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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。腫瘤的治療包括化療、放療、靶向及免疫治療。每種治療方案都會不同程度的引起腹瀉的副作用，但是不同治療方案引起腹瀉治療措施卻不同。今天邱醫(yī)生給大家科普一下常見的引起腹瀉的腫瘤藥以及腹瀉的不同處理方案。1、抗腫瘤治療過程中出現(xiàn)相關(guān)性腹瀉嚴(yán)重程度有如下判斷標(biāo)準(zhǔn)。0 級：無腹瀉1 級：大便次數(shù)增加 2～3 次/日2 級：大便次數(shù)增加 4～6 次/日，夜間大便，中度腹部絞痛3 級：大便次數(shù)增加 7～9 次/日，大便失禁，重度腹部絞痛4 級：大便次數(shù)增加 ≥ 10 次/日，脫水，需腸外營養(yǎng)2、哪些腫瘤藥會引起腹瀉？1、化療藥 伊立替康是一個 臨床上常見的化療藥，主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、胰腺癌的一、二線用藥，同時也作為晚期胃癌、食管癌、卵巢癌的后線用藥。而伊立替康最大的副作用是腹瀉，包括24h以內(nèi)的腹瀉由膽堿能反應(yīng)所致和24h以后的腹瀉稱之為遲發(fā)性腹瀉。使用伊立替康之前最好能做UGT1A1基因檢測，如果存在基因突變，發(fā)生3級以上的風(fēng)險較高，臨床將慎重使用伊立替康。雖然沒有伊立替康引起的腹瀉嚴(yán)重，其他可引起腹瀉的常見化療藥物包括氟尿嘧啶、表柔比星、多西他賽、甲氨蝶呤、卡培他濱等。2、放療 放射性腸炎的腹瀉可發(fā)生在放療早期，放療結(jié)束后不久或治療后數(shù)月至數(shù)年，需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、維生素和抗菌素治療，還需要口服益生菌和益生元，谷氨酰胺。3、靶向藥 奧西替尼、來那替尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉菲尼、奧拉帕尼可引起不同程度的腹瀉。4、免疫治療PD-1/PD-L1/CTLA-4 免疫治療引起的腹瀉和化療、放療、靶向治療引起的腹瀉治療方式完全不同，對于不同級別的腹瀉采用不同的治療方案。1 級：易蒙?？诜篂a治療。2 級：如果沒有血性腹瀉，布地奈德 9 mg/次/天; 彌漫性潰瘍或出血的情況下，使用口服皮質(zhì)類固醇（0.5-1 mg / kg /天，潑尼松），或在出現(xiàn)癥狀的 3 天后，持續(xù)對癥治療±布地奈德3 級和 4 級：1-2 mg / kg /天潑尼松，靜脈注射 。如果癥狀存在> 2 天，英夫利昔單抗 5 mg / kg，每 2 周一次，直至緩解 。3、對于化療和靶向治療引起的腹瀉，依據(jù)腹瀉程度選擇不同治療方案1級腹瀉建議清淡飲食為主;2級腹瀉可服用黃連素片，必要時加上思密達(dá)口服；3級腹瀉，同時口服易蒙停及頭孢類抗生素，口服易蒙停給藥方案為:首劑4mg，然后每2小時給予2mg直至患者腹瀉停止后12小時。在晚上，患者可以每4小時服用易蒙停4mg。不推薦連續(xù)使用以上劑量易蒙停48小時以上，因?yàn)橛谐霈F(xiàn)麻痹性腸梗阻的風(fēng)險，也不推薦使用時間少于12小時。不推薦易蒙停預(yù)防性給藥。4級腹瀉同時禁食胃腸減壓、補(bǔ)液、生長抑素泵入。4、飲食注意事項(xiàng)1）選擇易消化食物，以流食或者半流食為主，如藕粉、米粉、稀飯、小米粥、不加油的面湯、熱蘋果泥等.2）多食用高鉀和高鈉的食物及飲料補(bǔ)充電解質(zhì)，如橙子、橘子等；3）避免使用辛辣刺激食物及高纖維的食物，如辣椒、全麥面包、蔬菜、紅薯等4）調(diào)節(jié)腸道菌群藥物在某些輕癥病人可能有意義，不推薦于重癥患者。5）避免食用產(chǎn)氣較多食品如奶制品，避免使用含酒精類、咖啡因類飲品。2019年10月13日
