化療

化療藥物除可以引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性等共性的副作用外，還可能誘發(fā)一些藥物特異性的并發(fā)癥。手足綜合征（HFS）就是這樣一類(lèi)由卡培他濱等化療藥物引起的皮膚損傷。1、什么是手足綜合征？手足綜合征（Hand-FootSyndrome,HFS）又稱(chēng)為掌跖紅斑綜合征、布格道夫反應(yīng)，是以掌跖部感覺(jué)喪失及紅斑為主的特異性皮膚綜合征，表現(xiàn)為手足色素沉著、紅斑、腫脹，嚴(yán)重者出現(xiàn)脫屑、水皰、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。2、易引起手足綜合癥的藥物化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞苷多西紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、持續(xù)輸注?阿霉素、吉西他濱等；靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多吉美）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）、厄洛替尼（特羅凱）。3、手足綜合癥發(fā)生機(jī)制目前對(duì)手足綜合征的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明,綜合已有的研究成果,其主要病理改變概括為：基底角化細(xì)胞空泡變性；真皮血管淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；角質(zhì)化細(xì)胞凋亡；皮膚水腫。此外，有研究表明多柔比星脂質(zhì)體（PLD）導(dǎo)致HFS的機(jī)制是PLD在血液中循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)。角質(zhì)層富含銅離子，PLD與銅離子反應(yīng)，激發(fā)氧應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧簇（ROS），可以直接破壞周?chē)つw組織，介導(dǎo)釋放白介素等更多種炎性因子，使皮膚細(xì)胞處于炎性狀態(tài)，導(dǎo)致血管舒張，血管通透性升高，皮膚發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹等HFS癥狀。4、手足綜合征的臨床表現(xiàn)HFS好發(fā)于手掌、足底、皮膚受摩擦的部位。手掌通常是首先累及的部位，多見(jiàn)于魚(yú)際、小魚(yú)際、指腹和指?jìng)?cè)。最初表現(xiàn)為感覺(jué)遲鈍和刺痛，３～４天后病情進(jìn)展，出現(xiàn)燒灼樣疼痛，皮膚紅斑。在膚色比較深的病人，也可以?xún)H表現(xiàn)為局部的色素沉著。進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)水皰和皮膚脫屑（小片或大片皮膚掀起）、蛻皮，或手指皮膚切指樣皮損，或指紋淡化。如果局部滲出、甚至潰爛，可能繼發(fā)感染，引起極度疼痛和功能障礙。HFS的發(fā)生具有藥物特異性，和劑量依賴(lài)特點(diǎn)。通常在化療藥物使用后2天到3周后出現(xiàn)，最晚的也可以在用藥10個(gè)月后才出現(xiàn)。病程多為自限性，在停藥后1～5周可逐漸緩解。5、手足綜合征的臨床分級(jí)世界衛(wèi)生組織（WHO）將HFS分為４級(jí)。１級(jí)：手和腳感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異?；虼掏锤校唬布?jí)：持物和走路時(shí)不舒適、無(wú)痛腫脹或紅斑；３級(jí)：疼痛的紅斑，手掌和腳底水腫，甲周紅斑和腫脹；４級(jí)：脫皮、潰爛、起皰及劇烈疼痛。6、手足綜合征的處理方法：治療HFS藥物主要有保濕劑與抗角化藥物、止痛藥物、抗?jié)冾?lèi)藥物、維生素類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素、抗生素等。此外，HFS者盡可能避免手足局部摩擦；注意保暖,溫水洗浴,避免冷水刺激；避免重體力勞動(dòng)和日光暴曬；飲食清淡,避免食用辛辣刺激食物。（1）保濕劑與抗角化藥物尿素軟膏有保濕、軟化角質(zhì)、緩解腫脹疼痛等作用，其可降低手足綜合征發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，可用于預(yù)防和處理輕度手-足綜合征（HFS），可均勻涂抹于手足部。皮膚角質(zhì)增生時(shí)輕者夜間濕敷包裹，重者夜間濕敷包裹、白天涂抹。注意事項(xiàng)：偶見(jiàn)皮膚刺激和過(guò)敏反應(yīng)，如瘙癢、紅腫、燒灼感等。避免接觸眼睛和其他黏膜如口、鼻等。其他保濕劑有凡士林軟膏、蘆薈乳劑等；其他抗角化藥物有他佐羅汀乳膏等。（2）止痛藥物如選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布、鈣通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林、可待因、局部用利多卡因等。①塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布為選擇性COX-2抑制劑，其通過(guò)對(duì)COX-2高度抑制、對(duì)COX-1抑制作用無(wú)或較少而鎮(zhèn)痛抗炎，臨床可用于手-足綜合征（HFS）所致的疼痛。注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)常見(jiàn)消化不良、上腹疼痛、腹瀉，偶見(jiàn)肝腎功能損害、視力障礙，其他有心血管負(fù)效應(yīng)，可能加重心肌缺血。慎用于有腦卒中和腦缺血發(fā)作史者；禁用于近期接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者、對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者。塞來(lái)昔布可使β受體拮抗劑、抗抑郁藥物、抗精神病藥物的血藥濃度升高；氟康唑、扎魯司特、他汀類(lèi)藥物等CYP2C9抑制劑可使塞來(lái)昔布的代謝減慢而升高其血藥濃度。②普瑞巴林普瑞巴林為鈣通道調(diào)節(jié)劑，其通過(guò)調(diào)節(jié)電壓門(mén)控通道的α2δ亞基，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質(zhì)釋放而鎮(zhèn)痛，并抑制痛覺(jué)過(guò)敏和中樞敏化，臨床主要用于神經(jīng)病理性疼痛的治療，可改善手-足綜合征（HFS）所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛等。注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有惡心、胃腸炎、口干、嗜睡、頭痛、頭暈、眩暈、外周水腫、體重增加、視覺(jué)模糊、共濟(jì)失調(diào)、瘀斑、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛、焦慮等。慎用于充血性心力衰竭者，禁用于嚴(yán)重心衰者。可增強(qiáng)羥考酮所致的認(rèn)知功能障礙和總體運(yùn)動(dòng)功能障礙；可能增強(qiáng)乙醇與勞拉西泮的作用；有與中樞性抗抑郁藥物合用引起呼吸衰竭與昏迷的報(bào)道。③可待因可待因可鎮(zhèn)痛，強(qiáng)于一般解熱鎮(zhèn)痛藥物，可用于手-足綜合征（HFS）所致的疼痛。注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、眩暈、煩躁不安、興奮、低血壓、心率過(guò)緩、幻想、驚厥、瞳孔縮小、呼吸抑制等，長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生耐受性與成癮性。與抗膽堿藥物聯(lián)用，可加重便秘與尿潴留；與肌松藥物合用，呼吸抑制更顯著；與西咪替丁合用，可誘發(fā)精神錯(cuò)亂、定向力障礙、呼吸急促；與巴比妥類(lèi)藥物聯(lián)用，可加重中樞抑制；可抑制齊多夫定的代謝，避免合用。④利多卡因利多卡因可阻斷電壓門(mén)控鈉離子通道，通過(guò)減少損傷后初級(jí)傳入神經(jīng)的異位沖動(dòng)而鎮(zhèn)痛。復(fù)方利多卡因乳膏（含丙胺卡因、利多卡因）是一種表面麻醉劑，可有效緩解疼痛，手-足綜合征（HFS）皮膚疼痛時(shí)可使用其夜間包敷。注意事項(xiàng)：局部不良反應(yīng)有蒼白、紅斑（發(fā)紅）、水腫、燒灼感或瘙癢感等。高劑量丙胺卡因可致血中高鐵血紅蛋白的水平增加。禁用于對(duì)酰胺類(lèi)局部麻醉藥高度過(guò)敏者、先天性或特發(fā)性高鐵血紅蛋白血癥者。（3）抗?jié)冾?lèi)藥物手-足綜合征（HFS）皮膚潰瘍時(shí)，可局部外噴重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子或維生素B溶液促進(jìn)愈合，胰島素也可噴在潰瘍表面，促進(jìn)潰瘍愈合。注意事項(xiàng)：外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子過(guò)敏者禁用，使用面積超過(guò)10%體表面積時(shí)的安全性不確定。