泌尿系腫瘤

同濟醫(yī)院楊春光教授領銜6家知名醫(yī)院，建立了國內最大的臍尿管癌數(shù)據(jù)庫，對臍尿管癌的治療方式和預后進行了一項多中心回顧性臨床研究。研究顯示：擴大的膀胱部分切除術（EPC）和膀胱全切術（RC）C治療臍尿管癌預后相似；對于早期患者，雙側盆腔淋巴結清掃術不是必需的；術后輔助化療可顯著降低復發(fā)率，聯(lián)合治療可提供更好的生存結局；CA724可以在早期預測腫瘤復發(fā)或轉移。參考文獻：KeC,XuL,WangM,WangY,ZhouQ,ChenJ,WangZ,WangS,HuZ,YangC.UrolOncol.2022Oct22;S1078-1439(22)00342-8.

尿路上皮癌主要包括腎盂癌，輸尿管癌和膀胱癌。目前的外科技術發(fā)展到一定階段，手術已經(jīng)是很常規(guī)的操作，具有一定經(jīng)驗的外科醫(yī)生都可以順利的開展尿路上皮癌的手術。對于尿路上皮癌患者，手術治療很重要。但是，有些患者雖然手術很成功，但術后腫瘤復發(fā)或轉移，仍然影響預期壽命和生活質量。因此，單純手術對部分患者往往是不夠的，往往還需要輔助藥物治療，比如說化療和免疫治療，尤其是免疫治療。近年來的研究表明，免疫治療可以減少腫瘤復發(fā)，延長患者的壽命。今天下午，和平頂山以及許昌的各位同道交流，探討尿路上皮癌的免疫治療、并發(fā)癥的處理。相信在未來的臨床實踐中，通過采取手術、化療和免疫治療的綜合治療，可以讓患者活得更久，活得更好！

泌尿腫瘤患者出院注意事項術后復查?申請?zhí)亻T本文導讀：1.?申請門診特殊疾病流程2.?膀胱腫瘤電切術后3.?腎臟腫瘤術后4.?腎上腺腫瘤術后5.?前列腺腫瘤術后6.?膀胱腫瘤根治全切術后7.?輸尿管腫瘤、腎盂腫瘤根治術后01申請門特流程（1）適用范圍：惡性腫瘤術后門診復診，檢查、用藥、治療費用可報銷絕大部分。（2）門診申請：微信掛號，門診就診，安宇副主任，周五上午，門診二樓外科11診斷室；（3）準備四樣材料：①“出院病情診斷證明書”紙質版（出院結賬時蓋紅章）②“病檢報告”紙質版（出院時住院部打印或門診五樓病理科打?。坶T診開具病情證明書和就診記錄（門診一樓大廳蓋紅章）④身份證、醫(yī)?？ǎ唬?）流程：①市醫(yī)保：安醫(yī)生門診電腦申請→三住一樓市醫(yī)保窗口1/2/3審核通過→交預交金→返回安醫(yī)生門診開藥開檢查→門特窗口計費（無需繳費了）拿藥做檢查；②省醫(yī)保：安醫(yī)生門診電腦申請→門診一樓省醫(yī)保窗口18審核通過→返回安醫(yī)生門診開藥開檢查→門特窗口計費（無需繳費了）拿藥做檢查；③外地醫(yī)保：回當?shù)蒯t(yī)保部門領取“申請單”紙質版→安醫(yī)生門診填寫→回當?shù)蒯t(yī)審批（藥物或檢查可否報銷？報銷比例？申請周期？門特時效？等政策請詳詢當?shù)蒯t(yī)保部門）→安醫(yī)生門診開藥開檢查→拿藥做檢查；→憑發(fā)票回當?shù)蒯t(yī)保報銷；（注意：具體政策咨詢門診一樓異地醫(yī)保窗口或當?shù)蒯t(yī)保部門）02膀胱腫瘤電切術后（1）出院時打印和復印出院病情證書和病檢報告，復診時攜帶；（2）拔除尿管：術后5-7天，于家住附近的社區(qū)醫(yī)院拔除尿管；（3）申請門特；出院后兩周內完成；（4）門診膀胱灌注：①卡介苗灌注：整個周期費用：5萬左右；省市醫(yī)保報銷約90%；異地醫(yī)保詳詢當?shù)卣?；灌注方案：a.早期灌注：每周1次，共6次，每兩周1次共3次；b.持續(xù)灌注：每月1次，,共10次；②化療藥物灌注：整個周期費用：吡柔比星、吉西他濱、洛鉑2萬左右；省市醫(yī)保報銷約90%；異地醫(yī)保詳詢當?shù)卣?；灌注方案：a.早期灌注：每周1次，共12次；b.持續(xù)灌注：每月1次，共12次；③灌注時間地點：時間：每周三、周五上午9-12點；地點：一住一樓膀胱鏡室；也可以開藥后會當?shù)蒯t(yī)院灌注；注意：灌注前先到膀胱鏡室預約，加微信群，查核酸，辦腕帶④灌注后保留藥物40分鐘后排尿；⑤不良反應：尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，血尿，尿路感染，附睪炎，全身感冒樣不適。不同病人反應不一樣，大多數(shù)病人沒有不適。如出現(xiàn)不良反應時，可暫停灌注治療，休息1-2周，增加飲水，口服止痛、抗生素待不良反應消除后繼續(xù)灌注治療。