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馬兆明主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 腫瘤放療科 放療是一種局部治療手段，它的全身反應(yīng)是比較輕的主要是血細(xì)胞下降。 呃，局部治療的手段呢，我們主要考慮它放療的部位在哪里，如果是腦部放療呢，我們就會發(fā)現(xiàn)病人的認(rèn)知功能會下降的。 呃，頭頸部放療呢，特別是口腔鼻咽的這么腫瘤放療的病人會表現(xiàn)出局部的潰瘍，然后這個吞咽疼痛。 胸部放療呢，如果是食管呢，會表現(xiàn)為食管的呃，炎癥食管穿孔。 啊，呃，肺部呢，會表現(xiàn)肺部的炎癥，呃，腹腔的放療呢，胃部周圍呢，如果是呃，胃部遭到速度早射呢，他就食欲下降，惡心，吐不能吃飯腸道呢，就會也會表現(xiàn)出自己的相應(yīng)的癥狀，盆腔放療呢，主要是為有直腸和膀胱啊，會出現(xiàn)呃，大便帶血，膀胱出血等不良反應(yīng)。2019年10月04日2028
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王琪主任醫(yī)師 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 耳鼻喉科 放射治療呢，雖然是呃，頭頸部腫瘤治療的方式之一，但是呢，我們并不是說每個病人呢，惡性腫瘤都要進(jìn)行放射治療，因?yàn)樗?，有他明確的一些副作用，比如說我們頭頸頭頸腫瘤呢，放射的時候第一個呢，它對局部呢，造成了一個呃，皮膚的一個急性的損傷，包括紅腫，呃，水腫，甚至潰瘍形成第二個呢，它對造血系統(tǒng)呢，有明確的一些影響，我們會有些血小板的降低等等還有呢，對于我們咽腔腭的粘膜有還有腺體有很大的影響，所以為什么放射治療的病人呢，經(jīng)常呢，會那個不停的喝水呢，因?yàn)樗芨桑硗饽?，他對那個會造成呢，腫瘤的再發(fā)，所以它也是引起腫瘤發(fā)生的一個因素所以呢，用起來也要慎重。2019年09月20日2161
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 放射性肺炎(Radiationpneumonitis,RP)是由于胸部惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌、食管癌等經(jīng)放射治療后,肺組織受到損傷而引起的肺部炎癥反應(yīng),也可發(fā)生于核輻射事故及骨髓移植預(yù)處理后。晚期可發(fā)展為放射性肺纖維化,嚴(yán)重者甚至危及生命。胸部惡性腫瘤放療后RP的發(fā)生率報道不一,約為13%~37%。其中,有癥狀的RP(G≥2級)的發(fā)病率約為1%~10%。1.發(fā)病機(jī)制RP的形成是一個由多種因素共同存在、相互影響、綜合調(diào)控的復(fù)雜過程,其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,由于研究角度的不同,目前存在多種學(xué)說。1.1細(xì)胞因子學(xué)說當(dāng)局部肺組織受到放射性損傷時,會產(chǎn)生大量急性期炎性細(xì)胞,從而引發(fā)一系列信號反應(yīng)。以腫瘤壞死因子α(TNF‐α)為代表的致炎因子在這個過程中發(fā)揮重要作用,其它炎性細(xì)胞因子還包括IL‐1、IL‐6、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF‐β1)、成纖維細(xì)胞生長因子β(FGF‐β)、表皮生長因子(EGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等。損傷后修復(fù)的主要形式是出現(xiàn)以巨噬細(xì)胞聚集和活化為主的炎癥反應(yīng),繼而炎性因子和致纖維化因子匯聚到損傷區(qū)域、產(chǎn)生炎癥。其中,TNF‐α是細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的啟動因子,在RP的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要作用。1.2細(xì)胞損傷學(xué)說細(xì)胞損傷包括肺泡II型上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞兩部分。一方面,當(dāng)II型細(xì)胞受損后,肺順應(yīng)性會下降,肺的換氣功能也相應(yīng)地下降而導(dǎo)致機(jī)體缺氧。同時,若II型細(xì)胞受損,則無法增殖補(bǔ)償肺泡細(xì)胞的損失。