（4）維生素類(lèi)藥物如維生素B6、復(fù)合維生素B、維生素E、甲鈷胺，口服可防治手足綜合征。因手足綜合征可能為周?chē)窠?jīng)損傷的一組癥候群，維生素類(lèi)藥物可營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、防止脂質(zhì)過(guò)氧化，并維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。注意事項(xiàng)：維生素B6罕見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。甲鈷胺偶見(jiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、頭痛、發(fā)熱感、出汗等。（5）糖皮質(zhì)激素外用糖皮質(zhì)激素適于手-足綜合征（HFS）2級(jí)和3級(jí)，其有抗炎、抗毒、抗?jié)B出、抗增生、消腫等作用。注意事項(xiàng)：可致皮膚變薄、傷口愈合遲緩、可能誘發(fā)或加重局部感染等。（6）抗生素手-足綜合征（HFS）2級(jí)和3級(jí)破損處可局部使用抗生素軟膏預(yù)防感染，手-足綜合征（HFS）3級(jí)或4級(jí)可根據(jù)情況考慮靜脈使用抗生素預(yù)防感染。注意事項(xiàng)：抗生素使用應(yīng)謹(jǐn)慎。其可引起二重感染，尤其是使用廣譜抗生素后，易發(fā)生于嬰幼兒、老年人、原有惡性病變、器官移植、大手術(shù)、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫功能低下者。7、停藥或者減量：HFS是劑量依賴(lài)性毒性反應(yīng),其發(fā)生與化療藥物劑量呈正相關(guān)。臨床上,當(dāng)患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以上癥狀時(shí),應(yīng)考慮停止化療或減量化療藥物。在實(shí)際臨床治療過(guò)程中,用藥劑量應(yīng)根據(jù)患者生活狀態(tài)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整,以達(dá)到適應(yīng)患者個(gè)體化需求。8、患者教育及預(yù)防：教育患者識(shí)別早期癥狀及體征，及時(shí)準(zhǔn)確報(bào)告相關(guān)信息，醫(yī)生需在患者初次用藥前進(jìn)行宣教，指導(dǎo)患者做好預(yù)防措施。

有一位家住天津的中年男士，前段時(shí)間在我這里做的肺結(jié)節(jié)手術(shù)，他的肺結(jié)節(jié)直徑比較大，是實(shí)性的，手術(shù)后病理顯示是肺腺癌，還有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這種情況就不屬于早期肺癌了，需要手術(shù)后手術(shù)治療。如果基因檢測(cè)能夠比對(duì)上靶向藥，那可以直接吃靶向藥，但這位患者并沒(méi)有如愿的匹配上靶向藥，這樣一來(lái)化療就提到了日程上來(lái)。他對(duì)于要面臨的化療還是有些擔(dān)心的，怕自己身體扛不住，我安慰他說(shuō)問(wèn)題不大，大多數(shù)人都可以順利的恢復(fù)。他又問(wèn)我如果化療的話(huà)，要多少天做一次？肺癌化療現(xiàn)在比較流行的是每二十一天做一次，也就是三周方案。這三周不是天天都住在醫(yī)院里邊，而是有幾天住在醫(yī)院里面打化療，剩余的時(shí)間就回家休息。除了三周方案外，也有兩周方案和四周方案，但用的比較少。

雖然現(xiàn)在抗腫瘤藥物得到了極大的發(fā)展，我們?cè)缫堰M(jìn)入了靶向治療和免疫治療的時(shí)代。但是，大多數(shù)的患者在與疾病對(duì)抗的過(guò)程中，還是或多或少會(huì)接觸到化療。它除了目前仍是多種腫瘤的重要治療手段之外，很多時(shí)候還是靶向藥物和免疫治療的“最佳拍檔”，比如在肺癌患者中，化療+EGFR-TKI就比單用TKI療效更好；大多數(shù)情況下，化療+免疫也比單用免疫效果要好。因此，考慮到患者朋友們對(duì)于化療的不了解和畏懼情緒，有些話(huà)，還是想跟即將化療的患者朋友們說(shuō)說(shuō)的。01心理準(zhǔn)備首先，保持平穩(wěn)、樂(lè)觀、向上的心態(tài)，建立自己能夠擊敗疾病和不良反應(yīng)的信心非常重要?？照f(shuō)無(wú)益，這里，我來(lái)給大家做做心理按摩。其實(shí)所謂的“化療”并不神秘，它無(wú)非就是輸液治療而已（也有口服化療藥），只是這一類(lèi)通過(guò)細(xì)胞毒作用去殺傷腫瘤細(xì)胞的藥物，我們把它稱(chēng)之為“化療藥物”而已，就像感染要用“抗生素”，肝功能異常要用“保肝藥”一樣。當(dāng)然，毋庸諱言，“化療藥”的毒副作用確實(shí)大于常用的日常藥物。但是，大家要知道，化療誕生至今天已經(jīng)快一個(gè)世紀(jì)了，在這一個(gè)世紀(jì)里，除了抗腫瘤藥物在不斷地更新迭代，對(duì)抗化療不良反應(yīng)的輔助藥物也在快速的發(fā)展和進(jìn)步。今天，我們已經(jīng)有了很好的預(yù)防惡心嘔吐的“三聯(lián)”、“四聯(lián)”方案，也有了糾正血液學(xué)毒性的升白細(xì)胞、升血小板藥物等等。大家印象里化療病房一片“嘔聲”的景象，已經(jīng)是老黃歷了，可能只有在某些影視作品中，才能看到這樣的刻板印象。當(dāng)然，凡事總有例外，人與人之間的個(gè)體差異往往來(lái)得猝不及防，就像不同人之間的酒量千差萬(wàn)別，且往往不能以外表推斷一樣。所以就像毛主席講的，我們要戰(zhàn)略上藐視它，戰(zhàn)術(shù)上重視它。02飲食上要注意什么？化療期間的飲食選擇主要基于以下原理：在化療期間，胃腸道由于受化療藥物的影響，往往處于一個(gè)不同程度的藥物性胃腸炎狀態(tài)，黏膜受損、蠕動(dòng)減慢、易激惹，所以容易出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、便秘。先說(shuō)不建議的。由于易激惹，所以應(yīng)少吃刺激性食物，如辛辣、寒涼（主要是冷飲等，常溫水果并非不能吃，但應(yīng)清洗干凈、冬天最好用熱水浴一下）、酒、濃茶、咖啡。再者應(yīng)少吃油膩食物，如炸雞、紅燒肉等，會(huì)加重惡心嘔吐。其實(shí)很好理解，像普通人暈車(chē)、孕吐的時(shí)候都不想吃油膩的。但是忌油膩不代表忌肉，一定要區(qū)分清楚，攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)還是很重要的。再說(shuō)說(shuō)建議的。由于胃腸道蠕動(dòng)減慢，切忌吃得太飽，容易造成消化不良，每頓飯吃個(gè)七八成飽就可以了，中間餓了可以少量加餐，也就是可以少食多餐。相應(yīng)的，為了減少胃腸道負(fù)擔(dān)，建議多吃軟、爛、易消化的食物，比較理想的如咸粥類(lèi)：皮蛋瘦肉粥、蔬菜粥、魚(yú)片粥等，既好消化，又能補(bǔ)充蛋白質(zhì)、纖維素等營(yíng)養(yǎng)成分，還可以補(bǔ)充鹽分。還有豆腐、牛奶、蛋羹等。由于胃腸道蠕動(dòng)減慢、再加上患者臥床治療活動(dòng)減少、以及一些藥物如止吐藥、止疼藥的影響，化療期間患者常容易便秘，此時(shí)在飲食上應(yīng)多吃膳食纖維豐富的食物，如菠菜、茄子、豆類(lèi)、西蘭花、獼猴桃、蘋(píng)果、梨等等。另外，多飲水，飲水除了對(duì)于緩解便秘有幫助外，也可以促進(jìn)化療藥物以及腫瘤崩解產(chǎn)物的排泄，減少不良反應(yīng)、保護(hù)腎功能。一般建議每日2000-3000ml，在餐間飲水為主，避免影響進(jìn)食。如果喝不下白開(kāi)水，可以輔以淡蜂蜜水，或糖分含量較低的果汁等，不建議喝碳酸飲料、咖啡、濃茶。另外，如果患有需要限水的疾病如心衰、慢性腎病等，也需要單獨(dú)與醫(yī)生討論。以上的飲食建議，主要適用于化療期間、以及化療后一周以?xún)?nèi)，如果反應(yīng)期已過(guò)去，或者有些患者本身反應(yīng)很輕微，以上的限制都可以適當(dāng)放松，畢竟，我也不希望這些條條框框束縛大家享受生活。03會(huì)脫發(fā)嗎？怎么辦？不同的化療藥物脫發(fā)的發(fā)生率差別非常大，拿肺癌常用的化療藥物來(lái)舉例子，培美曲塞、吉西他濱以及鉑類(lèi)藥物脫發(fā)發(fā)生率很低，紫杉醇、多西他賽的脫發(fā)發(fā)生率則很高。因此在用藥之前，可以向醫(yī)生了解所用方案是否容易引起脫發(fā)。如果所用的是脫發(fā)發(fā)生率低的方案，這方面就不必太焦慮。如果所用的是脫發(fā)發(fā)生率高的方案，實(shí)話(huà)實(shí)說(shuō)，現(xiàn)在沒(méi)有特別理想的預(yù)防方式，大家在網(wǎng)上也許可以看到冰帽、頭皮止血帶等方法，但可操作性差、舒適性也差，臨床很少采用。我的建議比較簡(jiǎn)單粗暴：如果應(yīng)用的是脫發(fā)發(fā)生率比較高的方案，建議一旦開(kāi)始脫發(fā)，就直接把頭發(fā)剃掉。首先我認(rèn)為這在心理上會(huì)獲得一種主動(dòng)權(quán)，就是我依然可以把控自己的身體，是我主動(dòng)剃的，而不是被動(dòng)無(wú)奈的脫落；其次在實(shí)際層面上，剃掉本身其實(shí)也會(huì)比逐漸脫落斑駁稀疏的頭發(fā)美觀利索。當(dāng)然對(duì)于女性來(lái)講，剃掉后也可以考慮佩戴假發(fā)，有些高質(zhì)量、或訂做的假發(fā)，幾可亂真。