建議：于灌注前1天，灌注當天，灌注后1天，連續(xù)口服三天抗生素可以緩解灌注不適。（5）復查：術后每三個月復查泌尿系彩超和膀胱鏡，每半年復查盆腔增強CT，持續(xù)到灌注結束。（6）全休2周，注意休息，營養(yǎng)飲食。術后1月，恢復正常工作生活；03腎臟腫瘤部分、根治術后（1）出院時打印和復印出院病情證書和病檢報告，復診時攜帶；（2）申請門特；僅惡性腫瘤需要申請，如為良性腫瘤無需申請門特；出院后兩周內完成；（3）術后14天拆線（社區(qū)醫(yī)院），術后3月免疫治療，注射干擾素或胸腺肽，每周兩次（工作日），省醫(yī)院分門診（下圖）或社區(qū)醫(yī)院注射；（4）術后第3、12月復查全腹增強CT、血常規(guī)、肝腎功生化，胸部平片或CT，以后一年復查一次，持續(xù)三年。（5）腎部分術后臥床休息2周，腎腫瘤根治術后活動不受限制；全休1月，注意休息，營養(yǎng)飲食。術后2月，恢復正常工作04腎上腺腫瘤術后（1）良性疾病無需申請門特；（2）出院時打印和復印出院病情證書和病檢報告，復診時攜帶；（3）每天記錄術后血壓，照照片；（4）術后14天拆線（社區(qū)醫(yī)院）；（5）術后2周，內分泌科門診復診（微信掛號），就診時請攜帶術前術后全部資料。（6）術后第3、12月泌尿外科就診（微信掛號），安宇，復查全腹CT。（7）全休2周，注意休息，營養(yǎng)飲食。術后1月，恢復正常工作生活；05前列腺腫瘤根治術后（1）出院時打印和復印出院病情證書和病檢報告，復診時攜帶；（2）申請門特；出院后兩周內完成；（3）尿管：妥善固定保護；2%鹽水清洗尿道口每日兩次（1分鐘），2%鹽水沖每日洗尿管一次；術后14天拆線（社區(qū)醫(yī)院），術后3-4周，回醫(yī)院拔除尿管，同時準備成人紙尿褲；拔除尿管后開始提肛訓練，早晚各50-100次，肛門加緊2秒放松1秒（反復）。（4）是否輔助內分泌治療（詳詢醫(yī)生）；（5）術后第6-8周，復查PSA，以后每3月復查PSA；（6）術后第6、12月復查盆腔MRI、ECT骨掃描、PSA、血常規(guī)、肝腎功生化，胸部平片或CT；以后一年復查一次，持續(xù)三年。（7）全休1月，注意休息，營養(yǎng)飲食。術后2月，恢復正常工作生活；06膀胱腫瘤根治全切術后（1）出院時打印和復印出院病情證書和病檢報告，復診時攜帶；（2）申請門特；出院后兩周內完成；（3）造口護理：定期（7天左右）更換底盤及造口袋；每周以食指（可帶塑料薄膜手套）伸入造口擴展半分鐘；造口乳頭水腫出血，以2%鹽水清洗每日兩次（1分鐘）；（4）術后14天拆線（社區(qū)醫(yī)院）；固定保護好支架管，術后3-4周，回醫(yī)院拔除支架管；（5）術后第3、12月復查全腹部增強CT、血常規(guī)、肝腎功生化，胸部平片或CT；以后一年復查一次，持續(xù)三年。（6）全休1月，注意休息，營養(yǎng)飲食。術后2月，恢復正常工作生活；07輸尿管腫瘤、腎盂腫瘤根治術后（1）出院時打印和復印出院病情證書和病檢報告，復診時攜帶；（2）申請門特；出院后兩周內完成；（2）術后14天拆線和拔除尿管（社區(qū)醫(yī)院）；（3）門診膀胱灌注：同“2.膀胱腫瘤電切術后”；（4）術后每三個月復查泌尿系彩超和膀胱鏡，術后半年復查全腹部增強CT，以后一年復查一次，持續(xù)三年；（5）全休1月，注意休息，營養(yǎng)飲食。術后2月，恢復正常工作生活；四川省人民醫(yī)院泌尿外科醫(yī)學博士安宇2022.06更新

器官整體切除，被稱為“根治術”，是手術治療前列腺癌、腎癌、膀胱癌等泌尿系腫瘤的常用方法。但是，器官切除會造成患者肉體殘缺、功能衰退及心理創(chuàng)傷；而且，器官切除是否有利于根除腫瘤仍存在爭議。謀定而后動，器官保留理論的開拓者根治腫瘤和保留器官，是泌尿系腫瘤患者的主要訴求；控制腫瘤同時保護器官功能，是泌尿外科探索的重要方向。器官整體切術后，很多瘤患者仍然出現(xiàn)了致死性遠處轉移。最新研究顯示，臨床診斷的早期腫瘤，部分已經(jīng)出現(xiàn)了隱匿性的遠處轉移，說明器官整體切除難以減少術后的遠處轉移。近年來，同濟醫(yī)院楊春光教授攜團隊深度分析國內外臨床數(shù)據(jù)庫，并篩選部分患者先行先試，首次系統(tǒng)探索了泌尿系腫瘤患者的器官保留和功能保護，創(chuàng)造性的提出了“腫瘤依賴而非器官依賴（Origindependentbutorganindependentnatureofcancer）”的器官保留理論，為泌尿系腫瘤患者的器官保留和功能保護提供了理論基礎，完善了技術路線。