另一方面,血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損會導(dǎo)致血管通透性增加,炎性滲出增多；血管通透性增高還可致纖維蛋白原滲入細(xì)胞間質(zhì),激活纖維蛋白,并持續(xù)刺激成纖維細(xì)胞增生，導(dǎo)致血管堵塞和纖維化的形成。損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞還會趨使血小板附著于內(nèi)皮細(xì)胞損傷部位,導(dǎo)致血栓形成,甚至引起局部壞死。1.3自由基學(xué)說自由基主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,巨噬細(xì)胞吞噬炎癥細(xì)胞和受損傷細(xì)胞后,在轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞過程中能釋放大量自由基,在局部肺組織產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化損傷,尤其是肺組織細(xì)胞DNA損傷嚴(yán)重，且這種損傷會長期持續(xù)存在；同時,自由基能進(jìn)一步增加毛細(xì)血管通透性，加劇炎癥細(xì)胞和組織細(xì)胞的滲出。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)射線輻照后的肺組織內(nèi)DNA氧化損傷的標(biāo)志物—8‐羥化脫氧鳥苷明顯增多，提示DNA氧化損傷嚴(yán)重,進(jìn)一步證實(shí)了這種學(xué)說。1.4自身免疫反應(yīng)學(xué)說研究提示，部分RP可能是一種由免疫介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞性肺泡炎,也稱為散發(fā)型RP。這種RP是由大量T淋巴細(xì)胞受到刺激發(fā)生強(qiáng)烈免疫應(yīng)答反應(yīng)所致，約占所有RP的5%~10%。此類患者的肺內(nèi)病灶常與肺照射范圍不相符，可能發(fā)生于照射野之外，甚至健側(cè)肺組織，且患者癥狀緩解后常不繼發(fā)纖維化。1.5遺傳與基因?qū)W說遺傳因素在放射反應(yīng)中也起到重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn),APEX1、XRCC1、THFB1、T869C、RAD51、MTHFR、LIN28B等多個人類基因的多態(tài)性與RP的發(fā)生有關(guān),且這些基因多態(tài)性存在一定種族差異。但關(guān)于人類是否存在敏感基因尚未見報道。某些基因突變可導(dǎo)致明顯的放射敏感性,如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、Nijmegen斷裂綜合征患者對放療極其敏感,即使小劑量的照射也可引起嚴(yán)重的反應(yīng)。2影響因素放射治療、臨床因素及患者因素是RP發(fā)生的主要影響因素，包括：1照射劑量：當(dāng)肺部照射劑量<15Gy時,很少發(fā)生放射性肺炎；若照射劑量>60Gy，則多會發(fā)生不同程度的RP；2照射野的體積：劑量相同時，受照肺組織容積越大，發(fā)生率越高。當(dāng)照射野體積<25%時較少發(fā)生RP。3分割次數(shù)總劑量相同時，分次放療發(fā)生RP的危險性低，而單次大劑量照射導(dǎo)致RP的發(fā)病率明顯增加；4放療靶區(qū)：放療靶區(qū)以肺野為主的患者RP發(fā)生率較高。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌、縱膈腫瘤、乳腺癌放療后RP(G≥2)的發(fā)病率分別為5%~50%、5%~10%、1%~5%，中下肺及中央?yún)^(qū)肺組織較上肺及周邊肺組織更易發(fā)生RP；5放療技術(shù)：平行野照射較切線野照射或成角野照射、連續(xù)放療較分段治療更易于產(chǎn)生RP。立體定向放療、調(diào)強(qiáng)放療(Intensity‐modulatedradiationtherapy,IMRT)、腔內(nèi)放療等多種創(chuàng)新放療技術(shù)在臨床上應(yīng)用越來越廣泛,使得特定腫瘤病灶的精確照射成為現(xiàn)實(shí),對RP發(fā)病率的降低起到重要作用。其中,胸部立體定向放療后RP發(fā)病率一般小于10%,IMRT后的RP發(fā)病率通常小于12%。