蘇、塵肺病、肺隔離癥、肺結核、病毒感染等；????另外，檢驗誤差也可能出現，如血液標本放置時間過長。可見，NSE升高不一定是腫瘤，但異常升高明顯則腫瘤可能性大，需要具體分析。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。