另外，幾乎所有化療引起的脫發(fā)，都會(huì)在化療停止后3個(gè)月左右重新開(kāi)始生長(zhǎng)。甚至有些人頭發(fā)再長(zhǎng)出來(lái)時(shí)發(fā)質(zhì)比之前還好。所以，無(wú)需過(guò)分煩惱，要對(duì)未來(lái)保留期待。04化療期間可以運(yùn)動(dòng)嗎？首先腫瘤患者是鼓勵(lì)進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)的，適度的運(yùn)動(dòng)可以緩解癌因性疲乏和化療所導(dǎo)致的疲乏、可以改善抑郁和焦慮情緒，也能提高對(duì)于化療的耐受性。但是首先要排除一些運(yùn)動(dòng)的禁忌，比如：重度衰弱和疲乏、存在比較嚴(yán)重的白細(xì)胞減少、血小板減少以及貧血，合并比較嚴(yán)重的心肺功能異常，存在活動(dòng)性血栓，以及容易發(fā)生病理性骨折的骨轉(zhuǎn)移。這些患者往往很難自行判斷，所以建議患者朋友咨詢(xún)主管醫(yī)生關(guān)于運(yùn)動(dòng)的建議。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，如果沒(méi)有相關(guān)禁忌，在化療期間可以進(jìn)行相對(duì)緩和的低-中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，包括步行、慢跑、太極拳、八段錦等（低強(qiáng)度指在運(yùn)動(dòng)的同時(shí)能說(shuō)話(huà)能唱歌，中等強(qiáng)度指在運(yùn)動(dòng)的同時(shí)能說(shuō)話(huà)不能唱歌）。注意要量力而行，循序漸進(jìn)，不可過(guò)量，過(guò)量反而會(huì)加重疲乏。好吧，今天就先說(shuō)這么多，未盡之處，未來(lái)有機(jī)會(huì)再補(bǔ)充。希望能幫到大家。

有些肺結(jié)節(jié)手術(shù)以后需要進(jìn)行輔助化療，肺癌化療的藥物是有副反應(yīng)的。在有些朋友的眼里，所有的肺癌化療藥物的副反應(yīng)應(yīng)該都是一樣的，這種說(shuō)法只是說(shuō)對(duì)了一半，但并不全面。肺癌化療的藥物并不是一種，針對(duì)不同的病理類(lèi)型，會(huì)有不同的化療方案。即使針對(duì)同樣的肺癌類(lèi)型，化療方案也分為一線(xiàn)二線(xiàn)乃至多線(xiàn)。所有的化療藥物會(huì)有一些共性的副反應(yīng)，比如大家比較熟知的骨髓抑制，疲憊乏力，消化道反應(yīng)以及脫發(fā)等等。但不同的化療藥物在這些共性的副反應(yīng)性基礎(chǔ)上，還有一些個(gè)性的副反應(yīng)。比如有的化療藥過(guò)敏的概率就比較高，在用藥之前和用藥之中需要用藥物來(lái)脫敏，有些化療藥腹瀉的概率比較高，還有的化療藥造成腎功能損傷的幾率比較大等等。正是有這些共性和個(gè)性的地方，需要我們的醫(yī)生在給肺癌患者化療的時(shí)候，要針對(duì)藥物的不同特點(diǎn)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。

胃腸腫瘤的微創(chuàng)手術(shù)治療是腫瘤患者治愈的最關(guān)鍵手段。早期的腫瘤，手術(shù)成功，代表著患者治愈。對(duì)于進(jìn)展期有局部擴(kuò)散的患者，手術(shù)成功意味著距離臨床治愈已經(jīng)不遠(yuǎn)。后續(xù)的輔助化療，作為鞏固治療，是促進(jìn)腫瘤治愈的另一重要手段。1.術(shù)后為何要進(jìn)行輔助化療？我們把治療腫瘤比喻成打仗，手術(shù)成功=圍剿敵人的大部隊(duì)，鞏固化療=追殺逃掉的敵人和可能潛伏下來(lái)的敵人。因此手術(shù)和輔助化療，是為何很好的消滅體內(nèi)腫瘤，達(dá)到臨床治愈。2.術(shù)后輔助化療毒性大嗎？術(shù)后輔助化療一般是2周一次，或者3周一次，毒性不大。不會(huì)掉頭發(fā)，有可能會(huì)有胃腸道的不適，通過(guò)輔助藥物和合理飲食都可以很好的完成化療。3.化療期間需要注意哪些事項(xiàng)？【1】飲食：在患者平常飲食的基礎(chǔ)上，要注意適當(dāng)增加營(yíng)養(yǎng)攝入。容易消化的食物為主。有些患者會(huì)表現(xiàn)厭食，惡心，甚至嘔吐。可以吃?shī)W美拉唑+曲美布汀，改善癥狀。如果嘔吐為主，可以口服昂丹司瓊片，或者阿瑞匹坦等。【2】運(yùn)動(dòng)：適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)，比如散步，有助于促進(jìn)胃腸動(dòng)力，可以減少腹脹，惡心癥狀。避免劇烈運(yùn)動(dòng)?！?】防冷：化療期間，需要注意防冷，不吃冰冷食物（冰箱里的食物），不要觸碰冰冷物品（冷水等），不要吹冷風(fēng)（夏天空調(diào)等）。受冷會(huì)導(dǎo)致麻木和疼痛。冬天需要帶手套防護(hù)?！?】手足綜合征：表現(xiàn)為手和足粗糙，甚至干裂，可以用尿素膏，護(hù)手霜，甘油等來(lái)涂抹患者。更嚴(yán)重的不適，需要及時(shí)與自己的醫(yī)生聯(lián)系，按照醫(yī)囑處理。

1.食物少而精，多選擇優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和易消化食品，堅(jiān)持進(jìn)食，如因嘔吐攝入不足時(shí)，可從靜脈補(bǔ)充葡糖糖，氨基酸或者脂肪乳等。2.多吃富含維生素A和C的食物，許多蔬菜水果如西紅柿，山楂（但胃酸過(guò)多的患者謹(jǐn)慎選用），橙子，大棗，青紅椒等。3.少吃多餐，進(jìn)食后可緩慢步行幾分鐘到半小時(shí)，容易食管反流患者避免進(jìn)食過(guò)飽，餐后即睡。進(jìn)餐時(shí)避免化療藥物致吐作用高峰。4.按喜好對(duì)癥調(diào)理飲食，食物味道鮮美，新鮮，多樣。5.一旦化療后導(dǎo)致嘔吐，食物選擇清單，易消化，嘔吐嚴(yán)重患者在一定時(shí)間暫禁食，以減輕胃腸負(fù)擔(dān)，必要時(shí)使用止吐藥。6.如使用順鉑類(lèi)高止吐藥，化療當(dāng)天增加飲水，每天可服用2500ml以上。以加快藥物代謝和排泄，減輕腎臟損傷，大劑量化療可從靜脈補(bǔ)充水分和應(yīng)用利尿劑。7.避免辛辣刺激食物，如辣椒，芥末，胡椒，煙酒。8.部分患者化療后便秘，可選擇乳果糖口服液通便，或者服用蘿卜湯，西瓜汁，香蕉，中藥材如大黃，萊菔子等。

“王醫(yī)生，我化療都第四個(gè)周期了，為什么一點(diǎn)反應(yīng)都沒(méi)有?。磕憧?，隔壁床的老李，化療第一天就惡心、嘔吐、沒(méi)力氣。還有我認(rèn)識(shí)的劉大姐，第一次化療就掉了好多頭發(fā)，白細(xì)胞也不正常了?？墒俏夷兀瑤缀跏裁捶磻?yīng)也沒(méi)有，是不是療效沒(méi)有他們好?。俊迸R床上，經(jīng)常會(huì)有患者會(huì)問(wèn)這樣的問(wèn)題，那么是不是化療副反應(yīng)越大，療效越好呢？談起化療，很多人聞之搖頭，聽(tīng)之色變，甚至還將其“妖魔化”，說(shuō)它會(huì)讓人“生不如死”。為什么？大概因?yàn)榛熞鸬母鞣N不良反應(yīng)吧。比如：其實(shí)，并不是所有的化療藥物都會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，而且每種化療藥物出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)也會(huì)有所不同，在不同的患者身上輕重程度也不同，不能因?yàn)榛熢趧e人身上出現(xiàn)了這個(gè)不良反應(yīng)，你就一定要有才行。就好比坐同一輛車(chē)，有的人會(huì)因?yàn)闀炣?chē)而嘔吐不舒服，而有的人卻不會(huì)暈車(chē)，自然也沒(méi)有太大的反應(yīng)?；煘楹螘?huì)有副反應(yīng)化療：化學(xué)治療的簡(jiǎn)稱(chēng)，是傳統(tǒng)惡性腫瘤的治療方式，通過(guò)化學(xué)藥物的細(xì)胞毒作用，殺滅腫瘤細(xì)胞?；熕幬锓植既砜梢詫?duì)局部和轉(zhuǎn)移的腫瘤進(jìn)行治療，但因缺乏辨別“惡性腫瘤細(xì)胞”和“正常細(xì)胞”的能力，所以在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，往往會(huì)波及周?chē)恼＜?xì)胞，對(duì)它們也造成了一定的影響，正所謂“殺敵一千，自損八百”?；煶Ｒ?jiàn)反應(yīng)及處理原則1、惡心嘔吐化療所致的惡心嘔吐（chemotherapyinducednauseaandvomiting,CINV）是化療最常見(jiàn)的的不良反應(yīng)，可以預(yù)見(jiàn)和預(yù)防?？芍翪INV的藥物分為3類(lèi)高度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（＞90%的患者發(fā)生嘔吐）：順鉑，阿霉素，表阿霉素，環(huán)磷酰胺等中度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（30-90%的患者發(fā)生嘔吐）：奧沙利鉑、卡鉑、伊立替康、替莫唑胺等低度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（10-30%的患者發(fā)生嘔吐）：氟尿嘧啶、多西他賽、紫杉醇、依托泊苷等CINV治療原則藥物治療：多巴胺受體拮抗劑：如胃復(fù)安；抗組胺類(lèi)藥物：苯海拉明、異丙嗪；皮質(zhì)醇激素類(lèi)藥物：地塞米松；5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊；神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑：阿瑞匹坦等清淡飲食，少吃多餐，可適當(dāng)食用山楂、白蘿卜、薏米、陳皮等。