厚積而薄發(fā)，器官保留方案的革新者孤獨腎腎癌，血液透析不是終點http://pirinnaturalssoapandspa.com/neirong/wenzhang/9388751661.html肌層浸潤性膀胱癌，全膀胱切除不是唯一選擇http://pirinnaturalssoapandspa.com/neirong/wenzhang/9388776873.html前列腺癌手術，保留前列腺才是最大化的功能保護http://pirinnaturalssoapandspa.com/neirong/wenzhang/9388751673.html妙手而仁心，器官保留手術的推動者“保留器官才是最大化的功能保護”。“促進患者健康就是最大的醫(yī)德”。為了讓更多泌尿系腫瘤患者免受器官切除之苦，同濟醫(yī)院楊春光教授熱心器官保留手術的推廣，在學術會議中毫無保留的分享研究數(shù)據(jù)，在研究生課堂上傾情講授器官保留的理論方法，在網(wǎng)絡平臺上向患者介紹最新研究進展和自己的實踐經(jīng)驗。作為我國泌尿系腫瘤器官保留手術的先行者、開拓者、革新者、推動者，楊春光教授攜同道奮力前行，正將“參考答案”轉化為“標準答案”，以造福廣大患者，提升我國泌尿系腫瘤的綜合治療水平！

以順鉑為基礎的化療是轉移性尿路上皮癌(mUC)的標準一線治療方案，有效率高。但仍有較高的復發(fā)風險，另外，30%~50%的尿路上皮癌(UC)患者可能因各種原因而無法接受順鉑治療。10%～15%的肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（MIBC）患者在確診時已出現(xiàn)轉移，MIBC行根治性膀胱切除術后，高達50%的患者會出現(xiàn)轉移。膀胱癌一旦侵犯到膀胱外，無論采取何種治療，不管是否有效，90%的患者將在5年內死于膀胱癌。局部晚期上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者術后輔助化療可以改善生存。以順鉑為基礎的新輔助化療NAC）在RC（根治術）中可獲得30%~40%的pCR（完全緩解），延長了MIBC患者的總體生存期(OS)。與單純RC手術相比，NAC的5年OS獲益為5%~8%。轉移性尿路上皮癌(mUC)患者體能狀況欠佳和有內臟器官(如肺、肝臟、骨)轉移與生存時間縮短有相關性。盡管以順鉑為基礎的化療讓大量患者獲得了客觀緩解，但是絕大多數(shù)患者最終仍會有病情進展。對于初始治療失敗的患者，目前尚無標準的二線化療方案。對于含鉑的聯(lián)合化療后復發(fā)的患者，我們推薦采用以PD-1或PD-L1為靶點的免疫檢查點治療。對于不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌，可選的治療方案包括：①可選擇以卡鉑為基礎的化療方案或無鉑類化療方案(如紫杉醇聯(lián)合吉西他濱)。②單藥化療是合理的替代選擇，或者也可以采取最佳支持治療。應根據(jù)患者的體能狀態(tài)、價值觀和偏好等臨床因素選擇治療方案。③對于可獲得針對程序性細胞死亡-1蛋白(PD-1)或其配體(PD-L1)的藥物的患者，可采用此類藥物。④對于腫瘤易感性成纖維細胞生長因子受體(FGFR)3或2基因突變的患者，在此類患者接受含鉑化療和免疫治療發(fā)生進展后給予厄達替尼。HER2靶向治療：人類表皮生長因子受體2(HER2)屬于受體酪氨酸激酶類原癌基因，在人類多種惡性腫瘤中可檢測到HER2蛋白高表達，表達水平越高，腫瘤的侵襲性越高。免疫組化染色檢查(IHC)和熒光原位雜交技術(FISH)分別應用于腫瘤組織中HER2蛋白的表達和HER2基因擴增的分析。HER2靶向治療藥物曲妥珠單抗已經(jīng)廣泛應用于HER2蛋白高表達的晚期乳腺腫瘤及胃腸道腫瘤，并取得良好的治療效果，但在膀胱癌的靶向治療療效仍未取得共識。愛地希（維迪西妥單抗），榮昌生物制藥（煙臺），目前適應癥是胃癌2021年。適應癥膀胱根治術前的新輔助化療：基于順鉑的新輔助化療可延長總生存期，故對于合適的患者應當考慮該治療。MIBC行根治術前可選擇新輔助化療（T2～T4a期），但不建議進行新輔助放療。新輔助化療的療程尚無明確界定，但至少要用2～3個周期基于順鉑的聯(lián)合化療。膀胱根治術后的輔助化療：膀胱根治術后病理若顯示淋巴結陽性或為pT3-4，術前未行新輔助化療者術后可采用輔助化療。