6合并化療：放療前或放療期間作化療,促進(jìn)RP的發(fā)生。某些化療藥(如順鉑、卡鉑、紫杉醇、足葉乙甙、多西他賽、吉西他濱等)與放療同時應(yīng)用時,對腫瘤與正常組織均有增敏作用；7其他：老年人、合并其他疾病(如結(jié)締組織病、手術(shù)等)、非吸煙者更易發(fā)生RP。Vogelius等對1990~2010年間的多項(xiàng)RP相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示：合并其他疾病(OR=2.3,P=0.007)、中下肺病變(OR=1.9,P=0.002)、老年人(OR=1.7,P、合并化療(OR=1.6,P=0.01)是RP的危險因素,吸煙史(OR=0.6,P=0.008)會減少罹患RP的風(fēng)險。而性別、患者機(jī)能狀態(tài)、肺部癌灶左右部位與RP的發(fā)生無相關(guān)性。對RP具有預(yù)測意義的兩個劑量參數(shù)分別是肺的平均照射劑量(meanlungdose，MLD)以及V20或V30(接受大于20Gy或30Gy照射的肺體積與總體積比)。兩者作為評價三維適形治療計劃、預(yù)測RP(G≥2級)發(fā)病率的指標(biāo)已得到了普遍的認(rèn)可。V5、V13、V25也有一定的預(yù)測作用。然而,目前這些參數(shù)預(yù)測RP的準(zhǔn)確性僅為60%~70%，如何提高預(yù)測準(zhǔn)確性尚待進(jìn)一步研究。3分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度的不同,RP存在多種分級標(biāo)準(zhǔn),目前應(yīng)用最為廣泛的兩種分級方法如下:4預(yù)防與治療4.1預(yù)防為主目前臨床上沒有針對RP的理想治療措施。因此,預(yù)防是關(guān)鍵。制定放療方案時,要做到準(zhǔn)確、系統(tǒng)和個體化。盡量縮小照射面積,減少對正常組織與器官的照射劑量;放療期間應(yīng)預(yù)防感染;盡量避免放化療同時應(yīng)用;對年齡偏大、合并肺部慢性疾病的患者最好做姑息放療,切忌追求療效而一味提高照射劑量。對于非小細(xì)胞肺癌患者,當(dāng)V20≤30%或V30≤20%、MLD≤20Gy時,RP發(fā)病率可控制在20%以內(nèi);當(dāng)V20>35%時,應(yīng)該放棄該放療計劃而選擇其他治療方式;肺切除術(shù)后患者,更應(yīng)謹(jǐn)慎控制放療劑量參數(shù):V5放療患者的RP發(fā)病率與病變嚴(yán)重程度。4.2藥物治療4.2.1腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是目前治療RP常用而有效的藥物,對于有癥狀的RP應(yīng)常規(guī)使用,特別是早期使用更為有效。它能改善肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞和微血管的損害程度、減輕肺組織滲出和水腫，進(jìn)而有效地緩解癥狀。通常使用潑尼松，開始時劑量較大(1mg·kg·d)，2周后隨癥狀好轉(zhuǎn)而緩慢減量；或予以甲潑尼龍(20~40mg/d)的短程激素治療。重癥患者可予以甲潑尼龍40~160mg/d靜脈滴注,癥狀緩解后逐漸減量改為口服。與此同時,還應(yīng)積極應(yīng)用抗生素以抗感染。5結(jié)語RP是胸部惡性腫瘤放療后的常見并發(fā)癥,也可見于其他胸部照射事件后。目前RP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,多項(xiàng)研究顯示其發(fā)生發(fā)展可能與放療后局部肺組織細(xì)胞因子與自由基大量產(chǎn)生、靶細(xì)胞的損傷、自身免疫性反應(yīng)及個體基因多態(tài)性相關(guān)。臨床工作中預(yù)防RP是關(guān)鍵,目前尚無特效治療措施,如何以可能的發(fā)病機(jī)制為靶點(diǎn)、開創(chuàng)新的有效治療手段,將是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。2016年06月20日3237
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