2、骨髓抑制就是我們常說(shuō)的白細(xì)胞降低、血小板降低、貧血。骨髓抑制分級(jí)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0（NCI-CTCAE5.0）分為4級(jí)血液學(xué)I級(jí)II級(jí)III級(jí)IV級(jí)白細(xì)胞3.0-3.92.0-2.91.0-1.9＜1.0中性粒1.5-2.01.0-1.50.5-1.0＜0.5血紅蛋白95-10980-9465-79＜65血小板75-9950-7525-50＜25處理原則白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降低：如果白細(xì)胞低于3.0x109/L，中性粒細(xì)胞低于1.5x109/L，可注射重組人集落刺激因子升白治療（如欣粒升）。對(duì)年齡比較大、化療方案骨髓抑制比較明顯的患者，可以在化療結(jié)束后24小時(shí)給予長(zhǎng)效升白針進(jìn)行預(yù)防性升白治療，但是化療間期仍需要檢測(cè)血常規(guī)。血紅蛋白減低：如Hb＜100g/l，可適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑或使用促紅細(xì)胞生成素EPO血小板下降：如血小板低于75x109/L，可予促血小板生長(zhǎng)因子（重組人白介素-11(rhIL-11）），血小板生成素TPO或TPO受體激動(dòng)劑（艾曲波帕）。血小板計(jì)數(shù)＜10時(shí)，需預(yù)防性輸注血小板。3、腹瀉化療相關(guān)性腹瀉chemotherapyinduceddiarrhea,CID是化療藥物引起的常見(jiàn)消化道毒副反應(yīng)常見(jiàn)藥物：氟尿嘧啶，伊立替康，卡培他濱CID分級(jí)0-5級(jí)0：無(wú)1級(jí)：排便次數(shù)增加，＜4次/天2級(jí)：排便次數(shù)增加，4-6次/天3級(jí)：排便次數(shù)增加，≥7次/天，大便失禁4級(jí)：危及生命，循環(huán)衰竭5級(jí)：死亡處理原則腹瀉不進(jìn)行預(yù)處理伊立替康之前，可以檢測(cè)UGT1A1，純合子突變UGT1A17/7，雜合子UGT1A16/7，野生型UGT1A16/6，3級(jí)以上延遲性腹瀉概率27%，18%，7%左右2級(jí)以上的腹瀉：停藥，蒙脫石、易蒙停（鹽酸洛哌丁胺）易蒙停用法：首劑4mg，隨后2mg/4h，直至腹瀉停止12h停藥若24小時(shí)腹瀉未停，易蒙停增加至2mg/2h，酌情加用抗生素氟喹諾酮若48小時(shí)腹瀉未停，適當(dāng)加用奧曲肽4、周?chē)窠?jīng)毒性CIPN誘發(fā)CIPN的藥物：紫杉類(lèi)、長(zhǎng)春堿類(lèi)、奧沙利鉑等處理原則：降低化療藥物劑量，延長(zhǎng)化療間隔時(shí)間；使用奧沙利鉑時(shí)，注意手足保暖；適當(dāng)給予甲鈷胺等營(yíng)養(yǎng)藥物?？傊煾狈磻?yīng)不恐怖，可以通過(guò)預(yù)處理及對(duì)癥處理減輕和緩解！化療副反應(yīng)不大，不等同于療效不好，因?yàn)槊糠N化療藥物的不良反應(yīng)的類(lèi)型和輕重程度不一樣，每個(gè)病人的身體素質(zhì)和對(duì)藥物的耐受程度不一樣，就像前面舉的暈車(chē)的例子一樣。

腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023)??中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì),中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì).腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023版)[J].中華腫瘤雜志,2023,45(7):575-583.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230224-00076.點(diǎn)擊此處閱讀/下載pdf原文?摘??要?腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少是化療常見(jiàn)的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)?；煂?dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少有可能導(dǎo)致化學(xué)藥物減量或延遲、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和嚴(yán)重的感染，從而增加治療費(fèi)用、降低化療效果、甚至?xí)?dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。因此，正確評(píng)估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和感染并進(jìn)行合理的預(yù)防和治療，對(duì)減少化療所致中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義。基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專(zhuān)家共識(shí)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定了《中國(guó)腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治專(zhuān)家共識(shí)(2023版)》，在《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的診治專(zhuān)家共識(shí)(2019版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新，旨在為我國(guó)腫瘤學(xué)醫(yī)師提供關(guān)于化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診斷和治療有效的建議與參考。【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤;化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少;粒細(xì)胞減少性發(fā)熱;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子;聚乙二醇化;專(zhuān)家共識(shí)中性粒細(xì)胞減少是應(yīng)用化療藥物最常見(jiàn)的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)，中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療藥物的種類(lèi)、劑量、患者自身因素以及聯(lián)合用藥有關(guān)?；煂?dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少(chemotherapy-inducedneutropenia，CIN)和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrileneutropenia,FN)會(huì)增加侵襲性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)引起治療費(fèi)用的增加、抗生素的使用、住院時(shí)間的延長(zhǎng)、化學(xué)藥物的減量或延遲，嚴(yán)重者可導(dǎo)致感染性休克、膿毒綜合征等危及生命的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，正確評(píng)估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別FN和感染并進(jìn)行合理地預(yù)防和治療，對(duì)減少CIN相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)經(jīng)過(guò)多次討論及反復(fù)修改，在《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的診治專(zhuān)家共識(shí)(2019版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了內(nèi)容的更新，具體更新內(nèi)容如下：(1)將嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低的定義更新為中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absoluteneutrophilcount,ANC)<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L。