NIBC采取保留膀胱的全身化療：對于不能或不愿行根治性膀胱切除術和尿流改道術的肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌患者，最大限度TURBT手術后，以順鉑為基礎的化療聯(lián)合放療，是一種保留膀胱的替代治療方法。據(jù)報道，完全緩解率達到60%-80%，可使40%-45%的患者保留完整膀胱存活4-5年，長期存活達50%-60%。經(jīng)治療后，需要通過膀胱鏡和活檢再次評估，如無殘余病灶，也要警惕有殘余病灶存在的可能；如病灶仍存在，則行挽救性全膀胱切除。轉移性尿路上皮癌：全身化療是轉移性尿路上皮癌(mUC)（包括膀胱癌、輸尿管癌和腎盂癌）的標準治療、優(yōu)選初始治療方法。僅有淋巴結轉移的患者生存情況明顯優(yōu)于有內臟轉移(最常見于肺、肝和骨)的患者。重要的是，一小部分有淋巴結或肺遠處轉移的患者可能通過聯(lián)合化療治愈。上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者常有慢性腎臟病，因而很難或無法使用基于順鉑的化療方案。這時可選擇單藥化療或檢測點抑制劑免疫治療。如果在基于鉑類的化療后疾病進展，則PD-1或其配體(PD-L1)的抗體類檢測點抑制劑免疫治療是重要手段。UTUC根治術前新輔助化療：目前尚無確定意見。雖然新輔助化療不是上尿路惡性腫瘤的標準治療，回顧性研究表明，它可改善DFS。術前基于鉑類的化療理論上有用，但會降低腎功。UTUC根治術后輔助化療：對于高危患者，即原發(fā)腫瘤T3-T4期和/或淋巴結陽性的患者，uptodate建議在腎輸尿管切除術后給予基于順鉑的輔助化療(Grade2B)。需注意，UTUC根治術后腎功能會進一步降低，20%~25%的患者難以耐受以鉑類為基礎的化療（因為GFR太低）?；颊叻弦韵聵藴手兄辽?項，即不適合進行以順鉑為基礎的化療方案：基于20220418uptodate《膀胱和尿路轉移性尿路上皮癌的治療》①WHO或ECOG體能狀態(tài)評分≥2分；②Karnofsky評分＜60分；③腎小球濾過率(GFR)＜60ml/min；④紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級為III級或更高的心力衰竭；⑤2級或以上周圍神經(jīng)病變，即感覺改變或感覺異常(包括麻刺感)但不影響日?；顒樱虎?個連續(xù)頻率中聽力損失25dB(經(jīng)聽力測試)。對于醫(yī)學上健康的患者(不滿足以上任何標準)，我們推薦采用基于順鉑的聯(lián)合化療進行初始治療。化療應選擇含鉑類的聯(lián)合化療方案，GC方案（吉西他濱和順鉑）和MVAC方案（氨甲蝶呤、長春堿、阿霉素、順鉑）為一線化療方案。吉西他濱加順鉑(GC)方案，該方案與MVAC方案具有相似的活性水平，GC方案有效性與MVAC方案類似，但毒性作用更弱。因此，許多醫(yī)生將GC方案而不是MVAC方案，作為晚期膀胱尿路上皮癌患者的標準一線化療方案。在GC方案中加入第3種藥物(紫杉醇)未能顯示出三聯(lián)方案具有顯著的優(yōu)勢。GC四周給藥方案，即吉西他濱(1000mg/m2，于第1、8和15日使用)加順鉑(70mg/m2，于第2日使用)，以28日為一個周期，最多6個周期。GC方案的另一種給藥計劃為3周給藥方案替代4周給藥，盡管還沒有在隨機III期試驗中比較GC的這些不同給藥方案，但其結果似乎相近。2020中國指南：GC方案可延長生存期約13.8個月，反應率為49%，吉西他濱1000mg/m2，第1、8天靜脈滴注，順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，每3周（21天方案）為一個周期。如果腎功能損害(30ml/min＜GFR＜60ml/min)或者患者不耐受順鉑的情況下，可以選擇卡鉑代替順鉑。全身化療2～3周期后進行評價，如腫瘤減小或穩(wěn)定，則追加2周期化療。最多使用6周期化療。如化療2～3周期后評價腫瘤無反應，則應更換治療方案。對于腎功能處于邊界范圍或輕度異常情況下（eGFR為40~60ml/min）．順鉑可以考慮分次給藥進行（如35mg/m2，dl、d2或dl、d8)。2021ASCO：一項吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GC方案）與甲氨蝶呤＋長春堿＋多柔比星＋順鉑方案(MVAC方案）對照用于晚期尿路上皮癌一線治療的隨機對照亞期臨床研究顯示，GC方案與MVAC方案的療效相當，兩組的客觀有效率為49.4%與45.7%。