(2)更新了常見(jiàn)的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨浮?3)更新了影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者自身因素。(4)新增了預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)臨床獲益的支持?jǐn)?shù)據(jù)，短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,rhG-CSF)和長(zhǎng)效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,PEG-rhG-GSF)的機(jī)體清除途徑及PEG-rhG-CSF的機(jī)制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的療效、安全性以及成本效益的比較，補(bǔ)充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌證。(5)增加了介紹中國(guó)已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物。(6)增加了G-CSF不良反應(yīng)及處理原則。(7)增加了MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的內(nèi)容和適用范圍，并增加了穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評(píng)分系統(tǒng)的內(nèi)容和適用范圍，以及具體抗生素選擇的指南參考。通過(guò)結(jié)合文獻(xiàn)以及新數(shù)據(jù)的支持，以期為我國(guó)腫瘤醫(yī)師提供有效的臨床建議與參考。一CIN的診斷及分級(jí)?CIN是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC的降低，即血常規(guī)結(jié)果中ANC<2.0×109/L。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版將中性粒細(xì)胞減少分為4級(jí)：1級(jí)：ANC(1.5~<2.0)×109/L；2級(jí)：ANC(1.0~<1.5)×109/L；3級(jí)：ANC(0.5~<1.0)×109/L；4級(jí)：ANC<0.5×109/L。若對(duì)1次血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果存疑時(shí)建議多次復(fù)查血常規(guī)以避免檢測(cè)方法帶來(lái)的誤差。CIN的谷值通常出現(xiàn)在化療后第7~14天。二CIN的特點(diǎn)1．中性粒細(xì)胞發(fā)育成熟的生理過(guò)程：骨髓是人體主要的造血器官，造血干細(xì)胞是最原始的造血細(xì)胞，造血干細(xì)胞可進(jìn)一步分化成各系造血祖細(xì)胞。原始粒細(xì)胞是目前最早可識(shí)別的中性粒細(xì)胞，隨后原始粒細(xì)胞進(jìn)一步分化發(fā)育為早幼粒、中幼粒和晚幼粒細(xì)胞，最終分化為成熟的中性粒細(xì)胞，并釋放至外周血，中性粒細(xì)胞釋放至外周血后的半衰期約為8~12h。從原始粒細(xì)胞發(fā)育分化至成熟中性粒細(xì)胞的整個(gè)過(guò)程約需7~14d。未受損的骨髓每天約可以產(chǎn)生6×108個(gè)至4×109個(gè)成熟中性粒細(xì)胞，骨髓中成熟中性粒細(xì)胞的儲(chǔ)備量約為2.5×1012個(gè)，是外周血成熟中性粒細(xì)胞總數(shù)目的12~20倍。2．CIN的機(jī)制及特點(diǎn)：化療引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷。當(dāng)化療藥物導(dǎo)致造血祖細(xì)胞耗竭時(shí)，即出現(xiàn)急性骨髓抑制，此時(shí)造血干細(xì)胞啟動(dòng)自我更新并增殖分化成造血祖細(xì)胞以維持造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。但當(dāng)化學(xué)藥物引起造血干細(xì)胞自我更新能力發(fā)生障礙時(shí)，將導(dǎo)致潛在骨髓損傷。中性粒細(xì)胞降低的程度與使用化療藥物的種類(lèi)和劑量有關(guān)。當(dāng)使用氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類(lèi)等細(xì)胞周期特異性藥物時(shí)，外周中性粒細(xì)胞的谷值一般出現(xiàn)在化療后7~14d，于14~21d逐漸恢復(fù)至正常值以上；當(dāng)使用環(huán)磷酰胺、阿霉素等細(xì)胞周期非特異性藥物時(shí)，中性粒細(xì)胞減少的谷值通常出現(xiàn)在化療后的10~14d，于21~24d逐漸恢復(fù)正常。當(dāng)患者采用高劑量或密集方案化療時(shí)，患者的外周血中性粒細(xì)胞更可能出現(xiàn)低于正常范圍的長(zhǎng)時(shí)間谷值。此外需注意的是，有一些藥物比較特殊，例如卡鉑單藥治療時(shí)中性粒細(xì)胞減少的谷值出現(xiàn)在化療后21d；若為聯(lián)合化療，谷值可提前至第15天，通常用藥后約30d恢復(fù)；司莫司汀單藥治療時(shí)白細(xì)胞或血小板減少谷值出現(xiàn)在4~6周，持續(xù)約5~10d，通常用藥后6~8周恢復(fù)。三FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1．FN的定義：FN是指嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低合并發(fā)熱。嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低指ANC<0.5×109/L(4級(jí))或ANC為(0.5~<1.0)×109/L(3級(jí))但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L；發(fā)熱是指單次口腔溫度測(cè)定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1h。注意確診中性粒細(xì)胞缺乏期間需避免經(jīng)直腸測(cè)溫或進(jìn)行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進(jìn)入周?chē)つぜ败浗M織而引發(fā)感染。2．FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強(qiáng)度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關(guān)。在第1個(gè)周期化療前需要對(duì)患者進(jìn)行FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，主要包括：(1)疾病類(lèi)型；(2)化療方案(高劑量化療、劑量密集型化療和標(biāo)準(zhǔn)劑量化療)；(3)患者自身因素；(4)治療目的(根治性化療、輔助化療或姑息化療)。并將化療后FN的發(fā)生率以10%和20%為界將化療方案分為3類(lèi)：(1)高危方案(FN發(fā)生率>20%)；(2)中危方案(FN發(fā)生率為10%~20%)；(3)低危方案(FN發(fā)生率<10%)。3．化療相關(guān)因素：常見(jiàn)的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨敢?jiàn)表1、表2。4．患者自身因素：患者自身因素也是影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，增加FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者因素主要包括：(1)年齡>65歲且接受全量化療；(2)既往接受過(guò)化療或放療；(3)持續(xù)中性粒細(xì)胞減少癥(>10d)；(4)腫瘤侵犯骨髓；(5)近期手術(shù)和(或)開(kāi)放性創(chuàng)傷；(6)全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝(血清膽紅素超過(guò)正常值2倍以上)、腎(肌酐清除率≤50ml/min)、心、肺、內(nèi)分泌等基礎(chǔ)疾??；(7)營(yíng)養(yǎng)狀況差；(8)慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長(zhǎng)期免疫抑制等；(9)晚期疾病。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的判斷和決策。四預(yù)防性使用G-CSF(一)預(yù)防性使用G-CSF的臨床獲益有研究表明，預(yù)防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進(jìn)行全劑量強(qiáng)度化療的情況。薈萃分析證實(shí)，預(yù)防性使用G-CSF可以降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和感染概率。