中位無進展生存時間為7.7個月與8.3個月，中位總生存時間為14.0個月與15.2個月，但GC方案治療導致的中性粒細胞減少性發(fā)熱、中性粒細胞減少膿毒癥和黏膜炎顯著低于MVAC對照組。推薦用法：吉西他濱1000mg/m2，d1,d8,d15，順鉑70mg/m2，d1或d2，每28天為一周期。或者，吉西他濱1000mg/m2，d1、d8，順鉑70mg/m2，d1或d2，每21天為一周期。2021ASCO：最新隨機試驗顯示，術后90天內接受吉西他濱聯(lián)合鉑類的輔助化療（4周期）對進展期上尿路尿路上皮癌有生存獲益。若eGFR＜50ml/min，可使用卡鉑（AUC=4.5/5）代替順鉑。對于因身體虛弱或有合并癥而無法接受順鉑的患者，治療選擇有基于卡鉑的方案(卡鉑+吉西他濱，或者卡鉑+吉西他濱+紫杉醇)、非鉑類的聯(lián)合治療(如紫杉醇+吉西他濱)或者單藥治療(如吉西他濱)。對于不適合使用順鉑且腫瘤表達程序性細胞死亡配體1(PD-L1)的患者，可以采用阿替利珠單抗進行檢查點抑制劑免疫治療。（202204uptodate）如果患者不適合任何含鉑類的化療方案，我們會提供檢查點抑制劑免疫治療?；诳ㄣK的化療方案：對于適合接受聯(lián)合化療但不能接受順鉑的患者(如，有腎功能障礙、神經(jīng)病變、嚴重聽力損失或心衰)，我們建議使用卡鉑+吉西他濱方案。對于需要立即進行細胞毒化療的癥狀性或大塊型病灶患者，我們也使用此方案?？ㄣK聯(lián)合吉西他濱方案與MCAVI方案療效相當，但毒性反應更小，因此支持在其他方面適合聯(lián)合化療、但存在腎功能損害或體能狀態(tài)不佳(ECOG評分≥2)的患者中采用這種方案。然而，在選擇治療方案前明確腎功不全的基礎原因非常重要。若腎功能減退的基礎原因較簡單且可逆(如原發(fā)腫瘤導致的尿路梗阻)，則應先進行糾正，這有利于標準MVAC方案或GC方案的應用。（202204uptodate）阿替利珠單抗：對于腫瘤表達PD-L1的晚期尿路上皮癌患者，若不適合基于順鉑的化療，其初始治療也可以選擇阿替利珠單抗進行全身免疫治療。另一種選擇是使用不含順鉑的化療方案。此時，在兩種方案的選擇中，我們通常優(yōu)選免疫療法來治療無自身免疫疾病且病灶局限于淋巴結的惰性癌癥患者，除此之外則優(yōu)選化療。（202204uptodate）腎功相關問題：相當一部分老年人的GFR計算值＜60mL/(min·1.73m2)。腎功能受損可導致峰值血藥濃度較高及化療暴露時間延長，依賴腎臟排泄清除的藥物(如甲氨蝶呤、順鉑)產(chǎn)生過度毒性。老年患者中血清肌酐不是腎功能的可靠指標，因為GFR下降可能被肌肉量同步丟失所掩蓋。多種公式用于估計肌酐清除率，這些公式都是基于血清肌酐以及年齡和體重。現(xiàn)有計算器可根據(jù)理想體重和血清肌酐水平來計算肌酐清除率。腎功能不全但體能狀態(tài)良好的患者可接受化療，但要調整給藥劑量，以確保不損害疾病結局也不導致過度毒性。體能狀態(tài)：衡量癌癥患者生理儲備和功能狀態(tài)的最常用方法是醫(yī)生評估的體能狀態(tài)。有兩種廣泛使用的量表：Karnofsky體能狀態(tài)(KPS)量表和美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)量表。ECOG體能狀態(tài)和KPS均有助于評估患者耐受化療的能力及評估短期預后。無論年齡大小，體能狀態(tài)差(如ECOG體能狀態(tài)＞2、KPS＜60)的患者通常對化療的耐受性較差，中位OS較短。然而，體能狀態(tài)往往不能充分反映老年患者功能障礙的程度。日常生活能力：根據(jù)日常生活能力(ADL)和工具性日常生活力(IADL)量表，可以更全面地了解老年患者的功能狀態(tài)。ADL是指基本生活所必需的技能，包括進食、梳妝、移動及如廁。IADL是指在社區(qū)獨立生活所需的技能，包括購物、財務管理、家務、準備餐食和服藥能力。老年癌癥患者，在開始治療前應評估共存疾病和功能障礙的程度，并且應將結果并入總體治療計劃。使用順鉑期間要充分水化，保證患者尿量每天不低于2000ml。順鉑主要毒副反應之一是腎損害，順鉑的腎毒性是一種劑量累積毒性，主要和順鉑導致的腎小管壞死有關，目前預防腎損害發(fā)生最有效的方法是水化。只要在使用順鉑前后進行充分的水化就可以預防和減少化療所導致腎功能損害的發(fā)生。故對于腎功能不全的患者，通常使用腎毒性較小的卡鉑的化療方案。