一項(xiàng)薈萃分析納入3493例成年實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，研究結(jié)果表明，預(yù)防性使用G-CSF降低了FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR＝0.54，P<0.001)，提高了化療的相對(duì)劑量強(qiáng)度(P＝0.001)，并顯著降低了患者感染相關(guān)的死亡率(RR＝0.55，P＝0.018)和化療期間早期死亡率(RR＝0.60，P＝0.002)。G-CSF的預(yù)防可用于FN的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進(jìn)行G-CSF的支持治療。(二)FN的一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24~72h使用G-CSF，以預(yù)防FN的發(fā)生。以下情況推薦使用G-CSF進(jìn)行一級(jí)預(yù)防：(1)接受FN高?；煼桨傅幕颊?；(2)接受FN中危化療方案的患者如果伴有上述≥1個(gè)患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素；(3)接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進(jìn)行；(4)接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案(氨甲喋呤+長(zhǎng)春花堿+阿霉素+順鉑)、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇)等。以下情況不推薦使用G-CSF進(jìn)行一級(jí)預(yù)防：(1)接受FN中?；煼桨盖也话橛谢颊咦陨盹L(fēng)險(xiǎn)因素的患者；(2)接受FN低危化療方案的患者；(3)接受姑息性化療患者G-CSF的預(yù)防作用尚無(wú)定論，需要醫(yī)師和患者雙方評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益比。如果因患者自身因素導(dǎo)致FN風(fēng)險(xiǎn)增加，可考慮預(yù)防性使用G-CSF；如果FN風(fēng)險(xiǎn)增加與化療方案相關(guān)，推薦更換為骨髓不良反應(yīng)更小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，2021年2月12日和2022年7月13日，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6曲拉西利分別在美國(guó)和中國(guó)獲批上市，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在接受含依托泊苷和鉑類(lèi)方案化療或含拓?fù)涮婵捣桨富熐笆褂?，以降低化療引起的骨髓抑制發(fā)生率。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者化療前預(yù)防性使用曲拉西利顯著降低治療第1個(gè)周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間(中位中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間分別為0和4d，P<0.0001)以及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(分別為1.9%和49.1%；調(diào)整RR＝0.038，95%CI：0.008~0.195)。(三)FN的二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防指患者在第2個(gè)周期和后續(xù)每周期化療之前要對(duì)患者進(jìn)行FN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，下次化療后預(yù)防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件指嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降達(dá)到最低點(diǎn)或粒細(xì)胞下降程度影響到化療藥物的劑量。既往研究結(jié)果顯示，前次化療后發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療過(guò)程中再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)為50%~60%，二級(jí)預(yù)防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)。二級(jí)預(yù)防同時(shí)還可促進(jìn)前1個(gè)周期化療導(dǎo)致粒細(xì)胞下降的恢復(fù)過(guò)程，保障下個(gè)周期化療的劑量以及按時(shí)進(jìn)行。如果患者在前1個(gè)周期化療后發(fā)生了嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當(dāng)患者是以治愈作為治療目的時(shí)，應(yīng)慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，本周期不推薦預(yù)防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復(fù)評(píng)估。(四)rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-GSFG-CSF預(yù)防使用可選擇短效rhG-CSF多次注射，也可選擇半衰期更長(zhǎng)的PEG-rhG-GSF單次注射。短效rhG-CSF主要經(jīng)腎臟清除，PEG-rhG-GSF主要經(jīng)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除。研究顯示，聚乙二醇化修飾增大蛋白分子量，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，延長(zhǎng)半衰期，同時(shí)可遮蔽蛋白表面抗原決定簇，降低免疫原性，此外還可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白質(zhì)降解速率。有研究顯示，PEG-rhG-CSF至少達(dá)到與短效劑量相似的療效，但應(yīng)用更加方便。比較PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于預(yù)防腫瘤患者化療后引起中性粒細(xì)胞減少的安全性和療效的隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，兩組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、FN的發(fā)生率、總體不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)研究對(duì)比了PEG-rhG-GSF和rhG-CSF預(yù)防乳腺癌患者第1個(gè)周期化療后中性粒細(xì)胞減少的療效，結(jié)果顯示，使用PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防的患者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF可縮短4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間[PEG-rhG-CSF：(2.22±1.58)d，rhG-CSF：(3.00d±1.59)d；P＝0.017]。作為新一代PEG-rhG-CSF，硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期注冊(cè)研究結(jié)果顯示，硫培非格司亭100μg/kg與6mg固定劑量第1個(gè)周期化療后3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間(主要研究終點(diǎn))均非劣且優(yōu)效于非格司亭[硫培非格司亭100μg/kg:1.06d(95%CI：0.65~1.26d);硫培非格司亭6mg:1.23d(95%CI：0.84~1.88d)；非格司亭：2.06d(95%CI：1.66~2.45d)；P<0.001]?；谡鎸?shí)世界數(shù)據(jù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明，與rhG-CSF相比，乳腺癌患者使用PEG-rhG-CSF預(yù)防是一種更具成本效益的預(yù)防手段。一項(xiàng)PEG-rhG-CSF預(yù)防接受化療的卵巢癌患者因FN住院的成本效益分析表明，對(duì)于FN住院率為16%的高風(fēng)險(xiǎn)患者而言，一級(jí)預(yù)防是唯一具有成本效益的策略；但對(duì)于因FN而住院的發(fā)生率(FN住院率)<5%的平均風(fēng)險(xiǎn)患者而言，一級(jí)預(yù)防雖能降低住院率，但成本較高。基于使用PEG-rhG-GSF預(yù)防的療效和便捷，對(duì)于高FN風(fēng)險(xiǎn)的患者可優(yōu)先使用PEG-rhG-GSF，有利于提高患者的依從性、用藥安全及化療方案足量足療程的正常實(shí)施。