第1、8天吉西他濱1000mg/m2十第2天順鉑70mg/m2靜脈滴注，每3周為一個周期，連續(xù)治療4-6個周期（療程）。每次化療前預防性應用輔助藥物幫助減輕化療的毒副作用。順鉑2小時避光靜脈滴注。用順鉑后需配合水化利尿，記24小時尿量，保持在2000-3000ml/24小時。其他中心經(jīng)驗202204uptodate：吉西他濱(1200mg/m2，第1和8日)+順鉑(75mg/m2，第2日)，每21日為一個周期，持續(xù)6個周期。北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院：吉西他濱為1000mg/m2，第1、8天靜脈滴注，順鉑為70mg/m2，自第2天開始分2~3d靜脈滴注。301醫(yī)院：第1天吉西他濱1000mg/m2靜脈輸注，第2天順鉑70mg/m2靜脈輸注，第8天吉西他濱1000mg/m2靜脈輸注，每21d為一療程，如患者耐受差，可采用分劑量給藥方案。共完成4個周期，末次化療后2~3后周行根治性膀胱切除術。上海仁濟醫(yī)院：吉西他濱用1000mg/m2于化療第1、8天靜脈滴注，順鉑用量為70mg/m2，于化療第1天起分2-3天連續(xù)靜脈滴注。依據(jù)WHO標準將化療副反應分為0~IV級。主要不良反應為骨髓抑制及消化道反應，其中血液學毒性最常見。其他中心經(jīng)驗：①空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院：38例患者共接受150周期的靜脈化療，平均3.95周期?；颊呖傮w耐受良好，大多數(shù)的毒性反應是胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉等，血液系統(tǒng)毒性主要為I~II度骨髓抑制，包括白細胞減少、血小板減少、貧血等，經(jīng)過升高白細胞、血小板等對癥治療可緩解，僅1例患者因貧血給予輸血治療，無因毒性反應終止化療或導致死亡的病例。如不給予有效預防措施，順鉑(劑量＞70mg/m2)治療后的遲發(fā)性嘔吐風險介于60%-90%。新輔助化療的主要不良反應有消化道反應、貧血及白細胞減少等，但不增加術后了～4級并發(fā)癥發(fā)生率。對含順鉑化療所致惡心嘔吐的治療，指數(shù)最高的3類藥物是3型5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體(NK1R)拮抗劑以及糖皮質激素(尤其是地塞米松)。此外，抗精神病藥奧氮平與其他止吐藥聯(lián)用時，止吐活性相當高。上述藥物可單獨使用(糖皮質激素)，也可聯(lián)合使用。如果用于含順鉑化療方案，推薦在第1-4日給予地塞米松。預防遲發(fā)性嘔吐的推薦方案為：第1日聯(lián)合使用NK1R拮抗劑、地塞米松、5-HT3受體拮抗劑和奧氮平，第2-4日聯(lián)合使用地塞米松和奧氮平。對于接受順鉑治療的患者，不推薦單獨使用5-HT3受體拮抗劑預防遲發(fā)性嘔吐。對于以順鉑為基礎的化療引起的遲發(fā)性嘔吐的治療，第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊似乎優(yōu)于其他5-HT3受體拮抗劑。CINV控制不良時的治療：使用順鉑時出現(xiàn)1次或2次嘔吐發(fā)作的結果并不理想，但仍反映出相當大的止吐效果。因此，通常應保留原始止吐方案?？梢约佑闷渌幬铮▌诶縻虬⑵者騺?、奧氮平、多巴胺能拮抗劑(如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氟哌啶醇)，或靜脈給予大劑量甲氧氯普胺來代替5-HT3拮抗劑。對于接受順鉑和其他高度致吐性藥物的患者，我們推薦聯(lián)合使用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK1R拮抗劑進行止吐治療。我們還建議加用奧氮平。吉西他濱導致的骨髓抑制一般需要7~10天恢復。吉西他濱化療后的主要毒副反應是血液學毒性。單獨使用吉西他濱化療的患者發(fā)生III-IV度骨髓抑制的比率約為17%~29%。重組人血小板生成素注射液：本品適用于治療實體瘤化療后所致的血小板減少癥，適用對象為血小板低于50×109/L且醫(yī)生認為有必要升高血小板治療的患者。每瓶裝量1.0ml。7500單位/1毫升(7500U/1ml)，15000單位/1毫升(15000U/1ml)。【替代方案：白介素-11，升血小板膠囊和氨肽素片】惡性實體腫瘤化療時，預計藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高小板時，可于給藥結束后6~24小時皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U，每日一次，連續(xù)應用14天；用藥過程中待血小板計數(shù)恢復至100×109/L以上，或血小板計數(shù)絕對值升高≥50×109/L時即應停用。當化療中伴發(fā)白細胞嚴重減少或出現(xiàn)貧血時，本品可分別與重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重組人紅細胞生成素(rhEPO)合并使用。采用實體瘤療效評價標準(ECIST)1.1版評估化療療效，①完全緩解(CR)：所有靶病灶消失；②部分緩解(PR)：靶病灶最長徑總和縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶最長徑總和縮?。?0%或增加＜20%；④疾病進展(PD)：靶病灶最長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用美國國立癌癥研究所不良反應事件通用術語標準(NCI-CTC)4.0評價不良反應，分為0~4級。將化療療程中最嚴重的不良反應作為患者最終的不良反應數(shù)據(jù)。III級及以上不良反應被定義為嚴重不良反應。不良反應被分為血液學毒性和非血液學毒性。血液學毒性包括骨髓抑制、肝腎功能損害；非血液學毒性包括消化道反應、其他（心肌毒性、脫發(fā)、發(fā)熱等）。經(jīng)動脈給藥的區(qū)域化療(IAC)可用于MIBC的局部區(qū)域治療。其常用的技術包括經(jīng)股動脈穿刺皮下埋置植入式導管藥盒系統(tǒng)(PCS)、超選擇性膀胱動脈介入化療、經(jīng)髂內動脈介入化療，以最后一種應用最廣。經(jīng)髂內動脈介入化療：其優(yōu)勢是藥物集中在腫瘤供血動脈，療效相當于全身靜脈化療的2~4倍，全身不良反應較少，通過膀胱癌的主要供血動脈骼內動脈，化療藥物對膀胱黏膜下肌層、膀胱周圍組織、盆腔周圍淋巴結和血管內可能殘留的腫瘤細胞的殺傷作用較強，可降低腫瘤復發(fā)率和轉移風險。動脈介入化療后，膀胱腫瘤的供血動脈出現(xiàn)水腫、狹窄甚至閉塞，腫瘤血供減少，生長受限，TURBT術中可見腫瘤縮小變軟，表面蒼白，術中出血量也相對減少，提高了膀胱保留率。體表面積計算公式：休表面積（m2）=0.0061身高（cm）+0.0128體重(Kg)-0.1529。估算腎小球濾過率（eGFR）的方法：使用慢性腎臟病流行病學合作（CKD-EPI）計算。ECOG體能狀態(tài)評分Karnofsky評分紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級美國國立癌癥研究所不良反應事件通用術語標準(NCI-CTC)4.0版2017年美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）膀胱癌TNM分期和組織學分級

目前，癌癥依然是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一。眾所周知，腫瘤的發(fā)生是由多種因素決定的，除了遺傳、飲食和環(huán)境等外部因素外，以腫瘤微環(huán)境為首的內部因素在掌握著腫瘤的“生殺大權”。腫瘤微環(huán)境（TME）是一個由多種惡性細胞、未轉化的基質細胞和免疫細胞組成的多樣化生態(tài)系統(tǒng)。在基質細胞中，癌癥相關成纖維細胞（CAF）是腫瘤微環(huán)境中最活躍且功能最重要的組成部分，它們構成了一個獨特和異質的群體，負責產(chǎn)生關鍵的結構膠原蛋白、促進新血管形成，以及幫助組織修復。同時，它們還分泌大量的細胞因子、趨化因子、生長因子和外泌體，以進一步支持腫瘤的進展和調節(jié)治療反應。因此，更好地理解成纖維細胞在腫瘤發(fā)展過程中的作用及其變化的潛在機制對于開發(fā)有效的治療方法至關重要。2022年6月2日，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究團隊在?NatureCellBiology?期刊發(fā)表了題為：AstromalIntegratedStressResponseactivatesperivascularcancer-associatedfibroblaststodriveangiogenesisandtumourprogression?