目前中國(guó)已經(jīng)上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物見(jiàn)表3。?短效rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF的具體用法如下。1．rhG-CSF：短效，每日劑量為5μg/kg(按四舍五入原則計(jì)算至最接近的藥瓶劑量)，1次/d，化療后次日即開(kāi)始每天使用，最長(zhǎng)使用至化療后3~4d內(nèi)開(kāi)始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ剑珜?duì)于接受14d化療方案的患者，應(yīng)該在化療開(kāi)始后的第7天注射rhG-CSF。2．PEG-rhG-CSF：長(zhǎng)效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據(jù)，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細(xì)胞下降的預(yù)防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時(shí)間為12d。3．特別說(shuō)明：(1)同步放化療患者不推薦預(yù)防性使用rhG-CSF；(2)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預(yù)防；(3)皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；(4)預(yù)防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細(xì)胞>30×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L，則本周期G-CSF用量需減半；(5)rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對(duì)G-CSF有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史的患者和有嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙的患者，對(duì)于有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重給藥；(6)rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類(lèi)、依托泊苷、放線(xiàn)菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類(lèi)抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；(7)rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時(shí)使用，待白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常后可考慮恢復(fù)口服化療藥的使用。一項(xiàng)來(lái)自消化道腫瘤患者使用硫培非格司亭真實(shí)世界研究顯示，D1~D14的化療方案中使用硫培非格司亭(觀察112個(gè)化療周期)，有較好的降低中性粒細(xì)胞減少及FN的療效，但仍缺乏大樣本量確證性研究數(shù)據(jù)。五中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF治療性使用G-CSF是指針對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者進(jìn)行治療性應(yīng)用G-CSF。既往研究結(jié)果表明，對(duì)發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時(shí)間、抗生素的使用時(shí)間和患者的住院時(shí)間。但對(duì)于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此對(duì)化療后發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但無(wú)發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對(duì)于確診FN的患者，需要分以下情況進(jìn)行處理：(1)對(duì)于本周期化療后曾預(yù)防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建議額外補(bǔ)充rhG-CSF；(2)對(duì)于未預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果存在并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，不推薦治療性使用G-CSF?；颊叩闹饕腥撅L(fēng)險(xiǎn)因素包括膿毒血癥、患者年齡>65歲、ANC<0.5×109/L、中性粒細(xì)胞持續(xù)減少時(shí)間預(yù)計(jì)>10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過(guò)FN。療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復(fù)正?；蛘呓咏Ｋ健Ｐ枰f(shuō)明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG-rhG-GSF。六G-CSF不良反應(yīng)及處理原則1．骨痛：10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類(lèi)抗炎藥通?？梢杂行Э刂瓢Y狀，但由于合并癥、不良反應(yīng)、藥物與藥物的相互作用以及藥物與疾病的相互作用，非甾體抗炎藥可能不適合所有接受G-CSF支持的化療患者。此外一些患者可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)非甾體抗炎藥無(wú)效的骨痛，此時(shí)可考慮使用抗組胺類(lèi)藥物如氯雷他定等。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來(lái)治療G-CSF相關(guān)性骨痛。2．過(guò)敏反應(yīng)：包括皮膚、心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的過(guò)敏反應(yīng)。3．脾臟破裂：有病例報(bào)道顯示，患者在使用G-CSF后出現(xiàn)脾臟破裂，其中一些有致死風(fēng)險(xiǎn)，脾臟破裂多發(fā)生在潛在造血功能障礙患者、實(shí)體腫瘤患者和健康的外周血造血干細(xì)胞供者中。G-CSF誘導(dǎo)脾臟破裂的確切機(jī)制尚不明確，可能與循環(huán)粒細(xì)胞和髓樣前體細(xì)胞在脾臟內(nèi)積聚相關(guān)。因此，如果患者出現(xiàn)腹痛(尤其是左上腹)、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)。4．肺不良反應(yīng)：見(jiàn)于霍奇金淋巴瘤患者接受含博來(lái)霉素方案化療，尤其是ABVD方案(阿霉素+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春花堿+達(dá)卡巴嗪)，每2周給予1次博來(lái)霉素后G-CSF治療可引起肺不良反應(yīng)。因此對(duì)于使用ABVD或StanfordV化療方案(多柔比星+長(zhǎng)春花堿+氮芥+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素+足葉乙苷+潑尼松)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不推薦常規(guī)聯(lián)合使用G-CSF。研究表明，在沒(méi)有G-CSF支持的情況下，ABVD可以安全地全量使用。而由于劑量遞增的BEACOPP方案(博來(lái)霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)不良反應(yīng)和治療延遲的高發(fā)生率，推薦將G-CSF支持用于采用該方案治療的霍奇金淋巴瘤患者。5．其他潛在不良反應(yīng)：急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血、鐮狀細(xì)胞危象等。七．感染預(yù)防和治療通常根據(jù)FN和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低將患者分為低危和高危組。低?；颊呤侵割A(yù)計(jì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間≤7d、無(wú)共存疾病、無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者，這類(lèi)患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。高?