的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤中高表達的應激蛋白?ATF4?能夠通過成纖維細胞促進腫瘤生長，而在成纖維細胞中敲除ATF4，能夠顯著抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長，延長癌癥小鼠模型的生存期，且沒有明顯副作用。這提示了成纖維細胞中的應激蛋白ATF4可能是癌癥治療的良好靶點。近些年，免疫療法在預防和治療癌癥方面取得了顯著進展，然而對于像黑色素瘤和胰腺癌這些惡性腫瘤來說，治療效果仍不理想。部分原因是由于這些腫瘤具有高度異質性的腫瘤微環(huán)境，再加上血管功能紊亂，限制了氧氣和營養(yǎng)物質的輸送，從而導致了因缺氧和營養(yǎng)不足帶來的壓力。綜合應激反應（ISR）是一種進化上保守的機制，促進細胞對來自腫瘤微環(huán)境壓力的適應。其中，激活轉錄因子4（ATF4）是線粒體應激調控的關鍵基因，參與抗氧化反應、自噬、氨基酸生物合成和轉運的基因轉錄。ATF4在細胞中產(chǎn)生，是廣泛應激（如缺氧或營養(yǎng)不足）反應的一部分。它作為數(shù)百個基因活動的總開關，幫助細胞在各種壓力下生存。該團隊此前的研究顯示，許多類型的腫瘤都依賴于與ATF4相關的應激反應來生存，但它們的快速生長也為自己創(chuàng)造了嚴重壓力。該研究的通訊作者?ConstantinosKoumenis?教授表示，實驗室研究過的每個腫瘤都會上調ATF4。這項新研究結果表明，抑制ATF4可以對抗許多類型的癌癥，我們現(xiàn)在正在積極地推進這一策略?！睘榱藴y試宿主ATF4對腫瘤生長的影響，研究人員建立了他莫昔芬誘導型全身敲除ATF4基因的工程化小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤開始生長之前甚至之后敲除ATF4基因，腫瘤的生長及其擴散到遠端器官的能力就會大大降低。然后，研究人員使用了單細胞RNA測序來檢測ATF4缺失對腫瘤中所有類型細胞的影響，從而觀察到對癌癥相關成纖維細胞產(chǎn)生了巨大的影響。許多類型的腫瘤會吸收附近的成纖維細胞，將其轉化為支持腫瘤發(fā)展的癌癥相關成纖維細胞（CAF）。然而，他們觀察到，在缺乏ATF4的小鼠中，CAF的激活生物標志物出現(xiàn)缺陷，I型膠原蛋白的表達和生物合成，以及關鍵促血管生成細胞因子的分泌顯著降低，從而導致大量腫瘤細胞死亡。因此，全身缺乏ATF4基因顯著延緩了原發(fā)性和轉移性腫瘤的生長。隨后，研究人員只在成纖維細胞中刪除了ATF4。他們觀察到腫瘤延緩的效果幾乎與全身敲除ATF4的小鼠效果一樣顯著。當研究人員將含有ATF4的正常成纖維細胞引入到ATF4缺失的小鼠中時，腫瘤生長放緩的效果在很大程度上被逆轉。這些發(fā)現(xiàn)表明ATF4對腫瘤的支持作用在很大程度上是由癌癥相關成纖維細胞介導的。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在人類胰腺癌和黑色素瘤患者來源的腫瘤組織中，ATF4活性標志物與I型膠原蛋白生成標志物之間存在顯著的正相關；而在黑色素瘤病例中，?I型膠原蛋白分泌水平與生存率之間存在顯著的負相關。這些發(fā)現(xiàn)證實了ATF4基因是癌癥相關成纖維細胞的功能、腫瘤惡性進展和轉移的關鍵驅動因素。研究團隊還在成年小鼠中刪除ATF4基因以測試靶向該基因的副作用。他們發(fā)現(xiàn)，ATF4的敲除對動物具有良好的耐受性，僅導致其體重輕微和短暫的減輕，并且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的病理異常。ConstantinosKoumenis?實驗室目前正致力于開發(fā)ATF4抑制劑，以在進一步的動物研究中進行測試，并最終在人類癌癥患者中進行測試。ConstantinosKoumenis?教授表示，總的來說，ATF4似乎是一個很有吸引力的癌癥靶點，抑制ATF4的藥物不僅會在阻斷它對腫瘤細胞的促進作用，還會在阻斷其對癌癥相關成纖維細胞的促進作用。因此，這對于腫瘤來說就是雙重打擊。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00918-8轉載自iNews?2022-06-0816:04?發(fā)表于四川