；颊邽轭A(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)>7d的患者，此外如果FN患者存在持續(xù)性共存疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙，無(wú)論其中性粒細(xì)胞減少持續(xù)多久，均認(rèn)為是高?；颊摺Ｄ壳罢J(rèn)為大多數(shù)因?qū)嶓w瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低?；颊撸扇搜合到y(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細(xì)胞移植受者屬于高危患者。此外癌癥支持治療多國(guó)協(xié)會(huì)(multinationalassociationforsupportivecareincancer,MASCC)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(表4)被證實(shí)可以預(yù)測(cè)FN相關(guān)的內(nèi)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，可以作為臨床醫(yī)師選擇整體護(hù)理和治療策略的基本工具。MASCC總分<21分者被判定為高?；颊?，其余為低危患者，高危患者建議入院接受靜脈廣譜抗生素的治療，低危的部分患者入院或門(mén)診接受口服抗菌藥物的治療。但MASCC模型有一定局限性，它不能明確患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及確定哪些患者需要住院治療。穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評(píng)分系統(tǒng)等用于對(duì)FN患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。CISNE評(píng)分系統(tǒng)包含6個(gè)與嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)的因素，分別為美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分≥2分(2分)、慢性阻塞性肺病(1分)、慢性心血管疾病(1分)、黏膜炎≥2度(1分)、單核細(xì)胞<200/μl(1分)和應(yīng)激性高血糖(2分)，以此將患者分為低危(0分)、中危(1~2分)和高危(≥3分)3個(gè)預(yù)后等級(jí)，它是對(duì)發(fā)生FN但表面處于穩(wěn)定狀態(tài)(無(wú)器官衰竭、生命體征異常和嚴(yán)重感染)的腫瘤患者進(jìn)行嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的有效模型，不適用于FN不穩(wěn)定、嚴(yán)重感染、淋巴瘤或血液惡性腫瘤的患者。CISNE<3分的患者可在醫(yī)院觀察4~72h或門(mén)診隨訪(fǎng)，CISNE≥3分的患者有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，建議住院。?1．無(wú)FN患者抗感染的預(yù)防：通常使用廣譜抗生素對(duì)無(wú)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行抗感染預(yù)防以預(yù)防最常見(jiàn)的病原體感染，但預(yù)防性抗感染治療會(huì)增加一些風(fēng)險(xiǎn)包括患者的治療費(fèi)用、藥物相關(guān)不良反應(yīng)、二重感染(例如艱難梭菌感染)的易感性，以及產(chǎn)生對(duì)抗生素耐藥的菌株等，因此并不推薦對(duì)所有患者常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素。低風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者預(yù)計(jì)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)時(shí)間≤7d時(shí)不推薦常規(guī)使用抗生素預(yù)防。高風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者推薦使用針對(duì)銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預(yù)防性方案，常用藥物有左氧氟沙星(1次500或750mg，1次/d，口服)或環(huán)丙沙星(1次500或750mg，2次/d，口服)。研究表明，以氟喹諾酮類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的抗生素預(yù)防能有效減少侵襲性革蘭陰性菌感染及發(fā)熱的發(fā)生率。使用氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防性治療的潛在缺點(diǎn)包括藥物不良反應(yīng)以及可能促進(jìn)耐藥等。在使用氟喹諾酮類(lèi)藥物預(yù)防治療的機(jī)構(gòu)中，應(yīng)當(dāng)對(duì)革蘭陰性桿菌中的氟喹諾酮類(lèi)耐藥情況進(jìn)行系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)。不推薦預(yù)防性加入具有抗革蘭陽(yáng)性菌特異性活性的抗細(xì)菌藥物。2．FN患者抗感染治療：超過(guò)60%的FN患者可能合并感染或隱性感染，菌血癥的發(fā)生率超過(guò)20%，F(xiàn)N的致死率極高。為避免進(jìn)展為膿毒綜合征及甚至死亡，對(duì)于所有伴中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者，其中包括已經(jīng)接受預(yù)防性抗生素治療的患者，要求在完成血培養(yǎng)等必要檢查后(就診的60min內(nèi))立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療。低風(fēng)險(xiǎn)患者可在短時(shí)觀察或短期住院后，進(jìn)行口服抗生素的門(mén)診治療。推薦的初始經(jīng)驗(yàn)性口服抗生素方案包括1種氟喹諾類(lèi)藥物(環(huán)丙沙星750mg，口服，2次/d，或左氧氟沙星750mg，口服，1次/d)聯(lián)用1種β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物(如阿莫西林克拉維酸，500mg/125mg，口服，3次/d)。對(duì)于有青霉素超敏反應(yīng)史的患者，可給予克林霉素(300mg，4次/d)取代阿莫西林-克拉維酸，如果頭孢菌素安全，可給予頭孢克肟(400mg，1次/d)。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏超過(guò)7d并有高危因素的患者需要預(yù)防性使用抗真菌藥物。對(duì)于已經(jīng)接受氟喹諾酮類(lèi)的抗生素預(yù)防的患者，不應(yīng)再接受氟喹諾酮類(lèi)為初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，而應(yīng)采用推薦用于高風(fēng)險(xiǎn)患者的一種靜脈治療方案，確保獲得充分的抗銅綠假單胞菌活性。高危中性粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)發(fā)熱均需要長(zhǎng)期入院并接受靜脈抗生素的治療，治療方案可考慮采用廣譜抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物(如頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南或哌拉西林三唑巴坦)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性單藥治療，在初始治療方案的標(biāo)準(zhǔn)用藥中不推薦包含萬(wàn)古霉素(或另一種針對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的藥物)，而對(duì)于疑似中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染、肺炎或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)加用抗革蘭陽(yáng)性菌的治療。對(duì)于伴有復(fù)雜表現(xiàn)(如低血壓、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染、肺炎)的患者，則應(yīng)擴(kuò)大抗菌譜，覆蓋可疑致病菌(如耐藥性革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌，以及真菌)。具體抗生素的選擇可參考《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2020年版)》。?參考文獻(xiàn)略。紙質(zhì)版期刊訂閱：中國(guó)郵政網(wǎng)上營(yíng)業(yè)廳（https://11185.cn/）檢索“中華腫瘤雜志”在出版前訂購(gòu)；或中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)-期刊服務(wù)-期刊商城訂購(gòu)過(guò)刊。